FARMACOGENOMICA PSIQUIATRICA Luis Quiñones S., BQ., PhD Profesor Titular Facultad de Medicina, Universidad de Chile SOCIEDAD LATINOAMERICANA DE FARMACOGENOMICA Y MEDICINA PERSONALIZADA

(SOLFAGEM)

ALAG, Montevideo 2016

Variabilidad en la respuesta a Medicamentos EDAD CARACTERISTICAS ANTROPOMETRICAS

ETNIA FACTORES NUTRICIONALES

CALIDAD DEL MEDICAMENTO

EMBARAZO

GENETICA

FACTORES AMBIENTALES GENERO

ENFERMEDADES

Luis Quiñones S.

La farmacogenómica estudia el conjunto de variaciones en genes, asociados a esta respuesta farmacológica.

“...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podría ser considerada como una ciencia y no un arte” “The Principles and Practice of Medicine” William Osler, 1892

“La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos en los que son observados impone respeto por el dicho de que no hay dos pacientes iguales” C. Bernard 1895

Medicina personalizada: NO HAY QUE TRATAR ENFERMEDADES SINO ENFERMOS!

Luis Quiñones S.

METABOLISMO DE FARMACOS: Biotransformación Luis Quiñones S.

FARMACO TOPICA

INHALACION

INGESTION

ABSORCION ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS

DISTRIBUCION FASE 1

P450

METABOLITO ACTIVADO

INTOXICACION

DESINTOXICACION FASE 2 METABOLITO SOLUBLE

ORINA, BILIS

CONJUGACIONES

UNION COVALENTE A MACROMOLECULAS: DNA, RNA, PROTEINAS, LIPIDOS MUTAGENESIS CARCINOGENESIS TERATOGENESIS PEROXIDACION DE LIPIDOS MUERTE CELULAR

Absorbancia

EL CITOCROMO P450 Clasificación

DA

450

57 genes CYP

Familia Subfamilia

CYP

490

3 A 40%

58 seudogenes ordenados en

N° del gen

18 familias y 42 subfamilias

lmáx



4*1B

55% Variante

de identidad

http://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html,

Luis Quiñones S.

CYP2D6 allele and enzyme activity[ Allele CYP2D6 activity CYP2D6*1 normal CYP2D6*2 increased CYP2D6*3 none CYP2D6*4 none CYP2D6*5 none CYP2D6*9 decreased CYP2D6*10 decreased CYP2D6*17 decreased

Luis Quiñones S.

Categoría terapeútica

Tipo Tipo

Nombre Quinidina Antiarrítmicos Disopiramida Procainamida Tipo 1 B Mexiletina Tipo Encainida Flecainida Propafenona No triciclícos Bupropion Antidepresivos Maprotilina Trazodona Triciclícos Amitriptilina Amoxapina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina ISRS Fluoxetina Nefazodona Paroxetina Sertralina Narcóticos Codeína Analgésicos Hidrocodona Dihidrocodeína Propoxifena Tramadol Fenotiazidas Proclorperazina Antipsicóticos Prometazina Clorpromazina Tioridazina Otros Risperidona Haloperidol Carbamazepina Anticonvulsivantes Fenitoína Gabapentina Antihistamínicos Triclíclicos Loratadina Beta bloqueadores Metoprolol Agentes antihipertensivos Pindolol Propanolol Timolol Estimulantes Simpaticomiméticos Metanfetamina

Polimorfismo genético de CYP2D6 y metabolismo de fármacos psicotrópicos

Evans, WE Science, 1999

Weinshilboum, R NEJM, 2003 Luis Quiñones S.

CYP2D6

Luis Quiñones S.

Desórdenes Psicológicos y Psiquiátricos

•

• • • • • • •

Los desórdenes psicológicos y pisiquátricos están entre las más importantes causas de muerte e incapacidad en el mundo y Generan un gran impacto en salud pública. 45 millones de pacientes con esquizofrenia o depresión en el mundo. 15 millones bajo medicación 400.000 nuevos casos de depresión al año Sólo 35-45% de los pacientes responden a tratamientos y regresan a un nivel funcional. 30-50% no responden bien. Tratamiento de elección en la mayoría de países: SSRIs, el 20-25% no responde La epilepsia es un problema de salud pública que afecta directamente a un estimado de 65 millones de personas en todo el mundo. A. tricíclicos y muchos piscotrópicos se metabolizan por CYP2D6. Luis Quiñones S.

