Evaluación de la elevación de la IgE capítulo 6 C. Vidal, A. González Quintela, F. Gude

INTRODUCCIÓN La determinación de la IgE sérica es una práctica frecuente en las consultas de alergia La IgE es la inmunoglobulina por antonomasia cuando se habla de enfermedades alérgicas. No resulta extraño, de entrada, que la determinación de los niveles de la IgE sérica se utilice con frecuencia ante la sospecha de enfermedad alérgica y, particularmente, en las consultas de la especialidad. En este aspecto, la determinación de IgE específica frente a los alérgenos sospechados por la historia clínica tiene un interés indudable y su valor se discute en otros capítulos. La determinación de la IgE sérica total es también una solicitud frecuente en las consultas de alergología. En nuestra experiencia, la determinación de la IgE sérica total se considera indicada en, aproximadamente, una cuarta parte de los casos vistos por primera vez en una consulta de la especialidad (observación no publicada sobre 800 pacientes consecutivos), aunque esta proporción puede variar según los protocolos de cada centro. En cierto modo, la determinación de la IgE total en las consultas de alergia es un procedimiento atávico cuya utilidad práctica es más bien escasa(1). En el presente capítulo se revisan los métodos para la determinación de la IgE sérica total, sus niveles normales y el posible significado clínico de los niveles alterados. En lo referente a la población adulta, los datos de la literatura se contrastan con los obtenidos en un estudio transversal basado en población general de nuestro medio, cuyos resultados han sido publicados con anterioridad(2). MÉTODOS PARA LA DETERMINACIÓN DE LA IgE SÉRICA TOTAL La determinación de IgE sérica total mediante métodos comerciales es válida y fiable La determinación de la IgE sérica total mediante métodos comerciales estandarizados está disponible de modo rutinario en la mayoría de los laboratorios clínicos. Las determinaciones basadas en radioinmunoanálisis han sido, en su mayoría, desplazadas por métodos que no utilizan isótopos radiactivos. Existen más de 30 métodos diferentes de análisis de la IgE sérica total, de los cuales sólo unos pocos representan la gran mayoría de los utilizados rutinariamente(3). Existen dos grandes gru-

pos de procedimientos, si bien todos se basan en la utilización de anticuerpos (uno o dos, completos o fragmentados, mono o policlonales) generalmente de la clase IgG, capaces de unirse al fragmento Fc de la IgE. El inmunocomplejo resultante se detecta por diversas técnicas, que son las que definen los tipos de análisis: turbidimetría, nefelometría, LOCI (Luminiscent Oxygen Channeling Immunoassay), EIA (inmunoanálisis enzimático), LIA (inmunoanálisis de luminiscencia) y ECLIA (inmunoanálisis de electroluminiscencia)(3,4). La descripción de cada una de estas técnicas, sus ventajas y limitaciones, están fuera del alcance de este capítulo. En la mayor parte de los laboratorios clínicos, la determinación de la IgE total está automatizada o semi-automatizada y forma parte de la práctica rutinaria. Existe un gran número de firmas comerciales que diseñan y fabrican reactivos para adaptarlos a sus propios analizadores, y otras firmas que fabrican exclusivamente reactivos (anticuerpos u otros) que son adaptados a las características de los equipos disponibles. El coste estimado de cada determinación de IgE sérica total, incluyendo los reactivos y otros gastos asociados, se encuentra en los 3 y los 5 euros en el momento de redactar el presente capítulo. Los métodos comerciales, en general, ofrecen validez (es decir, exactitud en la medición o ausencia de sesgo) y fiabilidad (es decir, reproducibilidad o concordancia entre las determinaciones). La sensibilidad analítica de la mayoría de los métodos de determinación de la IgE total está entre 1,2 y 2,4 UI/mL(5). El coeficiente de variación intermétodos es menor del 10% para valores de IgE mayores de 30 UI/mL(3). Existe una preparación de referencia de la Organización Mundial de la Salud (WHO 75/502) que facilita la calibración de la determinación y la uniformidad universal de las determinaciones. Con los métodos habituales, no existe interferencia en la determinación de la IgE sérica total con la presencia de hiperbilirrubinemia, hemólisis o dislipemia. NIVELES DE IgE SÉRICA TOTAL EN LA POBLACIÓN Las concentraciones de la IgE total en el suero son muy bajas, en comparación con las de otras clases de inmunoglobulinas circulantes La concentración sérica de la IgE es mucho menor que la de otras clases de inmunoglobulinas cuya determinación es fre-

82

Evaluación de la elevación de la IgE

cuente en la práctica clínica como la IgG, la IgA o la IgM. La concentración de la IgE sérica es entre un millón y diez millones de veces menor que la concentración de, por ejemplo, la IgG. Por esta razón, las concentraciones séricas de IgE en humanos suelen expresarse, convencionalmente, en Unidades Internacionales (UI) por mililitro, o en su equivalente kilounidades (KU) por litro (en lugar de miligramos por decilitro o gramos por litro como se expresan, habitualmente, las concentraciones de la IgG, la IgA o la IgM). Cada Unidad Internacional equivale a 2,4 nanogramos (es decir, 1 UI/mL = 1 kUI/L = 2,4 ng/mL = 2,4 µg/L). La IgE circula en la sangre como un monómero(5). La IgE no atraviesa la placenta de forma significativa(5), lo cual, unido a la escasa producción de IgE intraútero, hace que los niveles de IgE en la sangre del cordón umbilical sean habitualmente muy bajos o indetectables(5).

A

La IgE sérica tiene una vida media corta Se estima que el 50% de la IgE corporal total se encuentra en el torrente circulatorio(5). Aproximadamente, se cataboliza el 70% de la IgE circulante al día, por lo que la vida media biológica de la IgE sérica es corta (1-5 días), en comparación con otras inmunoglobulinas(5,6).

