EVALUACIÓN DEL TIEMPO DE MUESTREO DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE 2 FARMACOS ANTICONVULSIVANTES EN PACIENTES DE UN HOSPITAL PEDIATRICO. Márquez Cruz Maribel 1, Robles Piedras Ana Luisa 1, Ruiz Anaya Mirna Elizabeth 2 1) Área Académica de Farmacia, Instituto de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo. 2) Laboratorio de Química Clínica Hospital del Niño DIF-Hidalgo,

Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS), calcula que en la población mundial, alrededor de 50 millones de personas padecen epilepsia. Se estima que anualmente aparecen en el mundo dos millones de casos nuevos de los cuales, el 5% surge en la infancia o en la adolescencia. En México, existe un aproximado de 900,000 personas con epilepsia, de las cuales, tres cuartas partes son menores de 20 años. En diversos artículos de médicos mexicanos publicados de 1972 a 1982 en el país, se reportó una prevalencia que varió de 3.5 a 18.6 casos por 1,000 habitantes, resultando un promedio de 12.6 casos por 1,000 habitantes1. La principal meta del tratamiento de la epilepsia es prevenir las convulsiones sin ocasionar reacciones adversas; para lograrlo, las dosis del fármaco deberán ser individualizadas. La medición de los niveles séricos de los fármacos antiepilépticos (monitoreo terapéutico del fármaco) frecuentemente se utiliza para optimizar las dosis de los pacientes2. Los fármacos antiepilépticos cumplen con las características necesarias para realizar un monitoreo terapéutico (intervalos terapéuticos estrechos, características farmacocinéticas que favorecen la variabilidad interindividual y dificultad para predecir el efecto terapéutico), y si bien en México, no se realiza un monitoreo terapéutico como tal, si se realiza la medición de las concentraciones plasmáticas, para ayudar a determinar la dosis de los pacientes. El efecto de un fármaco depende de la concentración plasmática del mismo en su sitio de acción; como no es posible medir esta concentración, se utiliza la

determinación de la concentración de fármaco en sangre, que, en estado de equilibrio (estado estacionario), se considera que es proporcional a la que existe en el sitio de acción4. Por ejemplo, con el ácido valproico, las reacciones adversas a nivel gastrointestinal (náusea, vomito, diarrea, cólicos abdominales), dependen de la concentración plasmática alcanzada, es decir son dosis-dependiente; en el caso de la fenitoína, el intervalo terapéutico es de 1020mg/L, pero para algunos pacientes, concentraciones plasmáticas de 5-10mg/L pueden ser terapéuticas y en el otro extremo, concentraciones plasmáticas ≥ 20mg/L se relacionan con la presencia de nistagmo, y a concentraciones ≥30mg/L, los pacientes pueden presentar ataxia.

Para los fármacos antes mencionados, cualquier concentración plasmática por

debajo del intervalo terapéutico, puede provocar falla en la respuesta terapéutica y por lo tanto ineficacia del tratamiento3-5. Objetivo Evaluar el tiempo de muestreo de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y fenitoína que se miden, por solicitud del médico tratante, en pacientes con epilepsia que acuden al Hospital del Niño DIF en Pachuca, Hidalgo. Metodología Se llevó a cabo un estudio retrospectivo, transversal, explicativo, no experimental. Los criterios de inclusión fueron pacientes bajo tratamiento con ácido valproico (AVP) y/o fenitoina,(DFH) como monoterapia o politerapia, a los cuales se les realizó al menos una toma de muestra en sangre, para medir el nivel plasmático de dicho anticonvulsivante. Se llevo a cabo la evaluación del tiempo de muestreo de las concentraciones plasmáticas medidas de AVP y/o DFH, para establecer si la toma de muestra realizada para medir el nivel sérico del fármaco anticonvulsivante correspondió al estado estacionario, tomando

como base que para la toma de muestra del ácido valproico este fármaco debieron haber transcurrido al menos 24 horas después de haber administrado la última dosis previa al muestreo. Para el caso de la fenitoína debieron haber transcurrido al menos dos semanas de administración continúa del fármaco. Resultados y Discusion En la Tabla I se muestra el número de concentraciones plasmáticas medidas para cada fármaco y el porcentaje de éstas en relación al intervalo terapéutico establecido. De 335 concentraciones analizadas para el AVP, solo el 79% se midieron al estado estacionario, 49.5% se encontraron dentro del intervalo terapéutico, 17% en niveles tóxicos y 34% con niveles subterapéuticos. Para DFH, 26% (n=172) se encontraron dentro del intervalo terapéutico, 55% en niveles tóxicos y 20% con niveles subterapéuticos. El 60% de las muestras, fueron tomadas sin haber alcanzado el estado estacionario. Tabla I. Concentraciones plasmáticas obtenidas según el tipo de fármaco y el valor correspondiente al intervalo terapéutico.