Muchas de las variantes alélicas se encuentran asociadas con alteraciones en la función metabólica Alelos completamente funcionales

CYP2D6*1

Alelos no funcionales

CYP2D6*3 CYP2D6*4 CYP2D6*6

Alelos con discapacidad funcional

CYP2D6*2 CYP2D6*9 CYP2D6*10 CYP2D6*17

Luis Quiñones S.

Alelo delecionado

CYP2D6*5

Adaptado de Neafsey P, 2009

CYP2D6*3 Junto a CYP2D6*4 y CYP2D6*5 predicen entre un 93 a un 97% de los fenotipos MPs en la población caucásica (origen Europeo).

CYP2D6*4 Presenta una frecuencia de un 20-30% en estas poblaciones y es responsable del 70-90% de todos los MPs.

Duplicación del gen CYP2D6 Presenta una frecuencia de un 7% en la población caucásica, determinando una capacidad metabólica elevada. CYP2D6*2 En la población caucásica tiene una frecuencia de un 20 a 30% sin embargo, tiene la tendencia a encontrarse en duplicado, determinando un fenotipo metabolizador ultrarápido. Se han encontrado hasta 13 copias .

Luis Quiñones S.

CYP2D6 Y ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS CYP 2D6 Genotypes and dosage recommended 200

130

0

87 83 82

171

119 131

79 96

91

60 42

36

28

53

am cl itrip om t ip ylin de ram e si pr ine am do in e x i m ep in ip ra e no m rtr ine ip tri ty m lin ip e ra m in e

Percentage of standard dose

92 73

50

142

111 121125 127 131

150 100

155 167 172 183

51

U EMM IM PM

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.

PM IM EM UM

Luis Quiñones S.

CYP2D6 Y OTROS ANTIDEPRESIVOS

186

200

Percentage of standard dose

138

138

150 114 100

90

50

114 90

PM IM

86

74

66

109

EM

68 0 Medications

p

ox r a

in et

e m

se n ia

IM

rin ve

a af l n

e xin

PM

UM EM

UM

Genotypes

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73. Luis Quiñones S.

2D6 Y ANTIPSICOTICOS Percentage of standard dose

178 180 134146 169 160 139 126 140 117 142 113116 122 116 107 120 129 110 100 126 92 86 97 105 91 106 116 80 80 96 60 70 74 76 86 40 87 83 90 61 20 0 40 63 31 UM ole tixol l z E a o M ipr pen erid pine ne I M p i ar flu alop nza razi zine e PM h ola pe ena don ine ol h peri daz thix p r pe ris hiori pen Medications t clo zu

PM IM EM UM

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73. Luis Quiñones S.

2C19 Y ANTIDEPRESIVOS Percentage of standard dose

120 100 80

109110 105108107 81

79

108105

91

84 90

83

61 60 53 62 40 48 58 45 20 0

107

61

86

75 65

ine ine pin e e l y t m e in n am line ti r ip ipr a dox r am am i r r p m a p ip ide i r o a lom l t r a im r im em c b cit se t o cl o TCAs SSRIs m

PM IM

EM

EM

PM

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73. Luis Quiñones S.

Cromosoma 22q13.3

CYP2D8

CYP2D6

CYP2D7

Tesis de Magister BQ. Joselyn Garay (2012)

A) Alelos con función normal:

*1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

7

8

9

6

7

8

9

6

7

8

9

2850C>T

*2

1

2

3

4

B) Alelos no funcionales:

5

6

A2549del

*3

1

2

3

4

5

1846G>A

*4

1

2

3

4

5

C) Alelos con incremento de función:

*1xN

CYP2D8

CYP2D7

CYP2D6

CYP2D6 N-1 Luis Quiñones S.

Varela et al, 2015 (Pharmacological Research 2015 Nov;101:124-9.)

Luis Quiñones S.

DETERMINACION DE ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE CYP 2D6

Luis Quiñones S.

Determinación de debrisoquina hidroxilasa in vivo: Cálculo del índice metabólico Se almacenan a – 20°C

Declinax 12,5 mg

Toma de Muestras de orina tras un periódo de 8 hrs.