B

Mediana: 60 UI/mL Intervalo: 3-4.312 UI/mL Intervalo intercuartil: 22-135 UI/mL Percentil-90: 390 UI/mL Media aritmética: 164 UI/mL

Número de sujetos

140 120 100 80 60 40 20 0

>

87

5

92

5

5

5

5

5

5

5

5

82

72

62

52

42

32

97

5-

5-

5-

5-

5-

5-

5-

77

67

57

47

37

27

22

25

5-

-1

25

17

75

0-

IgE sérica total (UI/mL) 50

Media geométrica: 60 UI/mL IC 95%: 53-69 UI/mL

Número de sujetos

40

30

20

10

0

6 3, 43, 3 3, 23, 1 3, 92, ,8 2 72,

3

6

2,

4-

2,

1

2,

2,

9-

2-

1,

2,

6

3

8

1,

7-

1,

1,

4-

1,

1

1,

1,

2-

9-

1,

0,

6

8

0,

0,

4-

7-

0,

0,

Los niveles de IgE sérica total en la población no siguen una distribución normal La distribución de los valores de IgE sérica total en la población está, al igual que ocurre con otros parámetros biológicos, marcadamente sesgada a la derecha(1,7) (Figura 1A). Es decir, la gran mayoría de los sujetos de la población presentan niveles de IgE que se pueden denominar como “bajos” (menores de 100150 UI/mL). No es infrecuente, incluso, que los sujetos normales de una población presenten niveles de IgE sérica total que son indetectables con los métodos arriba mencionados. Ello no supone, per se, una situación de anormalidad biológica, ya que no se conoce enfermedad que esté inducida por niveles bajos de IgE. Por otro lado, una proporción significativa de sujetos normales de una población presenta niveles de IgE muy por encima de las cifras mencionadas (Figura 1A). La marcada dispersión y, sobre todo, la asimetría de la distribución de los valores hacen que los índices basados en momentos, como la media aritmética y la desviación estándar, no sean unas buenas medidas de la tendencia central y de la dispersión, respectivamente, de los niveles de IgE. En estas situaciones, las medidas basadas en ordenaciones, como la mediana y algunos percentiles (como el intervalo intercuartil, es decir, entre el percentil-25 y el percentil-75), son mejores medidas de tendencia central y de dispersión, respectivamente (Figura 1A). La misma razón (la distribución asimétrica de los niveles de IgE) haría incorrecta la utilización de determinadas pruebas estadísticas que exigen como requisito la distribución normal de las variables. Una práctica común para eliminar este problema consiste en la transformación logarítmica de los valores de la IgE, consiguiendo así la normalización de la distribución de las variables sesgadas a la derecha, como la que nos ocupa(7) (Figura 1B). La integral de la media de los logaritmos de una variable se conoce como

160

IgE sérica total (log10 UI/mL) FIGURA 1. Histograma y curva normal de la IgE sérica total en una muestra de 465 sujetos de una población general adulta(2). A) Valores absolutos de IgE. B) Valores de IgE transformados logarítmicamente. (IC): intervalo de confianza. La determinación de IgE se hizo mediante EIA quimioluminiscente.

media geométrica, y suele ser una mejor medida de tendencia central que la media aritmética en el caso de variables, como la IgE sérica total (Figura 1B). Los niveles de IgE sérica total en los niños varían con la edad El feto humano es capaz de producir IgE a partir de la 11ª semana de gestación, pero sólo después del nacimiento el nivel se puede considerar valorable(8). Una de las principales razones por las que no se produce síntesis de grandes cantidades de IgE intraútero es, posiblemente, la falta de estímulo antigénico(8). Como ya se ha comentado, la sensibilidad analítica de la mayoría de los métodos se encuentra entre 1,2 y 2,4 UI/mL(5), por lo que la determinación de los niveles en la sangre del cordón (cuyos valores medios oscilan entre 0,3 y 0,5 UI/mL) es difícil de realizar técnicamente(9). Los niveles de IgE en la sangre de cordón umbi-

Aspectos generales de las enfermedades alérgicas

A

los no atópicos(7,17) y se estabiliza en la edad adulta, especialmente entre los sujetos no atópicos. En todos los grupos de edad infantil, los niños presentan niveles de IgE más elevados que las niñas(7,16,18,19).

600

IgE sérica total (UI/mL)

500 400 300 200 100 0

N=

70 18-30

61 31-40

74 41-50

76 51-60

70 61-70

67 71-80

47 > 80

58 71-80

41 > 80

Edad (años) B

250

IgE sérica total (UI/mL)

200 150 100 50 0

N=

83

32 18-30

42 31-40

56 41-50

60 51-60

56 61-70

Edad (años) FIGURA 2. Diagrama de cajas de los niveles de IgE sérica total en una muestra de 465 sujetos de una población general adulta(2), estratificados por edad. Los valores extremos y atípicos se han omitido. A) Niveles de IgE en el global de sujetos estudiados. Se observa una tendencia hacia la disminución de los niveles de IgE sérica total con la edad (p = 0,001). B) Niveles de IgE en los sujetos sin sensibilización alérgica (sujetos con negatividad frente a una batería de prick tests). La IgE sérica total es similar en todos los estratos de edad (p = 0,98). La determinación de IgE se hizo mediante EIA quimioluminiscente.

lical son mayores cuando los progenitores son atópicos que si no lo son, lo cual es, probablemente, una expresión de que los aspectos genéticos son determinantes en los niveles de IgE(10-12). La exposición de las madres durante el embarazo a factores ambientales que se asocian con elevación de los niveles de IgE, como la infección por helmintos(13), o el consumo de tabaco(10,14) y alcohol(10) se acompaña de elevación de la IgE en la sangre del cordón en sus recién nacidos. Después del nacimiento, la concentración de IgE sérica total en los niños aumenta gradualmente hasta los 10-14 años de edad(7,15,16). Tras alcanzar sus valores máximos, la IgE comienza a declinar en la adolescencia, tanto entre los atópicos, como en

Los niveles de IgE sérica total en los adultos no varían sustancialmente con la edad ni con el sexo En las poblaciones adultas (a partir de los 16-18 años), se ha descrito una tendencia hacia la disminución de los niveles de IgE sérica total con la edad(18). Efectivamente, si se analizan los niveles de IgE sérica en el global de la población, se observa una tendencia hacia la disminución con el paso de los años (Figura 2A). Sin embargo, cuando se analizan separadamente los sujetos con y sin sensibilización alérgica, se observa que tal descenso con la edad ocurre sólo en los sujetos con sensibilización alérgica(18). En los sujetos sin sensibilización alérgica, los niveles de IgE sérica total permanecen estables en las diferentes décadas de edad(18,20,21) (Figura 2B). Por ello, el aparente descenso de la IgE sérica total con la edad en sujetos adultos puede deberse a un fenómeno de confusión con la sensibilización alérgica, que es uno de los factores fundamentales que influyen en los niveles de IgE, y cuya prevalencia disminuye claramente con la edad(20). En los adultos, los varones presentan niveles de IgE sérica total ligeramente más elevados que las mujeres(7,18,22,23) (Figura 3). Sin embargo, cuando se ajusta por potenciales factores de confusión, como el consumo de alcohol y de tabaco, la asociación del sexo masculino con niveles elevados de IgE es menos evidente(20,22) (Tabla I). Es posible que existan diferencias raciales en los niveles de IgE sérica total Existen pocos estudios que hayan investigado las posibles diferencias en los niveles de la IgE sérica en diferentes razas. Se ha descrito que los individuos de raza negra(22,25) y de raza asiática(22,26) presentan niveles de IgE mayores que los individuos de raza blanca de similares edades. Es difícil, sin embargo, separar el efecto neto de la raza del efecto de otros factores de confusión que se pueden asociar con la etnia y con los niveles de IgE (véase más adelante). La exposición a tóxicos comunes con efecto inmunomodulador, como el alcohol y el tabaco, eleva los niveles de IgE sérica total Tabaco y alcohol son dos exposiciones comunes en el adulto, especialmente en determinadas poblaciones, pudiendo llegar a interesar al 50% de los sujetos. Además, ambas exposiciones se encuentran asociadas entre sí. Es decir, los fumadores presentan una mayor frecuencia de consumo habitual de alcohol que los no fumadores, y los bebedores regulares de alcohol son fumadores con mayor frecuencia que los abstemios. Tradicionalmente, se asume que el consumo habitual de cigarrillos incrementa los niveles de IgE sérica total. En múltiples estudios transversales se ha observado que los fumadores activos (e incluso los ex fumadores) presentan niveles de IgE sérica total más elevados que los sujetos que nunca han sido fumadores(18,21,22,27-31).

