EVALUACIÓN COMPARATIVA DE LA JERINGABILIDAD DE LAS SUSPENSIONES INYECTABLES DE AMOXICILINA Objetivo En el siguiente artículo se expone un experimento llevado a cabo para evaluar la calidad de la suspensión y la facilidad de inyección de siete preparados comerciales formulados por distintos laboratorios con la misma composición cualitativa (amoxicilina trihidrato) y cuantitativa (150 mg por ml). Este estudio se realizó bajo distintas condiciones de temperatura, intentando emular las situaciones reales que se dan a la hora de aplicar el producto en las explotaciones. Introducción Son varios los factores que influyen cuando se ha de elegir un antimicrobiano para el tratamiento de un proceso infeccioso. Para el tratamiento de muchas infecciones localizadas tanto en tracto digestivo, como en el respiratorio, urogenital, en piel y tejidos blandos, la amoxicilina se posiciona como el principio activo de elección tanto por su amplio espectro como por la sensibilidad que presentan la mayoría de patógenos bacterianos implicados. Lógicamente, la valoración previa de la sensibilidad del agente patógeno mediante la realización de un antibiograma es fundamental para lograr un tratamiento idóneo y eficaz de la patología a tratar. Si tras estimar la mejor vía de administración, la correcta duración del tratamiento, el reducido tiempo de retirada y demás factores que puedan ser influyentes, se llega a la conclusión de que son las suspensiones inyectables de amoxicilina las más adecuadas al caso, se podrá elegir de entre todas las que hay disponibles en el mercado aquella que conjugue junto a su calidad una buena facilidad de uso. En este artículo se comparan y evalúan bajo criterios objetivables siete marcas comerciales de amoxicilinas inyectables en base a la calidad de la suspensión y a la facilidad de aplicación (jeringabilidad) bajo un rango de temperaturas que son las que se dan habitualmente en condiciones de campo. Materiales, métodos y resultados Se testaron siete formulaciones registradas de amoxicilina trihidrato en forma de suspensión inyectable y con una composición cuantitativa de 150 mg de principio activo por ml de producto. Una de estas formulaciones es AMOXOIL RETARD de Laboratorios Syva, S.A.U. El resto de productos de otros laboratorios se identifican como P1, P2, P3, P4, P5 y P6.

Calidad de la suspensión Para el estudio de la calidad de la suspensión se utilizó como parámetro el cálculo del coeficiente de sedimentación de la suspensión, siendo este coeficiente el resultado de un fenómeno netamente físico. Se entiende por sedimentación la remoción, por efecto gravitacional, de las partículas en suspensión en un fluido y que tengan un peso específico mayor que el fluido. En un determinado intervalo de tiempo no todas las partículas en suspensión sedimentan. A las que sedimentan en un intervalo de tiempo elegido se les llama sólidos sedimentables. La propensión a que se formen estos sólidos sedimentables, en el caso de las suspensiones inyectables de amoxicilina, es un hecho totalmente indeseable que se denomina “efecto caking”. Este fenómeno es el causante de la formación de flóculos que no se resuspenden, o por lo menos no lo hacen de manera fácil, tras la agitación del producto. Experimentalmente el coeficiente de sedimentación se determina utilizando columnas de sedimentación. Con la suspensión totalmente reconstituida, se llena una columna graduada con un volumen inicial conocido (V0). A distintos intervalos de tiempo, que en el caso de este estudio fueron a las 24 horas y a las 72 horas, se evalúa la suspensión pudiendo observar una zona clarificada y un volumen decantado (V1). De la división del volumen final de los sólidos decantados (V1) entre el volumen inicial de la suspensión (V0) obtendremos el coeficiente de sedimentación tras un determinado tiempo de reposo del producto.

Imagen 1. Detalle de la zona clarificada y de la zona de decantación tras 24 horas (línea azul) y tras 72 horas de reposo.

En la imagen 1 se puede observar que, partiendo de un volumen inicial de 250 ml, a las 24 horas el volumen de la decantación era de 220 ml y tras 72 horas de 190 ml, siendo perfectamente distinguible la zona sedimentada de la zona clarificada. En este caso en concreto, el coeficiente de sedimentación a las 24 horas sería 220/250 = 0.88 y el mismo coeficiente, a las 72 horas sería 190/250 = 0,76. En base a esta determinación, valores próximos a 1 corresponderían a aquellas suspensiones más estables que, tras una agitación moderada, su reconstitución sería más sencilla. Valores lejanos a la unidad supondrían, por el contrario, una menor estabilidad del producto y una mayor probabilidad de la aparición del efecto caking.

Resultados En la siguiente tabla, y en sus correspondientes representaciones gráficas, se expresan los registros obtenidos tras la determinación del coeficiente de sedimentación de las siete formulaciones comerciales estudiadas. En este aspecto, AMOXOIL RETARD se revela como una suspensión altamente estable a lo largo del tiempo debido a la calidad de los excipientes utilizados en su formulación.

