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ORIGINAL

R e v. Soc. Esp. Dolor 7: 370-374, 2000

Evaluación de la neurotoxicidad de la indometacina administrada en forma crónica en el espacio intratecal de ratas U. Guevara*, J. A. A l d rete**, R. DeLille*** y B. Gutiérre z * * * * Conclusions:

Guevara U, Aldrete JA, DeLille R and Gutiérrez B. Assessment of the neurotoxicity of indometacine ad m i n i s t e red chronically in the intrathecal space in rats. Rev Soc Esp Dolor 2000; 7: 370-374.

SUMMARY Objective: To assess the potential neurotoxicity of intrathecally adm i n i s t e red indometacine.

Several studies perf o rmed on preparations of the spinal c o rd have shown an antialgic function of NSAIs at the level of the NMDA receptor system and medullar pro s t a g l a ndins. The studies reported in this paper have shown the absence of specific neurotoxicity caused by continuous intrathecal infusion of indometacine for eleven days. © 2000 Sociedad Española del Dolor. Published by Arán Ediciones, S.A. Key words: Indometacine. Antiinflammatories. NSAIs. Intrathecal. Infusion.

Material and methods: A double-blind prospective study was conducted in 10 adult rats using a preparation designed for continuous infusion of indometacine 20 µg . m l-1 t h rough a catheter introduced in the subarachnoid space using an implanted micropump during 11 days. Another group of 19 rats re c e i v e d similar infusions of saline 0.9% over the same period. Results: All the animals survived the observation period without relevant neurological or behavior disorders. Postmortem m a c roscopic and microscopic studies did not suggest irreversible neurotoxic sequela. Two rats in each group showed signs of unspecific chronic inflammation at the spinal c o rd. In one specimen of the indometacine group, a sligh pia vascular congestion was observed; such findings have been related to the presence of the catheter, which would act as a foreign body.

*Laboratorio de Dolor Experimental. Instituto Nacional de la Nutrición. Salvador Zubirán. México D.F., México * * P r o f e s o r, Departamento de A n e s t e s i o l o g í a Universidad del Sur de Florida, Escuela de Medicina. Tampa, FL * * * C o o rdinador Unidad de Dolor. Hospital Médica Sur. México D . F. México. ****Servicio de Anestesiología y Terapia Intensiva del Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán. México D.F., México. Recibido: 1 4 - 1 - 0 0 Aceptado: 5 - 4 - 0 0 .

RESUMEN Objetivos: Evaluar la posible neurotoxicidad de la indometacina por vía intratecal. Material y métodos: Un estudio prospectivo, doble ciego se llevó a cabo en 10 ratas adultas empleando una preparación diseñada a infundir continuamente 20 µg . m l-1 de indometacina a través de un catéter en el espacio subaracnoideo usando una mic robomba implantada, por 11 días. Otro grupo de 10 ratas recibió infusiones similares de solución salina al 0,9%, por el mismo periodo. Resultados: Todos los animales sobre v i v i e ron el periodo de observación sin alteraciones neurológicas ni de comportamiento. A la autopsia, estudios macroscópicos y microscópicos no d e m o s t r a ron lesiones neurotóxicas definitivas. Dos ratas en cada grupo tuvieron en la médula espinal signos de inflamación crónica inespecífica. En un espécimen del grupo que recibió indometacina, se notó leve congestión vascular en la pia; estos hallazgos se adjudican a la presencia del cat é t e r, que actuaría como cuerpo extraño. Conclusiones: Varios estudios realizados en preparaciones de la médula espinal han demostrado una función antálgica de un nú-

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m e ro de los AINEs a nivel del sistema de re c e p t o res NMDA y de prostaglandinas medulares. Los estudios aquí re p o r t ados demostraron la ausencia de neurotoxicidad específica p roducida por la infusión intratecal continua de indometacina durante once días. © 2000 Sociedad Española del Dol o r. Publicado por Arán Ediciones, S.A. Palabras clave: Indometacina. Antiinflamatorios. AINEs. Intratecal. Infusión.

INTRODUCCIÓN Ya que la introducción de esteroides por vía epidural ha sido limitada a 3 ó 5 inyecciones cada seis meses (1,2) es deseable evaluar otras substancias con acción antiinflamatoria que puedan ser aplicadas, sin la posibilidad de que produzcan efectos indeseables semejantes a los de los corticosteroides. Ya que se ha observado que la indometacina (INM) produce analgesia en el lapso perioperativo (3-5) y está disponible en forma parenteral, hemos investigado si pudiera tener efectos neurotóxicos en una preparación para infusión intratecal crónica en ratas.

