LINFOMAS T AGRESIVOS Fco. Ramón García Arroyo Servicio de Oncología Complexo Hospitalario de Pontevedra

Linfomas B

Linfomas T

1. Clasificación A. Patológica, linfomas T periféricos / agresivos 2. Problemas diagnósticos y estudios de estadificación 3. Características clínicas y pronóstico Tratamiento: 

Primera línea



C Consolidación lid ió



Recidiva / refractariedad

Diagrammatic representation of T-cell differentiation and function

Jaffe, E. S. et al. Blood 2008;112:4384-4399 Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues

Mature T-and T and NK NK-cell cell neoplasms -T-cell prolymphocytic leukemia -T-cell large granular lymphocytic leukemia -Chronic lymphoproliferative y p p disorder of NK cells -Aggressive NK cell leukemia -Adult T-cell leukemia/lymphoma -Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type -Enteropathy-associated T-cell lymphoma -Hepatosplenic T-cell lymphoma -Epstein-Barr virus (EBV) positive T-cell lymphoproliferative diseases of childhood •Systemic EBV+ T-cell lymphoproliferative disease of childhood •Hydroa vacciniforme-like lymphoma -Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma -Mycosis fungoides -Sézary syndrome -Primary cutaneous CD30 positive T-cell lymphoproliferative disorders -Primary cutaneous peripheral T-cell lymphomas, rare subtypes *Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma *Primary y cutaneous CD8 positive p aggressive gg epidermotropic p p cytotoxic y T-cell lymphoma y p *Primary cutaneous CD4 positive small/medium T-cell lymphoma -Peripheral T-cell lymphoma, NOS -Angioimmunoblastic T-cell lymphoma -Anaplastic large cell lymphoma, lymphoma ALK positive -Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative

Linfomas T periféricos 10% de los LNH agresivos en los países occidentales Grupo heterogéneo Clasificación difícil de reproducir Relativamente pocos conocimientos sobre mecanismos moleculares Sin dianas terapéuticas bien definidas Malos resultados de los tratamientos con QT (SG a 5 años: 35%): - menos respuestas p q que los LBDCG - menor duración de las respuestas

CLASIFICACION A. PATOLOGICA - LINFOMAS T AGRESIVOS Nodal  Peripheral T -cell lymphoma, unspecified  Angioimmunoblastic T-cell lymphoma  Primary systemic anaplastic large-cell lymphoma

Distribution of 1,314 cases by consensus diagnosis International T-Cell Lymphoma Project, J Clin Oncol; 26:4124-4130 2008

Overall survival of patients with the common subtypes of peripheral T-cell lymphoma (PTCL)

I t International ti l T-Cell T C ll Lymphoma L h Project, P j t J Clin Cli Oncol; O l 26:4124-4130 26 4124 4130 2008 Copyright © American Society of Clinical Oncology

PROBLEMAS DIAGNOSTICOS Y ESTUDIOS

Inicie su aproximación con una saludable suspicacia..... - ¿De verdad tiene un linfoma T periférico....? periférico NOS ..... casi un diagnóstico g de exclusión El linfoma T p

 Un buen momento para iniciar una larga y fructífera relación con su patólogo.....

PROBLEMAS DIAGNOSTICOS Y ESTUDIOS

 Revisión R i ió de d las l preparaciones i por un patólogo tól experto t  Una punción con aguja no es suficiente  Inmunofenotipo adecuado por inmunohistoquímica y/o citometría:  CD20, CD3, CD10, Bcl-6, Ki-67  CD5, CD5 CD30 CD30, CD2 CD2, CD4 CD4, CD8 CD8, CD7  CD56, CD21, CD 23, EBER, ALK  kappa/lambda  En casos especiales:  Reordenamiento génico del TCR  Citogenética: t(2;5) y variantes. Clonalidad  IHQ p para establecer subtipo: p CXCL-13. CD279/PD1

Pathological vs molecular diagnosis comparison

Substantial number of cases from PTCLNOS were molecularly classified into WHO recognized PTCL subgroups

AITL cases (22%) were not molecularly classifiable and changed to PTCL-NOS.