CÁLCULO DEL ÍNDICE METABÓLICO El fenotipo metabólico de un sujeto se determina basándose en la eliminación renal del fármaco original y de sus metabolitos.

Cromatógrafo líquido con detector de fluorescencia

Luis Quiñones S.

“ Debrisoquina: Marcador metabólico” MR =

Debrisoquina 4 - hidroxidebrisoquina

Fenotipo

Metabolizador Ultra rápido (UM) Metabolizador Extensivo (EM) Metabolizador Intermedio (IM) Metabolizador pobre (PM)

Debrisoquina MR

Porcentaje de dosis metabolizada

< 0.2 0.2 - 1.0 1 - 12.6 > 12.6

> 83.3 % 7.4 – 50 % 7.4 – 50 % < 7.4 %

Neafsey P., 2009 y Ito T., 2010 Luis Quiñones S.

Enrolamiento de Voluntarios Consentimiento Informado

Selección Subgrupo de Voluntarios

156 Voluntario s Criterios de Inclusión y Exclusión

Examen Criterios de Entrevista y Clínico Inclusión y Examen Exclusión físico con un médico

Perfil genético CYP2D6

Consentimiento Informado

Examen Clínico y Físicos realizados por un Médico

Test de debrisoquina Luis Quiñones S.

DETERMINACION DE DEBRISOQUINA MEDIANTE HPLC-UV mV Detector A:Ex:210nm,Em:290nm

4-hidroxidebrisoquina /14018345

1000 900

debrisoquina /18858885

800 700 600 500 400 300 200 100 0 0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5

15.0

17.5

20.0

22.5

25.0

min

Luis Quiñones S.

GENOTYPE-PHENOTYPE ASSOCIATION

•

• • • • •

Minor allele frequencies were 0.41, 0.01, 0.12 and 0.00 for CYP2D6*2, *3, *4 and *17 variants, respectively, and the duplication frequency was 0.003. Genotype analysis correlated with phenotypes in 78% of subjects The influence of CYP2D6*3 was particularly notable. Individuals homozygous for *4 were always PM. As expected, the only subject with gene duplication was UM. Expected Intermediate metabolizers not always were coincident with the observed phenotype

Luis Quiñones S.

Farmacogenómica: utilización clínica Evaluación clínica - Eficacia - Toxicidad

Sospecha de Fenotipo raro

Determinación de Genotipo Monitorización Individualización dosis Seguimiento clínico

Objetivos terapéuticos

Luis Quiñones S.

PACIENTES PSIQUIATRICOS CON TERAPIA MULTIPLE (DEPRESION BIPOLAR)

Paciente 1

Paciente 2

Paciente 3

Paciente 5

Escitalopram, lorazepam, aripiprazol venlafaxina, mirtazapina, quetiapina, alprazolam, lamotrigina ziprasidona, lamorigina, bupropion, clonazepam, amitriptilinaclordiazepóxido. Clonazepam, clotiazepam, desvenlafaxina, eutirox, lorazepam

CYP2D6*2

CYP2D6*3

CYP2D6*4

CYP3A4*1B

CYP3A5*3

CYP1A2*1F

CYP2C9*2

CYP2C19*2

Duplicación

*1//*1

*1//*1

*1//*1

*1//*1

*1/*3

*1F/*1F

----

*1/*2

no

*1/*2

*1//*1

*1//*1

*1//*1

*1/*3

*1//*1

----

*1//*1

no

*1/*2

*1//*1

*1//*1

*1//*1

*1/*3

*1/*1F

----

*1//*1

no

*1//*1

*1//*1

*1//*1

*1//*1

*1/*3

*1//*1

*1//*1

*1//*1

no

Escitalopram Lorazepam (Amparax) Aripiprazol Venlafaxina Mirtazapina Quetiapina Alprazolam Lamotrigina Ziprasidona Bupropión Clonazepam (ravotril) Amitriptilina Clorodiazepóxido Clotiazepam (Rize) Desvenlafaxina (pristiq)

CYP2C19 (inhibidor CYP2D6, inductor CYP2C19) UGT2B15 CYP3A4, CYP2D6 (bioactivación) CYP2D6 CYP3A4, CYP2D6 CYP3A4, CYP3A5 CYP3A4, CYP3A5 UGT1A4 CYP3A4 CYP2B6 (inhibidor CYP2D6) CYP3A4 CYP2D6 CYP3A4, CYP1A2 CYP3A4, CYP2B6 , CYP2C18, CYP2C19 UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15 y UGT2B17

Luis Quiñones S.