84

Evaluación de la elevación de la IgE

1.000

1.000

900

Mujeres

250

IgE sérica total (UI/mL)

IgE sérica (UI/mL)

800

Varones

700 600 500 400 300 200 100

200 150 100 50 0

0 N=

193

152

No atópicos

67

N=

53

Atópicos

FIGURA 3. Diagrama de cajas de los niveles de IgE sérica total en 465 sujetos de una población general adulta(2), estratificados por el sexo y por la presencia o ausencia de sensibilización alérgica (positividad o negatividad de las pruebas intraepidérmicas [prick] frente a una batería de aeroalérgenos). Los valores extremos y atípicos se han omitido en la representación. Los niveles de IgE sérica total son ligeramente mayores en los varones que en las mujeres, tanto en los pacientes con sensibilización alérgica como sin ella (p > 0,1). La determinación de IgE se hizo mediante EIA quimioluminiscente.

TABLA I. Variables asociadas con los niveles de IgE sérica total en una población general adulta Intervalo de Valor Variables predictoras Coeficiente confianza al 95% de p Edad (años) Sexo (masculino) Tabaquismo Consumo de alcohol • 1-140 g/semana • Más de 140 g/semana Exposición al Toxocara Sensibilización alérgica Constante

-0,008% 6,5% 7,7%

-0,18; 0,17 -3,4; 13,5 -0,5; 15,8

0,92 0,06 0,06

0,07% 11,0% 10,3% 42,8% 1,472

-6,9; 7,0 2,2; 20,0 3,6; 17,0 35,6; 50,0

0,98 0,01 0,003 < 0,001

Regresión lineal múltiple. La variable dependiente es la IgE sérica total, transformada logarítmicamente (base 10). El coeficiente refleja el cambio relativo (en porcentaje) en la variable dependiente por unidad de cambio en cada variable predictora. Según los resultados del modelo, el hecho de fumar, por ejemplo, supone, como media, un incremento del 7,7% del logaritmo de la IgE sérica. El valor de R(2) (coeficiente de determinación, es decir, la proporción de la variabilidad de la IgE que explican los factores introducidos en el modelo) es 0,30. Los datos corresponden a 465 individuos seleccionados al azar de una población general adulta(2,24). La exposición a Toxocara se evaluó por la positividad de anticuerpos totales en suero. La sensibilización alérgica se evaluó por la positividad de las pruebas intraepidérmicas (prick) frente a, al menos, uno de los 13 aeroalérgenos probados.

228

39

52

26

Tabaco No Sí No Sí Alcohol excesivo No No Sí Sí FIGURA 4. Diagrama de cajas de los niveles de IgE sérica total en 345 sujetos de población general adulta(2), estratificada por el consumo de tabaco y por el consumo excesivo (mayor de 20 g/día) de alcohol. Todos los sujetos representados son no atópicos (pruebas cutáneas negativas frente a una batería de aeroalérgenos comunes). Con respecto a los no fumadores y no bebedores, los niveles de IgE tienden a ser mayores en los fumadores (p = 0,3) y, sobre todo, en los bebedores (p = 0,01) y en los sujetos que son, a la vez, bebedores y fumadores (p = 0,009) sin evidencia de interacción entre ambos factores. Los valores extremos y atípicos se han omitido en la representación. La determinación de IgE se hizo mediante EIA quimioluminiscente.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que dichos estudios no ajustaban sus resultados por el posible consumo concomitante de alcohol(18,21,22,27-31). El alcohol es una potente droga inmunomoduladora(32). El interés sobre los posibles efectos del consumo de alcohol en los niveles de IgE sérica total es más reciente. El incremento de IgE sérica se observa en bebedores excesivos de alcohol y en bebedores moderados, con gradiente dosis-respuesta(33-39). La administración experimental de alcohol a roedores se sigue de un rápido incremento en los niveles de IgE sérica total(40). Este aumento de IgE es independiente de potenciales factores de confusión, como la malnutrición, la enfermedad hepática o el consumo de tabaco(33-39). El efecto del consumo de alcohol (por encima de ciertos niveles) sobre los niveles de IgE sérica es más pronunciado que el del consumo de tabaco(2,38) (Figura 4 y Tabla I), y no se observa interacción entre ambos factores. Por ello, es probable que parte del efecto que se atribuyó al consumo de tabaco sobre los niveles de IgE sérica en estudios iniciales fuera debido al consumo concomitante de alcohol. En cualquier caso, el efecto, tanto del consumo de tabaco como el del consumo moderado de alcohol sobre los niveles de IgE sérica total es, a lo sumo, moderado (Figura 4, Tabla I). El efecto del alcohol es dependiente de la dosis, de modo que los pacientes alcohólicos son los que presentan unos mayores niveles de IgE sérica, que supera los 1.000 UI/mL en el 10% de los pacientes aparentemente no atópicos(34). Los niveles elevados de IgE en los alcohólicos descienden tras la abstinencia de alcohol(34).