PROBLEMAS DIAGNOSTICOS Y ESTUDIOS

 Exploración física: áreas ORL ORL, toda la piel piel, hígado hígado, bazo  Performance status y clínica general. Cálculo del IPI  Hemograma, Hemograma bioquímica (LDH). (LDH) Serologías víricas - VIH  Biopsia de médula ósea  TC cérvico cérvico- tóraco tóraco- abdominal y pélvica  Ecocardiograma  En algunos g casos: o PET-TC ( ASH 2013, 2 estudios: - Japón - Valor pronóstico de la PET - Coreano - Valor del PET intermedio ) MSKCC - Tto. según PET intermedio o TC/RM del SNC o Biopsia cutánea

P i h Peripheral lT T--Cell C ll L Lymphoma: h OS según ú IPI 1.0 L

Probab bilidad

08 0.8 0.6 0.2

H/I

04 0.4

L/I H

0 0

24

48 72 Meses

96

120

According to International Index for Aggressive-Lymphomas: index for H, high; H/I, high intermediate; L low; L/I, L, L/I low intermediate intermediate. Lopez-Guillermo A, et al. Ann Oncol.1998;9:849-855..

Comparison of four prognostic scores in peripheral T-cell lymphoma

IPI a

PIT IPTCLP mPIT b c d

Group risk were defined:

Age (≤60 versus >60)

X

X

X

X

ECOG (≤1 versus >1)

X

X

X

X

LDH (normal versus high)

X

Ann Arbor stage (I–II versus III–IV)

X

Extranodal involv. (150 × 109/l) Ki-67 (%) (≤75 vs >75)

X

X

↵a Four groups: 0–1, low; 2, low-intermediate; 3, high-intermediate and 4– 5, high. ↵b Four groups: 1, low; 2, low-intermediate; 3, highintermediate and 3–4, high. ↵c Four groups: 0, low; 1, low-intermediate; 2, highi t intermediate di t and d 3, 3 high. hi h ↵d Three groups: 0–1, low; 2, intermediate and 3–4, high.

X X X

Overall survival of the patients with peripheral T-cell lymphoma (anaplastic large-cell lymphoma, ALK+ excluded) according to the different scores: (A) International Prognostic Index (IPI), P < 0 0001; (B) International peripheral T 0.0001; T-cell cell lymphoma Project score (IPTCLP) (IPTCLP), P < 0.0001; 0 0001; (C) PIT, PIT P < 0.0001 and (D) modified Prognostic Index for T-cell lymphoma (mPIT), P = 0.005.

Gutiérrez-García G et al. Ann Oncol 2010;annonc.mdq359

LINFOMA DE CELULAS GRANDES ANAPLASICO SISTEMICO o Descrito en los 80s, con grandes células cohesionadas, de crecimiento sinusoidal y positivas para CD30 o Separación entre los cutáneos y los sistémicos; y dentro de los sistémicos t(2;5)(p23;q35) y NPM-ALK con expresión de proteína ALK (ALK pos un 65-85% de todos los l. anaplásicos) o Diferentes variantes morfológicas sin claro impacto pronóstico. Junto a ALK, es habitual h bit l la l positividad iti id d a EMA y a marcadores d citotóxicos it tó i  Pronóstico muy favorable para los estadios localizados (ALK +))  Los l. anaplásicos ALK negativos se consideran de pronóstico similar al de los PTCL-nos

ALCL, ALK+ vs ALKALK + = a well-defined well defined clinicopathologic entity ALK - = should it be distinguished from PTCL-NOS?

LINFOMA ANAPLASICO SISTEMICO SISTEMICO, ALK + INDUCCION

Estadio I-II IPI < 2

PQT CHOP x 4 – 6 ciclos ((+/- RT 30 - 40 Gy) y)

RC, SI

Estadio I-II IPI >= 2 PQT CHOP x 6 – 8 ciclos i l

Estadio III - IV

RC NO RC,

Rescates TASPE

Observación

LACG asociado i d a prótesis ót i mamarias i

LACG asociado i d a prótesis ót i mamarias i 

El LACG asociado a prótesis mamarias podría ser una nueva entidad de linfoma extraganglionar



Es muy diferente al Linfoma Anaplásico de Células Grandes sistémico i té i ALK negativo ti



Se está estudiando un posible mecanismo etiopatogénico en relación con mecanismos de inflamación crónica, que conduzcan a la aparición de la neoplasia



pronóstico es muyy bueno El p

LINFOMA T PERIFERICO (PTCL - nos)