Fig. 1.—La incisión en el dorso de una rata demostrando la bomba de infusión continua ya conectada al catét e r.

MATERIALES Y MÉTODO En el estudio, se incluyeron 20 ratas machos, de la raza Wistar con un peso entre 350 y 450 g. Fueron instalados individualmente en jaulas metabólicas para su observación y distribuidas al azar en dos grupos de 10 cada uno. Bajo anestesia general, usando microinstrumentos y siguiendo el procedimiento clásico descrito por Yaksh (6) se insertaron catéteres calibre 24 mediante cirugía por visión directa con microscopio de luz, los cuales se adaptaron a microbombas osmóticas de infusión ALZET mod. 2ML2 (Alza Productos, Monte Vista, California, EE.UU.), diseñadas para administrar 5 microlitros cada hora durante dos semanas (Fig. 1). Los catéteres fueron introducidos quirúrgicamente a través de la dura en la región lumbar con la punta colocada entre T11 y L 1, luego atunelados en el tejido celular subcutáneo en donde se conectaron a la bomba en la región dorsal (Fig. 2). En forma ciega, las microbombas del Grupo I, se llenaron con indometacina en dilución con solución salina (0,9%) conteniendo 20 µg . m l-1, y al Grupo II, solución salina al 0,9% solamente. Los animales se evaluaron diariamente en su conducta, actividad y neurofuncionalmente (reflejos, retracción de miembros, movimiento de la cola, parálisis y marcha), sacrificándose al undécimo día después del implante, disecando cuidadosamente los raquis que después 43

Fig. 2.—Dorso de la rata enseñando la incisión ya suturada y la posición de la bomba en el espacio subcutáneo.

fueron enviados a un histopatólogo en forma ciega quien los fijó con la técnica de hematoxilina-eosina y reportó sus observaciones hechas a simple vista y bajo microscopio, imparcialmente.

RESULTADOS Todos los animales sobrevivieron sin ninguna deficiencia neurológica observada. No se notaron alteraciones en el comportamiento usual ni en la dieta de los animales. El examen a groso modo de las 20 médulas espinales no reveló anormalidades. Las observaciones hechas al microscopio de luz son descritas en la Tabla I. En ambos grupos, en los especimenes de la médula espinal de dos animales, al microscopio, se encontró infiltración celular mínima compatible con una inflamación crónica inespecífica. Sola-

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mente en un animal del grupo que recibió infusión de indometacina se notaron vasodilatación y congestión venosa leve de la pia. A los resultados obtenidos, se les aplicó la prueba exacta de Fisher sin encontrar diferencia significativa entre ambos grupos. TA B L A I . R E S U LTADOS OBSERVADOS EN RATA S T R ATADAS CON INDOMETA C I N A O SALINA

G rupo I: Indometacina

G rupo II: Salina

Rata 1 Rata 2 Rata 3 Rata 4 Rata 5 Rata 6 Rata 7 Rata 8 Rata 9 Rata 10

Rata Rata Rata Rata Rata Rata Rata Rata Rata Rata

SA AI SA AI SA SA SA AI SA SA

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

SA SA SA SA AI SA SA SA AI SA

S A = Sin alteraciones histopatológicas sugestivas de neurotoxicidad. Son demostradas en la figura 3. AI = Alteraciones sugestivas de inflamación crónica inespecíficas son exhibidas en la figura 4.

Fig. 3.—Microfotografía de la médula espinal de ratas demostrando ausencia de alteraciones histopatológicas sugestivas de neurotoxicidad (x100).

DISCUSIÓN En fechas recientes, se ha postulado la administración de AINEs en el neuroeje suponiendo una significativa atenuación de la actividad nociceptiva en animales bajo estímulos químicos; Yaksh (3) reportó que la administración de diferentes AINEs intrateca-

Fig. 4.—Preparación histopatológica de la médula espinal en las ratas en las que se observó inflamación crónica inespecífica (x250).