Aspectos generales de las enfermedades alérgicas

Es posible que la exposición ambiental a otros tóxicos por vía respiratoria incremente los niveles de IgE sérica, aunque existen menos pruebas al respecto(1,41). También se ha sugerido que la exposición pasiva al humo del tabaco aumenta los niveles de IgE(29,42), asociación que no se ha confirmado en otros estudios(43). Las infestaciones por helmintos son, probablemente, el principal determinante de los niveles de IgE sérica total en los países en vías de desarrollo Las infestaciones por helmintos se encuentran entre las infecciones más frecuentes en el humano, especialmente en los países en vías de desarrollo(44). La IgE forma parte de la respuesta inmunitaria fisiológica frente a los parásitos del tipo de los helmintos(45-48). No es de extrañar, por tanto, que las infecciones por helmintos, tanto nematodos como cestodos, sean parásitos intestinales o con fase tisular, se acompañen de elevación de los niveles de IgE sérica total(45-48). La infestación por helmintos se caracteriza por la hiperactividad de las respuestas Th2 frente a determinados antígenos, que promueve la síntesis de IgE(45-48). Curiosamente, existen dos tipos de respuesta mediada por la IgE en las infecciones por helmintos: una, es específica frente a los antígenos del helminto en cuestión y forma parte de los mecanismos de defensa frente al parásito; la otra es de tipo policlonal, y probablemente forma parte de los mecanismos de evasión inmune que induce el parásito(45,49). Esta IgE policlonal podría saturar los receptores de los mastocitos, dificultando así la respuesta inmunitaria inducida por la IgE específica frente al parásito aunque, probablemente, esta explicación resulta poco satisfactoria(49). En cualquier caso, esta respuesta de IgE policlonal es la principal responsable del incremento de los niveles de IgE sérica total en los pacientes infestados por helmintos(45,49). La elevación de la IgE sérica se produce en las infecciones por todo tipo de helmintos, sean nematelmintos (nematodos, gusanos redondos) o platelmintos (gusanos aplanados), tanto trematodos (no segmentados, con aparato digestivo) como cestodos (tenias, segmentados sin aparato digestivo). La elevación de la IgE se observa en todas las formas clínicas de infección, aunque suele ser mayor en aquellas parasitosis con fase tisular que en las parasitosis meramente intestinales(1). La elevación de la IgE en las parasitosis por helmintos puede ser muy acentuada, siendo ésta de las pocas causas frecuentes de elevación de la IgE por encima de 1.000 UI/mL(1). El tratamiento de la infección se acompaña de disminución de los niveles de IgE(50,51). Sin tratamiento, las infecciones por helmintos, sean intestinales o tisulares, pueden tener una duración muy prolongada, con frecuentes autoinfecciones o reinfecciones, por lo que la elevación consiguiente de IgE sérica se mantiene en el tiempo. En los países en vías de desarrollo, las infecciones por helmintos pueden ser el principal determinante de los niveles de IgE sérica total, ya que estas infecciones pueden afectar de forma casi universal a la población. Incluso, los recién nacidos de madres que padecen filariasis crónica tienen títulos elevados de IgE en la sangre de cordón(13). En los países desarrollados, la infección por helmintos es más rara. Probablemente, la infestación por Toxocara sp (T. canis y T.

85

catis) es la helmintiasis, más frecuente en países desarrollados(52). En nuestro medio, la prevalencia de exposición (seroprevalencia) al Toxocara puede afectar al 15-25% de la población adulta, aunque la mayoría de los casos suelen ser paucisintomáticos o asintomáticos(24). El Toxocara establece, como otros helmintos, una cierta inmunomodulación en el huésped, lo que facilita su persistencia tisular durante meses o años(53). De hecho, los pacientes con exposición al Toxocara (es decir, seropositivos para Toxocara) presentan niveles de IgE sérica total mayores que los sujetos seronegativos(24,54). Es importante hacer notar que la elevación de la IgE sérica no suele observarse en las infecciones por otro tipo de parásitos no helmínticos, sean unicelulares (protozoos) o multicelulares (metazoos). La atopia es, probablemente, el principal determinante de los niveles de IgE sérica total en las poblaciones de los países desarrollados La atopia es la enfermedad de base inmunológica más frecuente en los humanos, especialmente en los países desarrollados(44). La atopia, definida como la predisposición de base genética para la formación de IgE específica frente a aeroalérgenos comunes(55), afecta a una elevada proporción de los sujetos de países desarrollados, donde la infestación por helmintos es menos común. De modo similar a la infestación por helmintos, la atopia se caracteriza por la hiperactividad de las respuestas Th2 frente a determinados antígenos y por el aumento de los niveles de IgE sérica total(7,20). En la población, los niveles de IgE sérica total son sensiblemente mayores en los sujetos con sensibilización alérgica que sin ella (Figura 5). Dentro de los pacientes con sensibilización alérgica, los niveles de IgE sérica total son mayores en los pacientes con síntomas nasales o bronquiales asociados que en los pacientes asintomáticos (Figura 5). Dentro del grupo de pacientes atópicos, los pacientes con asma alérgica tienen mayores niveles de IgE que los pacientes con rinoconjuntivitis alérgica (Figura 6). Dentro de los pacientes con asma, los niveles de IgE sérica total son mayores en los pacientes con asma grave que en los pacientes con asma leve(56). De hecho, los niveles de IgE sérica total se correlacionan con el grado de hiperrectividad bronquial en la población(57,58). Dentro del grupo de pacientes atópicos, los mayores niveles de IgE total se observan en los pacientes con dermatitis atópica(59) (Figura 6). De los factores comunes mencionados hasta aquí, la atopia es el principal determinante de los niveles de IgE sérica total en la población adulta de nuestro medio(7,20) (Tabla I). De todos modos, la atopia (estimada por la presencia de positividad frente a aeroalérgenos comunes), la edad, el sexo, la exposición a tóxicos comunes (como tabaco y alcohol) e incluso la exposición a helmintos comunes (como Toxocara) explicaría sólo, aproximadamente, un 30% de la variabilidad de los niveles de IgE sérica total en la población adulta (Tabla I). Sin que puedan descartarse otros factores ambientales no controlados, es probable que la variabilidad no explicada por este modelo tenga una base genética. Los niveles de IgE sérica están genéticamente condicionados(60,61). La mayoría de los genes implicados en los niveles de

Evaluación de la elevación de la IgE

1.000

2.000

900

1.800

800

1.600

IgE sérica total (UI/mL)

IgE sérica total (UI/mL)

86

700 600 500 400 300 200

1.400 1.200 1.000 800 600 400

100

200

0

0

N=

Tests cutáneos Síntomas

345

43

77

Negativos

Positivos Ausentes

Positivos Presentes

FIGURA 5. Diagrama de cajas de los niveles de IgE sérica total en 465 sujetos de una población general adulta(2), estratificados por la positividad o negatividad de las pruebas cutáneas frente a una batería de aeroalérgenos y por la presencia o no de síntomas respiratorios (nasales y/o bronquiales, evaluados mediante cuestionario). Los valores extremos y atípicos se han omitido en la representación. Los niveles de IgE sérica total son mayores en los pacientes con sensibilización alérgica que en los pacientes sin ella. Dentro de los pacientes con sensibilización alérgica, los niveles de IgE son mayores en los pacientes sintomáticos que en los no sintomáticos (test de tendencia, p < 0,001). La determinación de IgE se hizo mediante EIA quimioluminiscente.