PRODUCTO AMOXOIL RETARD PRODUCTO 1 (P1) PRODUCTO 2 (P2) PRODUCTO 3 (P3) PRODUCTO 4 (P4) PRODUCTO 5 (P5) PRODUCTO 6 (P6)

COEFICIENTE COEFICIENTE SEDIMENTACIÓN SEDIMENTACIÓN A LAS 24 H A LAS 72 H 0,992 1,000 0,984 0,952 0,968 0,880 0,964

0,960 0,968 0,912 0,808 0,784 0,760 0,740

Tabla 1. Coeficientes de sedimentación de las 7 suspensiones de amoxicilina analizadas tras 24 y 72 horas de reposo.

Coeficiente de Sedimentación a 24 horas 1,000 0,950 0,900 0,850 0,800 0,750 0,700

Coeficiente de Sedimentación a 72 horas 1,000 0,950 0,900 0,850 0,800 0,750 0,700

Facilidad de aplicación del producto El otro criterio que se siguió para valorar la idoneidad de una u otra suspensión fue la jeringabilidad, cualidad que define la facilidad de inyección del producto; en otras palabras, la resistencia de un producto a ser extraído de su envase mediante una jeringa. Este parámetro se midió a dos temperaturas (8°C y 20°C) intentando con ello simular fielmente las condiciones que de manera más habitual se dan en las instalaciones o ubicaciones donde se alojan los animales a lo largo del año. En la mayoría de los fluidos este criterio de la jeringabilidad se vería afectado por la viscosidad del producto analizado. Pero en el caso de las suspensiones inyectables formuladas a base de amoxicilina, el valor de la viscosidad no es aplicable debido a que estamos ante un fluido catalogado como pseudoplástico no-newtoniano. Fluido no newtoniano es aquel cuya viscosidad varía con la temperatura y la tensión que se le aplica. Como resultado, un fluido no newtoniano no tiene un valor de viscosidad definido y constante. La pseudoplasticidad, a su vez, les confiere a este tipo de materias la capacidad de reducir su viscosidad al aumentar la velocidad de deformación. La facilidad de extracción y manejo en estos fluidos sí que demuestra ser directamente proporcional a la densidad del producto a extraer. Es por ello que para valorar numéricamente la jeringabilidad se ha definido un índice de jeringabilidad. Este índice correlaciona el tiempo de extracción de un volumen fijo conocido de producto de una determinada densidad y a una determinada temperatura con el tiempo requerido para extraer ese mismo volumen de agua destilada de densidad 1,000 a 20°C.

Para que este valor no esté sujeto a subjetividades, se diseñó un aparato (“jeringómetro”) que automatiza todo el proceso de extracción. Dicho aparato, cuyo esquema aparece en la imagen 2, está dotado de un pistón neumático que, cuando se le dota de aire a presión, ejerce una fuerza de succión ajustable a 2.5 bares que se aplica al émbolo de una jeringa plástica de 50 ml de capacidad. Dicha jeringa está armada con una aguja de 18G. Una vez iniciada la extracción, se mide el tiempo necesario para llenar los 50 ml de volumen de producto. El método se repite 15 veces con cada producto tanto a 8°C como a 20°C, obteniendo la media de los tiempos de extracción.

Imagen 2. Esquema de la composición y funcionamiento del “jeringómetro”

La media de los tiempos obtenidos se multiplica por la densidad del producto analizado y se obtiene el numerador de la fórmula del índice de jeringabilidad. El denominador de la misma viene dado por la media de las mediciones del tiempo necesario para extraer 50 ml de agua destilada (de densidad 1.000) a 20°C. La interpretación de los datos obtenidos es la siguiente: Los valores del índice de jeringabilidad cuanto más cercanos a 1, indicarán una mayor facilidad para la extracción de la suspensión, es decir, más jeringable será el producto lo que favorece el manejo requerido para su administración. Cuanto más alejados de 1, por el contrario, apuntarían a una mayor dificultad a la hora de cargar la jeringuilla o pistola. En la siguiente tabla, y sus correspondientes gráficas, se expresan de manera numérica y de manera representativa los valores obtenidos de cada una de las mediciones. PRODUCTO

INDICE DE JERINGABILIDAD A 8°C

INDICE DE JERINGABILIDAD A 20°C

AMOXOIL PRODUCTO 1 (P1) PRODUCTO 2 (P2) PRODUCTO 3 (P3) PRODUCTO 4 (P4) PRODUCTO 5 (P5) PRODUCTO 6 (P6)

1,39 5,44 2,45 1,57 1,53 2,15 1,71

1,62 4,19 1,74 1,75 1,81 1,97 1,71

Tabla 2. Indices de jeringabilidad bajo condiciones de temperatura de 8°C y 20°C, respectivamente.

INDICE DE JERINGABILIDAD A 8°C 6 5 4 3 2 1 0

INDICE DE JERINGABILIDAD A 20°C 6 5 4 3 2 1 0

Conclusiones y discusión A la luz de los resultados mencionados hasta ahora, tanto en lo relativo a la calidad de la suspensión como en la facilidad de aplicación del producto, podemos concluir que existen manifiestas diferencias entre las principales suspensiones de amoxicilina trihidrato que se comercializan en España. Por otro lado, si tenemos en cuenta ambas variables estudiadas, AMOXOIL RETARD fabricado por Laboratorios Syva, S.A.U., demuestra mayor facilidad de uso a cualquier temperatura, siendo el producto que mejor relación guarda entre el coeficiente de sedimentación y el índice de jeringabilidad.