ESTUDIO DE LA ASOCIACIÓN ENTRE POLIMORFISMOS GENÉTICOS Y LA RESPUESTA CLÍNICA-FARMACOCINÉTICA DE ÁCIDO VALPROICO PhD Thesis Sr. Jaime Sasso

Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013 Apr;23(4):236-41. Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, Altman RB, Klein TE.

Luis Quiñones S.

Metodología Se incluyeron pacientes epilépticos del Servicio de Neurología del Complejo Asistencial Hospital Sótero del Río (CAHSR) y del CRS Salvador Allende Gossens, bajo la Dirección del Dr. Daniel Galdames Poblete.

CRITERIOS DE SELECCIÓN 

Pacientes con diagnóstico de epilepsia, con edad entre 15 y 85 años.



Pacientes en monoterapia con ácido valproico o en asociación con otro antiepiléptico, con o sin crisis (grupo 1). Considerando el tiempo de tratamiento y el número de crisis, los pacientes serán clasificados como respondedores o refractarios .



Pacientes respondedores al tratamiento con ácido valproico (grupo 2A) y pacientes refractarios al tratamiento con ácido valproico (grupo 2B).

Luis Quiñones S.

ESTUDIO EN PACIENTES EPILÉPTICOS (n=114) 1) Revisión de Ficha Clínica Historial Fármaco-terapéutico Niveles plasmáticos

Cl/F = (D/tau)/Css Proceso de Consentimiento Informado

2) Obtención de Muestra de Saliva

Estudio de Asociación

UGT2B7*2, CYP2C9*2, CYP2C9*3

Estudio genético PCR-RFLP – RT-PCR

Luis Quiñones S.

SUBGRUPO DE ESTUDIO (Farmacocinética)

Grupo

Periodo 1

Periodo 2

I (12 Voluntarios)

VALCOTE® 500 mg en AYUNAS

VALCOTE® 500 mg POSTPRANDIAL

II (12 Voluntarios)

VALCOTE® 500 mg POSTPRANDIAL

VALCOTE® 500 mg en AYUNAS

Diseño: Cruzado 2x2, Aleatorizado, tiempo de lavado de 7 días

PK

0; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0; 34,0 y 48,0 horas post-administración Luis Quiñones S.

CONCLUSIONES La presencia de uno o más alelos raros para los polimorfismos CYP2C9*2 o *3 produce una disminución en el metabolismo de ácido valproico, particularmente se observan diferencias cuando el medicamento es administrado con un alimento con aporte principal de hidratos de carbono. La presencia de uno o más alelos raros para el polimorfismo UGT2B7*2 produce un aumento en el metabolismo de ácido valproico, particularmente se observan estas diferencias cuando es administrado con un fármaco antiepiléptico inductor de su metabolismo y si las personas son metabolizadoras extensivas. El estudio de la presencia de variantes genéticas en CYP2C9 y UGT2B7 podría permitir individualizar el tratamiento con ácido valproico.

Luis Quiñones S.

Perception of the usefulness of drug/gene pairs and barriers for pharmacogenomics in Latin America. Quinones LA, Lavanderos MA, Cayun JP, Garcia-Martin E, Agundez JA, Caceres DD, Roco AM, Morales JE, Herrera L, Encina G, Isaza CA, Redal MA, Larovere L, Soria NW, Eslava-Schmalbach J, Castaneda-Hernandez G, Lopez-Cortes A, Magno LA, Lopez M, Chiurillo MA, Rodeiro I, Castro de Guerra D, Teran E, Estevez-Carrizo F, Lares-Assef I. Curr Drug Metab. 2014 Feb;15(2):202-8.

Current Drug Metabolism 15(2):202-8 (2014).