IgE sérica se encuentran, en el humano, en un grupo del cromosoma 5q(61). La mayoría de dichos genes están directamente implicados en la síntesis de citocinas que, a su vez, intervienen primariamente en la síntesis de IgE(61). Además, en la vecindad de este grupo, se encuentran genes de proteínas que intervienen en la inmunidad innata y, secundariamente, en la síntesis de IgE(62,63). Muchos de estos mismos genes se han visto implicados en la predisposición para la sensibilización alérgica y los fenotipos alérgicos(61-63). Los polimorfismos comunes de estos genes y su interacción con agentes ambientales podrían explicar la variabilidad de los niveles de IgE en la población. La IgE sérica total se puede elevar en determinados estados patológicos caracterizados por el incremento de respuestas Th2, diferentes de la atopia y la infestación por parásitos En múltiples infecciones (sobre todo, víricas)(64-84), enfermedades inflamatorias y neoplasias (sobre todo, linfoides)(85-93), situaciones de inmunodeficiencia (sobre todo, de la rama “celular”)(94-106) y en el mieloma IgE(107,108), se puede producir un aumento de los niveles de IgE sérica total. Un listado de estas entidades se refleja en la Tabla II junto a las ya comentadas causas más relevantes de elevación de la IgE. El incremento de los niveles de IgE en estas situaciones se debe a un aumento de la síntesis y no a una disminución del catabolismo de la IgE(109). El denominador común de estos trastornos puede ser un aumento de la actividad de los lin-

N=

157

173

21

Rinitis Asma Dermatitis FIGURA 6. Diagrama de cajas de los niveles de IgE sérica total en 356 pacientes consecutivos estudiados en una consulta de alergia(38). Todos los pacientes son atópicos (pruebas cutáneas positivas frente a aeroalérgenos y presencia de síntomas respiratorios). Los niveles de IgE son mayores en los pacientes con asma alérgica (con o sin rinitis asociada) que en los pacientes con rinitis alérgica aislada. Los mayores niveles se observan en los pacientes con dermatitis atópica (con o sin síntomas respiratorios asociados) (p < 0,001). La determinación de IgE se hizo mediante nefelometría.

focitos Th2 que favorezca la síntesis de IgE(110). En la mayor parte de los casos, con la excepción del mieloma IgE(107,108) y de ciertos trastornos en los cuales la IgE forma parte de los criterios diagnósticos (como el síndrome hiper-IgE(102,103), la aspergilosis broncopulmonar alérgica(82,83) y el síndrome de Kimura(91,92)), la elevación de la IgE en estas entidades es un mero epifenómeno de la enfermedad. Con la excepción de la malnutrición, estos trastornos son, o bien transitorios, o bien lo suficientemente raros como para que no supongan un inconveniente a la hora de valorar el significado de la IgE sérica en la práctica habitual. No siempre existe paralelismo entre los niveles de IgE sérica total y el recuento de eosinófilos en sangre periférica Las enfermedades que más frecuentemente se acompañan de aumento significativo de los niveles de IgE total, es decir, la atopia y la infestación por helmintos, se pueden acompañar también, típicamente, de eosinofilia(111). No en vano, la respuesta inmunitaria frente a los helmintos se basa en la producción de IgE específica cuyo Fc es reconocido por células inflamatorias inespecíficas, fundamentalmente eosinófilos(45-48,111). De forma similar, la IgE específica frente a los alérgenos es la molécula clave en la inflamación alérgica, que incluye típicamente eosinófilos (véase el capítulo correspondiente). Ambas (infección por helmintos y atopia) son el prototipo de enfermedades en las que existe un predominio de activación Th2, con muchos elementos comunes y con una intrigante relación entre ambas(45-48). Las situaciones en las que existe a la vez eosinofilia periférica y elevación de la IgE total sugieren fuertemente la presencia de un

Aspectos generales de las enfermedades alérgicas

TABLA II. Factores asociados con aumento de la IgE sérica total 1. Determinantes fundamentales (frecuentes y con efecto marcado) • Infección por helmintos (especialmente en países en vías de desarrollo)(45-48) [F,M,S] • Atopia (especialmente, en países desarrollados)(7,20,44) [F,M,S] 2. Exposiciones ambientales (frecuentes, pero con efecto moderado, en general) • Alcohol(2,33-39) [F,M] • Tabaco(18,21,22,27-31) [F] 3. Enfermedades sistémicas (salvo excepciones, son raras, con efecto escaso y transitorio) 3.1. Enfermedades infecciosas, diferentes de helmintiasis • Virus respiratorios (infecciones de vías altas)(64,65) [F] • Virus Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa)(66) [F] • Virus del sarampión (sarampión)(67,68) • Virus hepatitis A (hepatitis aguda)(69) [F] • Virus hepatitis B (hepatitis aguda y crónica)(69,70) [F,S] • Virus de la inmunodeficiencia humana (SIDA)(71-75) [F,S] • Virus Puumala (fiebre hemorrágica)(76) • Mycobacterium leprae (lepra)(77,78) [S] • Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis)(77,79) [F] • Bordetella pertussis (tos ferina)(80) • Candida sp (candidiasis sistémica)(81) • Aspergillus sp (aspergilosis broncopulmonar alérgica)(82,83) [S,M] • Coccidioides sp (coccidioidomicosis)(84) 3.2. Enfermedades inflamatorias • Glomerulonefritis, especialmente de cambios mínimos(85-87) [S] • Lupus eritematoso sistémico(88) • Penfigoide ampolloso(89,90) [S] • Enfermedad de Kimura(91,92) [S,M] • Síndrome de Guillain-Barré(93) 3.3. Enfermedades con inmunodeficiencia • Malnutrición(94,95) [S] • Enfermedad de Hodgkin(96,97) [S] • Trasplante de médula ósea(98-101) • Síndrome hiper-IgE(102,103) [S,M] • Síndrome de Wiskott-Aldrich(103,104) [S] • Síndrome de Di George(103) [S] • Síndrome de Nezelof(104) [S] • Síndrome de Ommen(105) [S] • Anemia de Fanconi(106) [S] 3.4. Enfermedad con producción primaria de IgE • Mieloma IgE(107,108) [S,M]

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Th1/Th2 no se debe sobresimplificar, ya que las citocinas Th2 que favorecen el cambio de clase hacia IgE (fundamentalmente, IL-4 e IL-13)(112) son distintas de las que favorecen la eosinofilopoyesis (fundamentalmente, IL-5)(111).