Fármaco

Intervalo Terapéutico de referencia (mg/L)

Número de Cp obtenidas por debajo del intervalo terapéutico (%)

Número de Cp obtenidas dentro del intervalo terapéutico (%)

Acido Valproico Fenitoína

(50-100)

113 (33.73)

166 (49.52)

Número de Cp obtenidas por arriba del intervalo terapéutico (%) 56 (16.71)

(10-20)

94 (54.65)

44 (25.58)

34 (19.76)

Se encontró una gran variabilidad interindividual, ya que al establecer gráficamente la relación entre la dosis ponderal establecida en miligramos por kilogramo de peso y la concentración plasmática obtenida, se alcanza una concentración plasmática diferente a una misma dosis administrada. Ver Figura 1. Debido a que la depuración, el tiempo de vida

media de eliminación, el metabolismo y los niveles plasmáticos alcanzados al estado estacionario de cualquier fármaco, son difíciles de predecir, es importante realizar una correcta toma de muestra donde se deberá seleccionar una concentración sérica al estado estacionario. Al analizar los tiempos de muestreo y dado que lo recomendable es esperar a que un fármaco haya alcanzado el estado estacionario, se encontró que solo el 31% de las concentraciones plasmáticas que se midieron fueron tomadas en el tiempo correspondiente; es decir, el 69% de los valores obtenidos a partir de las muestras no representaron la verdadera concentración plasmática alcanzada, por tal razón, la respuesta clínica en el paciente pudo no ser la esperada. a)

b)

Figura 1. Relación entre la dosis de fenitoína (a) ácido valproico (b) administrados y la concentración plasmática medida.

La DFH fue el fármaco con el mayor numero de muestras que se tomo sin alcanzar el estado estacionario (60%), lo cual se debe a su cinética siendo el fármaco anticonvulsivante que requiere mayor tiempo para alcanzar el estado estacionario. En el caso del AVP se obtuvieron menos muestras tomadas sin alcanzar el estado estacionario (21%), lo cual se debe, a que esté fármaco tiene una vida media de eliminación un poco más corta, lo que permite alcanzar en menor tiempo el estado estable. Una de las razones más comunes de una mala interpretación de las concentraciones plasmáticas de un fármaco, es el tiempo

incorrecto del muestreo; este problema puede ser evitado al conocer los principios básicos del correcto tiempo de muestreo; por lo que será imprescindible que el médico conozca las características que deberá requerir el muestreo de cada fármaco.

Conclusiones El promedio de muestras medidas, de algún fármaco anticonvulsivo por paciente, es de 2.2; partiendo de esta información, se estableció que solo el 69% se mide de manera incorrecta, lo anterior refleja sin lugar a dudas, una mala interpretación de la concentración plasmática obtenida en el paciente, y además, un significativo desperdicio de recursos tanto económicos como humanos, por parte del laboratorio que los mide. La indicación de la toma de muestras no se está llevando a cabo correctamente, por lo que es importante realizar un monitoreo farmacocinético en los pacientes para asegurar el éxito de la terapia.

REFERENCIAS 1. D. Figueroa, “Aspectos psicosociales de la epilepsia”, Arch. Neurocien., Vol 9, 3, 2004, pp. 135-142. 2. B. Whiting, “Clinical pharmacokinetics: a comprehensive system for therapeutic drug monitoring and prescribing”, Br. Med. J., Vol 18,1984, pp. 541-545.[Abstract] 3. Conde, M., Ramos, C., “Farmacocinética Clínica: monitorización de niveles plasmáticos de fármacos. Farmacología, Segunda Parte”. En Manual Normon (Laboratorios Normon. Departamento de Publicaciones Científicas, España, 2006), pp. 349-353. 4. Murphy, J. Clinical Pharmacokinetics Pocket Reference (Maryland, USA, 2005). American Society of Health System Pharmacist, pp. 3-4.

5. Base de datos Micromedex. Noviembre-Enero 2008. Drugdex.