les, a dosis inefectivas de las requeridas sistémicamente, podría disminuir en diversos grados la respuesta de rascado en ratas. Ferreira (7) observó que la administración intra-cerebroventricular de A I N E s inhibía la hiperalgesia evocada por carragenina en las patas de la rata. Diversos estudios (8,9) sugieren una ordenación de la potencia analgésica, mostrando una considerable variación con la prueba de la formalina, siendo en rango descendente: indometacina > ibuprofén> ketorolaco > zomepiracosódico > ácido acetilsalicílico > acetaminofén. Por otra parte, para explicar esta respuesta, se han propuesto mecanismos dependientes de receptores de NMDA y de prostaglandins medulares (6,7) en donde la COX2 juega un papel determinante (8-11). Además, Yamamoto y cols. (12) demostraron una disminución de la hiperalgesia somática después de inflamación de patas subsiguiente a la administración de una antagonista de la COX2 en ratas. Estos alentadores hallazgos ofrecen la oportunidad futura de administrar estos agentes por vía espinal para el alivio del dolor, lo cual obliga a plantearnos la disyuntiva de la posible neurotoxicidad de estos agentes, depositados crónicamente a nivel raquídeo. Al evaluar el posible efecto neurotóxico de infundir crónicamente indometacina en el espacio intratecal, tratamos de asesorar su posible aplicación clínica, ya que es uno de los agentes AINEs que está disponible en el mercado en forma parenteral y que ha sido eficazmente utilizado para tratar el dolor postoperatio (3,5,13,14). Nuestro procedimiento de inserción e infusión de los catéteres fue modificado del propuesto por Ya k s h y Rudy (6) y es semejante a los más recientemente 44

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reportados por González-Darder y Rojas (15), González-Darder y Ruz-Franzi (16), Rojas y GonzálezDarder (17) y Almarcha y cols. (18) que en diferentes preparaciones en ratas usaron infusiones intratecales en ratas, aunque no hicieron estudios de neurotoxicidad. Basados en los reportes histopatológicos notados, podemos asumir que la administración de indometacina administrada en forma crónica a nivel espinal no produce cambios histológicos susceptibles a ser considerados como característicos de neurotoxicidad, ya que en animales del grupo I (indometacina), se reportó inflamación crónica inespecíficas en dos especimenes y en otro, leve congestión vascular de la piamadre y de vasos perineurales. También en el grupo II (solución salina), cambios inflamatorios inespecíficos fueron observados en dos animales, todos los cuales pueden atribuirse a la presencia de un catéter en el espacio subaracnoideo (19,20) también vistos en el espacio epidural (21) actuando como cuerpo extraño en circunstancias similares. Se asume que si no hubo neurotoxicidad obvia en el espacio subaracnoideo, la INM no producirá toxicidad en el espacio peridural, pero esto tendrá que ser demostrado objetivamente. Estas observaciones iniciales sugieren una cierta seguridad de la administración de indometacina intratecal que apoyan nuestras observaciones preliminares inyectando 1 ó 2 mg de INM en el espacio peridural a pacientes con “síndrome post-laminectomía”, en lugar de esteroides por vía peridural, sin neurotoxicidad aparente y con efecto terapéutico satisfactorio (22). Los autores reconocen la necesidad de llevar a cabo estudios de farmacocinética y más estudios de neurotoxicidad antes de que su aplicación clínica sea difundida. Una variedad de estudios ha evaluado el posible beneficio de utilizar AINEs como analgésicos en el perioperatorio (7-9), sin embargo, su utilización por vía del neuroaxis ha sido limitada al laboratorio, aunque se han demostrado mecanismos obvios de acción analgésica medular (23,24) y aún central (25) sugiriendo aún más sitios de influencia en las vías de percepción y transmisión de dolor confirmando lo anticipado por Yaksh (26) al proponer el estudio de los AINEs en la transmisión del dolor post-trauma. Aunque otros agentes antiinflamatorios no-esteroides también se presentan en forma parenteral, la indometacina ha sido utilizada intravascularmente para ocluir el conducto arterioso cuando está patente en recién nacidos por más de 20 años. Tal aplicación demuestra hasta cierto punto su tolerabilidad en pacientes en condiciones críticas. 45

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CONCLUSIÓN Los hallazgos descritos, aunque alentadores, no son del todo concluyentes, ya que las alteraciones histológicas reportadas como inespecíficos no pueden ser atribuidos de manera absoluta a la indometacina, ni esta última puede ser exonerada con este simple estudio. Probablemente se deberán efectuar otras investigaciones con un mayor número de animales y en modelos diferentes para determinar categóricamente la ausencia completa de neurotoxicidad. Similarmente es preciso llevar a cabo estudios de farmacocinética y farmacodinámica en los espacios intra y extradural, individualmente, tratando de determinar una dosis óptima aún exenta de neurotoxicidad.

C o rre s p o n d e n c i a . J. A. A l d r e t e P.O. Box 549 Destin, FL 3 2 5 4 0 E-mail: [email protected]

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