DEFINICIÓN DE LOS NIVELES NORMALES DE LA IgE SÉRICA TOTAL

F: enfermedad o situación frecuente; M: efecto marcado en la IgE (los valores pueden superar las 1.000 UI/mL); S: efecto sostenido en la IgE.

Probablemente, no existen niveles anormalmente bajos de IgE sérica total Una buena parte de la población aparentemente sana tiene valores de IgE por debajo de 10 UI/mL, o incluso indetectables, como ya se ha comentado. Es muy dudoso que tales niveles “bajos” de IgE condicionen, per se, ninguna forma de enfermedad (concretamente, de inmunodeficiencia). Se han descrito raros casos familiares de deficiencia de IgE asociada a infecciones pulmonares y sinusales de repetición(113); sin embargo, muchos de esos casos tenían otras alteraciones inmunitarias asociadas, y es posible que los valores bajos de IgE fueran un epifenómeno sin valor patogénico(113). De hecho, son los pacientes con defecto asociado de otras inmunoglobulinas los que presentan una mayor frecuencia de infecciones respiratorias(114). Se ha descrito que los pacientes con algunas inmunodeficiencias primarias, como el defecto selectivo de IgA(115-117) y la ataxia-telangiectasia(118), pueden presentar niveles bajos de IgE. También se ha descrito que los pacientes con algunas enfermedades granulomatosas con predominio Th1, como la sarcoidosis(119) o la cirrosis biliar primaria(120), presentan niveles más bajos de IgE sérica que los controles sanos. La infección por el virus linfotrópico-T humano del tipo 1 (HTLV-I), rara en nuestro medio y endémica en el Lejano Oriente, tiene un interés particular. La infección cursa con un marcado predominio Th1 debido a una acentuada producción de interferón-gamma que inhibe las respuestas Th2, incluida la producción de IgE, de forma que los niveles séricos de esta inmunoglobulina son más bajos que en los individuos sanos(121-123). Los pacientes con infección por HTLV-I tienen una especial predisposición a la infección sistémica por el helminto Strongyloides stercolaris, que podría deberse al defecto de IgE o al defecto de otros fenómenos Th2 que se observa durante la infección(121-123). Con estas dudosas salvedades, no sería correcto hablar de “deficiencia de IgE” en los sujetos sanos de la población con niveles séricos bajos o indetectables. Desde el punto de vista diagnóstico, por último, los valores bajos de IgE no son indicativos de ninguna enfermedad, si bien pueden contribuir a descartar la existencia de atopia(31,124,125).

predominio Th2, dentro del paradigma Th1/Th2(110). Sin embargo, existen muchas enfermedades y situaciones que se acompañan de elevación de IgE pero no de eosinofilia, y viceversa, como recientemente se ha revisado(110). Además, en la población general, no existe correlación alguna entre los niveles de IgE sérica total y el recuento de eosinófilos en sangre periférica (observación no publicada). Ello es una muestra más de que el paradigma

El criterio para la definición de un nivel anormalmente alto de IgE sérica es arbitrario y depende de la utilidad que se le quiera dar a la determinación Con mayor frecuencia se plantea el uso de los niveles altos de IgE sérica como marcador diagnóstico o pronóstico. El criterio para establecer un punto de corte para definir los valores anormalmente altos de IgE sérica total es arbitrario. Pueden utilizarse criterios matemáticos o criterios clínicos. A su vez, los cri-

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Evaluación de la elevación de la IgE

IgE sérica total (UI/mL)

P-95: 288 UI/mL 150

P-90: 146 UI/mL

125

P-85: 100 UI/mL

100

P-75: 75 UI/mL

75 50

P-50: 35 UI/mL P-25: 15 UI/mL P-10: 8,6 UI/mL

25 0 N=

228

FIGURA 7. Diagrama de cajas de los niveles de IgE sérica total en 228 sujetos normales de una muestra representativa de la población general adulta(2). Todos los sujetos son no atópicos (pruebas cutáneas negativas frente a una batería de aeroalérgenos comunes), no fumadores, no consumidores habituales de alcohol y sin causa conocida de elevación de IgE sérica. (P): percentil. La determinación de IgE se hizo mediante EIA quimioluminiscente.

terios matemáticos pueden estar basados en momentos o en ordenaciones. Los criterios basados en momentos, similares a los que se pueden emplear para otras variables biológicas (por ejemplo, la media más un múltiplo de la desviación estándar, típicamente el doble) son problemáticos en el caso de la IgE sérica total por lo asimétrico de su distribución. Puede establecerse un criterio basado en ordenaciones, definiendo como anormal el percentil-75, el percentil-90, el percentil-95 o cualquier otro. Dicho criterio es, por definición, arbitrario. No es inhabitual en la literatura la elección de una cifra arbitraria “redonda”, típicamente, 100 UI/mL. Si se hace de este modo, debería expresarse a qué percentil de la población corresponde tal cifra en esa población. En la Figura 7 se representan algunos percentiles de la IgE sérica total en una población general adulta, sin atopia ni otros factores conocidos que se asocien a aumento de la IgE. Los niveles son similares a los descritos en otras poblaciones adultas con las mismas restricciones(20,21,30). En esta población, una IgE de 100 UI/mL se corresponde con el percentil 85. Si bien la determinación de IgE sérica total con los métodos comerciales tiene una marcada fiabilidad, sería conveniente conocer la distribución poblacional de la IgE sérica en cada área en la que se quiera utilizar con fines diagnósticos(31,126).

UTILIDAD DE LA IgE SÉRICA TOTAL La utilidad clínica de la IgE sérica total en el diagnóstico de atopia es limitada Los criterios para definir una IgE sérica como anormalmente alta pueden ser clínicos. Es preciso partir, de nuevo, de la idea de que los niveles altos de IgE no condicionan, per se, ninguna enfermedad, aunque pueden ser indicativos de ella. La indicación más típica es el diagnóstico de atopia en un paciente con una enfer-