DIAGNOSTICO POR EXCLUSION; es el linfoma de fenotipo T maduro que no encaja en ninguno de los otros (es el más frecuente)

o Adultos (60 a), alta incidencia de afectación extraganglionar y adenopatías, hígado, g , bazo y médula ósea. Asociación con eosinofilia y hemofagocitosis g

o Variantes histológicas (linfoepitelioide, zona-T, variante folicular, etc) sin implicación clínica aparente. CD30+ en el 30%. Fenotipo T-helper con pérdidas de marcadores T específicos (CD7, CD5)

o Intentos fallidos de desagregar grupos pronósticos homogéneos

LINFOMA ANGIOINMUNOBLASTICO Descripción inicial (años 70) con hiperactividad B (disproteinemia)

o Varones, 60-65 años, antecedentes de infección / hipersensibilidad o Adenopatías generalizadas, organomegalias, clínica B, rash (40-50%) o Hipergammaglobulinemia o Estadificación avanzada, IPI 4-5 en el 40%, eosinofilia, autoinmunidad o Perfil fenotípico de linfocitos T helper foliculares (polo claro del folículo reactivo): ti ) CXCL-13 CXCL 13 y Bcl-6 B l 6 (también (t bié PD-1, PD 1 ICOS). ICOS) Variantes: V i t células él l epitelioides y rico en células B (EBV) o Sutil infiltración de los tejidos extraganglionares (médula) o Frecuentes aberraciones cromosómicas (¿significado?) o Perfil génico diferencial (del PTCL-nos) PTCL nos) y propio del linfocito helper folicular

LINFOMAS T PERIFERICOS, PERIFERICOS NO L L. ANAPLASICO ALK +

INDUCCION

Estadio I - IV

CONSOLIDACION

Considere TASPE

PQT (CHOP ?) x 6 – 8 ciclos (+/ RT 30 – 40 (+/Gy) para enf. locorregional

RC, SI

Ensayo clínico (preferido)

RC, NO

Ensayo clínico Observación si IPI < 2

Rescates TASPE

LINFOMA ANGIOINMUNOBLASTICO  Evolución similar al PTCL-nos, con un 25-30% de largos supervivientes  “Enfermedad Enfermedad altamente heterogénea heterogénea”  Factores pronósticos: - No tanto biológicos, sino clínicos (desfavorables: varón, anemia, masa mediastínica) - Valor limitado del IPI o del PIT en algunas series - Importancia del microambiente (linfocitos B, dendríticas y estromales)  Opciones p de tratamiento: - Esperar y vigilar. Esteroides. Ciclosporina. Gemcitabina. Ensayos clínicos. - No conclusiones definitivas sobre el valor de las combinaciones con adriamicina -Tratamientos propios del resto de linfomas: ¿intensificación, trasplante autólogo?

Pautas de tratamiento de los linfomas T periféricos (encuesta a médicos USA ) Current U.S. physician practices and attitudes in the treatment of peripheral T-cell lymphoma (PTCL). L. p ASCO Meeting g Abstracts May y 20 2010: e18546. C. Pinter-Brown, R. P. Stephan. Most commonly used chemotherapeutic regimens for PTCL

% sobre 138

CHOP

ICE / ESHAP

EPOCH / HyperCVAD

Ensayo

Estadios I-II

56

3

4

4

Estadios III-IV

48

6

17

6

refractarios

4

31

21

13

1ª recaida

2

37

13

11

>1ª recaida id

2

13

5

33

cuestionarios

Remitido a hematólogos y oncólogos, 4% de devolución

Esquemas más agresivos… no demuestran una mejoría significativa en SG j esquema q No hayy consenso sobre el mejor Ensayos clínicos

Beneficio en 21, > 30, > 35, and > 40 months with ongoing continuous crizotinib treatment The investigators concluded, “Crizotinib Crizotinib exerted a potent antitumor activity with durable responses in advanced, heavily pretreated ALK[-positive] lymphoma patients, with a benign safety profile” Carlo Gambacorti Passerini, MD, Monza, Italy, is the corresponding author for the Journal of the National Cancer Institute.

LINFOMAS T PERIFERICOS / AGRESIVOS Resumen o Linfomas poco frecuentes y de grupo heterogéneo o Necesario diálogo entre patólogo y clínico para llegar a un correcto diagnóstico: anaplásico vs angioinmunoblástico vs los demás - PTCL-nos

o Orientación pronóstica inicial, histología e IPI:  Mejor M j pronóstico ó ti – L. L anaplásico lá i ALK +  “Enfermedad altamente heterogénea” – L. angioinmunoblástico

o Individualizar tratamientos y facilitar el reclutamiento en ensayos clínicos