Drug/Gene Pairs and Barriers for Pharmacogenomics in Latin America

Current Drug Metabolism, 2014, Vol. 15, No. 1 5

Fig. (4). Highest- ranking gene/drug pairs, based on the survey of Latin American scientific and clinical community, compared to the published survey of Spanish Societies for Pharmacology and Clinical Pharmacology members in 2012 and the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics (ASCPT) members conducted by CPIC. Data related to the percentages of respondents who ranked the gene/drug pairs as 3, 4, and 5 in relation to the total evaluations (on a scale of 1(low)–5(high)) are plotted along the Y-axis. Luis Quiñones S.

CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium

CPIC HA GENERADO MÁS DE 35 GUIAS CLINICAS (GENE/DROGA), CON LA PARTICIPACION DE 12 PAISES, 58 INSTITUCIONES Y 100 MIEMBROS.

Caudle et al., Curr Drug Metab (2014), 15(2): 209-217 Luis Quiñones S.

Luis Quiñones S.

Drug abacavir allopurinol amitriptyline atazanavir azathioprine capecitabine carbamazepine citalopram clomipramine clopidogrel codeine desipramine doxepin escitalopram fluorouracil fluvoxamine imipramine ivacaftor mercaptopurine nortriptyline paroxetine peginterferon alfa-2a peginterferon alfa-2b phenytoin rasburicase ribavirin sertraline simvastatin tacrolimus tegafur thioguanine trimipramine warfarin

Guidelines CPIC CPIC Guideline for abacavir and HLA-B CPIC CPIC Guideline for allopurinol and HLA-B CPIC CPIC Guideline for amitriptyline and CYP2C19,CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for atazanavir and UGT1A1 CPIC CPIC Guideline for azathioprine and TPMT CPIC CPIC Guideline for capecitabine and DPYD CPIC CPIC Guideline for carbamazepine and HLA-B CPIC CPIC Guideline for citalopram,escitalopram and CYP2C19 CPIC CPIC Guideline for clomipramine and CYP2C19,CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for clopidogrel and CYP2C19 CPIC CPIC Guideline for codeine and CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for desipramine and CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for doxepin and CYP2C19,CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for citalopram,escitalopram and CYP2C19 CPIC CPIC Guideline for fluorouracil and DPYD CPIC CPIC Guideline for fluvoxamine and CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for imipramine and CYP2C19,CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for ivacaftor and CFTR CPIC CPIC Guideline for mercaptopurine and TPMT CPIC CPIC Guideline for nortriptyline and CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for paroxetine and CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for peginterferon alfa-2a,peginterferon alfa-2b,ribavirin and IFNL3 CPIC CPIC Guideline for peginterferon alfa-2a,peginterferon alfa-2b,ribavirin and IFNL3 CPIC CPIC Guideline for phenytoin and CYP2C9,HLA-B CPIC CPIC Guideline for rasburicase and G6PD CPIC CPIC Guideline for peginterferon alfa-2a,peginterferon alfa-2b,ribavirin and IFNL3 CPIC CPIC Guideline for sertraline and CYP2C19 CPIC CPIC Guideline for simvastatin and SLCO1B1 CPIC CPIC Guideline for tacrolimus and CYP3A5 CPIC CPIC Guideline for tegafur and DPYD CPIC CPIC Guideline for thioguanine and TPMT CPIC CPIC Guideline for trimipramine and CYP2C19,CYP2D6 CPIC CPIC Guideline for warfarin and CYP2C9,VKORC1

Updated 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 02/07/2014 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 05/16/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 09/15/2016 06/19/2014

El propósito central de la Sociedad es el fortalecer el desarrollo de la investigación científica farmacogenómica, tanto de carácter teórico como experimental, con el objeto de conducir al progreso y divulgación de la disciplina, buscar herramientas clínicas y descubrir productos o biomarcadores que puedan mejorar los tratamientos actuales de patologías que aquejan a los seres humanos, así como cualesquiera otra iniciativa tendiente al máximo aprovechamiento de esta disciplina científica en beneficio de la salud pública Latinoamericana y Mundial. Desafíos a corto Plazo •Red de investigadores farmacogenómicos •Incorporación masiva al CPIC (PharmGkB) •II Congreso (México 2017)

“Aquí están mis

genotipos..."

MULTIDISCIPLINARIEDAD! Genética-Bioquímica Farmacológica-Medicina-Farmacéutica (Galénica) Luis Quiñones S.

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