medad potencialmente alérgica. La mayor parte de los estudios encaminados a evaluar la eficacia diagnóstica de la IgE sérica total en este sentido fueron realizados en los años 1970 y 1980 del siglo pasado, dentro del apogeo de estudios encaminados a conocer el significado de la elevación de IgE pocos años después de su descubrimiento(124). Estos estudios han perdido interés en una consulta de la especialidad ya que, hoy en día, el diagnóstico de sensibilización alérgica se hace de modo rutinario por métodos más sensibles y específicos, como la realización de pruebas intraepidérmicas (prick) o la determinación de IgE específica en suero. Cuanto mayor es la IgE sérica total de un sujeto, mayor es la probabilidad de que el sujeto sea atópico, pero sin que existan concentraciones de IgE que permitan discriminar claramente atópicos de no atópicos a nivel individual(124). Una limitación diagnóstica adicional de los niveles de IgE sérica total es su variabilidad, típicamente estacional, en un mismo individuo atópico en función es la exposición al antígeno(127,128). La IgE sérica total podría tener cierta utilidad a la hora de valorar la relevancia de determinadas positividades de IgE específica encontradas en una consulta de la especialidad. La interpretación de los niveles de IgE específica puede ser diferente en los pacientes con niveles de IgE sérica total altos o bajos. Hipotéticamente, las elevaciones marcadas de IgE sérica total podrían explicar la positividad débil de algunas IgE específicas, debido a fijación inespecífica. Esta situación es especialmente frecuente en los pacientes con dermatitis atópica que son, como ya se ha comentado, los que suelen presentar unos valores de IgE sérica más elevada dentro de los sujetos atópicos. En estos casos, podría ser útil evaluar la IgE específica en relación a la IgE total(129). Harían falta más estudios, sin embargo, que validasen esta actitud diagnóstica. La utilidad diagnóstica de la IgE sérica total puede ser mayor en consultas no especializadas (por ejemplo, en atención primaria) ante un paciente con rinitis o asma potencialmente alérgicas y, a la hora de decidir, por ejemplo, la remisión del paciente a una consulta especializada o no. El valor diagnóstico de la IgE sérica total con este fin se representa en la Figura 8. La utilidad, con este fin, de los niveles de IgE sérica total es sólo ligeramente inferior a la de pruebas comerciales que analizan de modo simultáneo la presencia de IgE específica frente a múltiples aeroalérgenos, estudiadas en la misma población(130). La valoración de los valores predictivos de la IgE sérica debe tener en cuenta la prevalencia de atopia en la población que se considere, ya que esta prevalencia hace variar dramáticamente los valores predictivos de la prueba (Figura 8). La elevación de la IgE sérica total forma parte de los criterios diagnósticos de algunas enfermedades raras En algunas enfermedades raras diferentes de la atopia, la elevación de IgE sérica total tiene valor diagnóstico. Estas enfermedades incluyen el síndrome hiper-IgE, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la enfermedad de Kimura y el mieloma IgE. La elevación de la IgE en estas enfermedades, además de característica, suele ser muy marcada, de modo que son, junto a la atopia (especialmente, la dermatitis atópica), las parasitosis

Aspectos generales de las enfermedades alérgicas

100

< 10 UI/mL VP (exclusión): 93%

Sensibilidad (%)

75

50

> 100 UI/mL VP (diagnóstico): 70%

25

> 1.000 UI/mL VP (diagnóstico): 78% 0 100

75

50

25

0

Especificidad (%) FIGURA 8. Curva ROC (Receiver Operating Characteristics) del valor de la IgE sérica total para diagnosticar sensibilización alérgica en 221 pacientes adultos de la población general con síntomas sugestivos de rinitis o de asma evaluados mediante cuestionario(2). El diagnóstico de sensibilización alérgica se estableció por la positividad frente al menos uno de los 13 aeroalérgenos comunes probados en prueba intraepidérmica (prick). La prevalencia de sensibilización en este subgrupo de sujetos es del 35%. El estudio intenta reproducir la situación de posibilidad de remisión a una consulta especializada de alergia de un paciente de atención primaria con síntomas respiratorios. Se especifican los valores diagnósticos de algunas cifras concretas de IgE sérica total. (VP): valor predictivo. La determinación de IgE se hizo mediante EIA quimioluminiscente.

por helmintos y el alcoholismo las pocas entidades que frecuentemente se acompañan de niveles de IgE sérica por encima de 1.000 UI/mL (Tabla II). El síndrome hiper-IgE (conocido previamente como síndrome de Job) es una inmunodeficiencia primaria con trastorno de la función de los neutrófilos que típicamente se presenta en niños con una dermatitis crónica e infecciones cutáneas y pulmonares por gérmenes extracelulares, particularmente estafilococo(102,103). La enfermedad es hereditaria autonómica dominante, aunque su base genética no está bien definida(131). La elevación de la IgE sérica total por encima de 2.000 UI/mL es uno de los criterios diagnósticos del síndrome hiper-IgE(102). Por todo ello, puede ser difícil diferenciar esta entidad de la dermatitis atópica y del síndrome de Netherton(103). La patogenia del síndrome y el papel de la IgE en el mismo son desconocidos. La elevación de IgE sérica total también es un criterio diagnóstico de la aspergilosis broncopulmonar alérgica(82,83). Los puntos de corte empleados para ello son variables, entre 400 UI/mL y 1.000 UI/mL según el contexto clínico en que se considere(83). Además, el incremento progresivo en los niveles de IgE sérica total podría ser un marcador precoz del desarrollo de aspergilo-

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sis broncopulmonar alérgica en pacientes especialmente susceptibles, como los enfermos con fibrosis quística(132). La descripción detallada de esta entidad se puede encontrar en otros capítulos del presente libro. La enfermedad de Kimura es un trastorno inflamatorio crónico, de patogenia desconocida, endémico en el Lejano Oriente, que cursa típicamente con la aparición de zonas de hinchazón únicas o múltiples, indoloras, en el área cérvico-facial, acompañadas de adenopatías regionales(91,92). Morfológicamente, las lesiones son benignas y se caracterizan por proliferación vascular e infiltración eosinofílica(91,92). Si bien el diagnóstico fundamental es histológico, la eosinofilia y la elevación de IgE sérica total son dos marcadores de interés diagnóstico en esta entidad(91,92). La IgE sérica total se encuentra marcadamente elevada en los raros casos de mieloma IgE, de los que existen sólo unas decenas descritos en la literatura(107,108). Curiosamente, fue uno de estos raros mielomas lo que facilitó el descubrimiento de la IgE hace relativamente poco tiempo(133). El criterio diagnóstico de mieloma en estos casos no es tanto la elevación de la IgE total como la demostración de su monoclonalidad(107,108). Los niveles de IgE sérica total pueden tener un cierto valor diagnóstico o pronóstico en algunas enfermedades sistémicas La IgE sérica se eleva en los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana(71-75). Algunos estudios han sugerido que la elevación de la IgE en estos pacientes guarda relación con el grado de inmunodeficiencia y que, por tanto, podría tener en ellos valor pronóstico(72,75). Esta afirmación ha sido, sin embargo, cuestionada(74) y, obviamente, existen mejores indicadores, bien validados, del estado inmunológico en pacientes con esta infección. La IgE sérica se eleva en los pacientes con algunas glomerulopatías(85) y, especialmente, en los pacientes con síndrome nefrótico debido a una glomerulopatía con cambios mínimos(85-87). Se ha descrito que la elevación de la IgE se correlaciona con una peor expectativa de respuesta al tratamiento con corticoides en esta entidad(85,86), hallazgo que no ha sido corroborado en otros estudios(87). La IgE sérica se eleva en los pacientes que han recibido un trasplante de médula ósea, especialmente durante los episodios de enfermedad aguda del injerto contra el huésped(98-101). Por ello, se ha propuesto que los niveles de IgE podrían ser útiles para el diagnóstico diferencial de esta enfermedad con la presencia de infección(98-101), si bien esta utilidad ha sido cuestionada en otros estudios(134). La evolución de los niveles de IgE sérica total puede ser un indicador secundario de la eficacia de algunos tratamientos Los niveles de IgE sérica total tienden a descender durante la inmunoterapia de las enfermedades alérgicas respiratorias(135-137). En esta situación, el descenso de los niveles de IgE es simplemente una variable secundaria de eficacia, ya que las variables prima-

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Evaluación de la elevación de la IgE

rias son, fundamentalmente, clínicas. Algo similar ocurre en los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica, en los que el tratamiento disminuye los niveles de IgE sérica total(138). Sin embargo, el uso de la IgE total como indicador de la eficacia del tratamiento tiene un valor muy limitado(138). Los anticuerpos monoclonales anti-IgE son un tratamiento prometedor de las enfermedades alérgicas(139-143). La administración de estos anticuerpos (el más investigado, omalizumab) por vía parenteral se sigue de una rápida disminución de la IgE sérica libre(139-143). La disminución relativa de los niveles de IgE sérica libre llega al 95 ó 99%, hasta hacerse indetectable en algunos casos(139-143). Es preciso hacer notar que la determinación de IgE sérica libre se realiza por métodos de laboratorio que no son los comerciales convencionales arriba mencionados para la determinación de IgE total(140). El anticuerpo anti-IgE forma inmunocomplejos circulantes con la IgE, de forma que los niveles de IgE sérica total medidos por los sistemas convencionales no se modifican sustancialmente a medio plazo, e incluso pueden aumentar en los primeros días tras la administración del anticuerpo monoclonal(142). En algunos estudios, se han utilizado los niveles basales de IgE sérica total para determinar la dosis inicial a emplear del anticuerpo monoclonal(139,143). Los niveles de IgE sérica pueden predecir el desarrollo de enfermedad alérgica en sujetos expuestos a determinados alérgenos La atopia es la susceptibilidad de base genética para sensibilizarse mediante IgE a alérgenos ambientales(55), y los niveles de IgE sérica total, como ya se ha comentado, son mayores en los individuos atópicos que en los no atópicos. Por ello, no resulta extraño que los individuos con niveles más elevados de IgE sérica sean los más propensos a sensibilizarse a estos alérgenos si se exponen a ellos. El ejemplo más estudiado han sido los niveles de IgE total en la sangre de cordón umbilical como predictor de alergia respiratoria en la infancia. Si bien los niveles relativamente altos de IgE en la sangre de cordón pueden tener cierto valor predictivo del desarrollo de enfermedad alérgica posterior según algunos estudios(12,144-147), los resultados no han sido corroborados por otros autores(148,149). En cualquier caso, el valor predictivo de la IgE en la sangre de cordón tiene mayor interés fisiopatológico a nivel poblacional, que clínico a nivel individual. En edades adultas, los niveles de IgE sérica total pueden predecir, en cierta medida, qué sujetos expuestos a alérgenos de animales de laboratorio se sensibilizarán a los mismos en el tiempo(150,151). El riesgo de sensibilización en los sujetos con IgE sérica mayor de 100 UI/mL es 3 ó 4 veces mayor que el de sujetos con niveles menores de IgE(150,151). Al igual que en el ejemplo anterior, el interés clínico individual de la determinación de IgE con esta finalidad es limitado. Los niveles de IgE sérica total pueden ser un marcador del balance de citocinas Th1/Th2 en trabajos de investigación básica La síntesis de IgE depende en buena medida del balance en cada momento de citocinas Th2 (especialmente, IL-4 e IL-13,

que favorecen el cambio de clase de los linfocitos B para formar IgE) y de citocinas Th1 (especialmente, interferón-gamma, que inhibe la síntesis de IgE)(63,112). Por ello, los niveles de IgE sérica y su evolución a lo largo del tiempo se pueden interpretar como un marcador del estado del balance de citocinas Th1/Th2 en cada momento(110). El conocimiento de este balance no tiene un interés clínico inmediato, pero puede tener interés como herramienta de investigación en estudios sobre la inmunopatogenia de determinados fenómenos(36,63,79,110,152-155). Los fenómenos de confusión e interacción son fundamentales a la hora de interpretar los niveles de IgE sérica en estudios epidemiológicos Los niveles de IgE sérica, en resumen, están determinados constitucionalmente pero pueden verse influenciados por factores ambientales (Tabla II). Muchos de esos factores que se asocian con los niveles de IgE también se pueden asociar entre sí. Este fenómeno común, conocido en investigación epidemiológica como confusión, se debe tener en cuenta a la hora de realizar o de interpretar todo estudio sobre los niveles de IgE sérica en poblaciones. Tiene poco sentido investigar (y no es posible entender) los posibles efectos de un factor aislado sobre la IgE sérica (por ejemplo, el sexo) sin tener en cuenta los potenciales factores de confusión que se pueden asociar con ese factor y con los niveles de IgE (como consumo de tabaco o de alcohol, o la presencia de atopia, parasitosis o malnutrición, por nombrar sólo los factores más prevalentes y con efecto sustancial en los niveles de IgE). El segundo fenómeno fundamental a la hora de interpretar los niveles de IgE sérica es de la interacción, es decir, la modificación del efecto de un factor en función de la presencia o ausencia (o las categorías) de otra variable. Este fenómeno, bien sea positivo o negativo (sinergismo o antagonismo, respectivamente) es especialmente frecuente con los factores constitucionales genéticos, que se comportan frecuentemente como modificadores del efecto de agentes ambientales(156). Así, el efecto de un factor ambiental de los mencionados sobre los niveles de IgE puede ser distinto en función de la presencia o ausencia de un determinado polimorfismo genético(157). Los fenómenos de interacción y confusión se pueden modelar en el análisis de los datos siempre que, por supuesto, se hayan recogido las variables pertinentes al respecto(158).

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