MEDISAN 2003;7(2):89-99

Instituto Superior de Ciencias Médicas Facultad de Medicina No. 2 FENILCETONURIA: BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES SOCIALES Dra. María de los Milagros Rivas Canino, Pacheco 3 y Dra. Gladis Rivas Canino 4

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Lic. Aglae Cáceres Diéguez,

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Dra. Natacha Mora

RESUMEN La fenilcetonuria clásica se incluye entre los denominados errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca una acumulación de fenilalanina y algunos metabolitos derivados. En los pacientes no tratados, estas alteraciones metabólicas causan un daño cerebral posnatal, con el consiguiente retraso mental, lo cual ocasiona grandes problemas al individuo, la familia y la sociedad. El desarrollo social, cientificotécnico y en especial de la biotecnología y la bioquímica han permitido esclarecer molecularmente algunas interrogantes en relación con la enfermedad. A los efectos se hizo una revisión bibliográfica para precisar las bases moleculares e implicaciones sociales de dicha afección, donde se destaca la función de la bioquímica como ciencia y su contribución a la prevención, diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se evitan las graves consecuencias sociales. Descriptores: NIÑO; FENILCETONURIAS/prevención & control/diagnóstico/terapia; ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS; FENILALANINA; BIOQUÍMICA; RETARDO MENTAL/ etiología/prevención & control; MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS; DIETA Límites: HUMANO-LACTANTE-INFANTE-NIÑO-RECIÉN NACIDO Uno de los hechos más sobresalientes en la historia de la bioquímica fue su unión con la medicina, lo cual determinó una nueva etapa en el desarrollo de ambas ciencias. La explicación de los mecanismos moleculares productores de determi-

nados tipos de enfermedades no solo permitió establecer causas y posibles tratamientos médicos, sino definir peculiaridades de vías metabólicas y funciones moleculares en los seres humanos, desde el punto de vista bioquímico.

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Estomatóloga. Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Licenciada en Ciencias Químicas. Master en Nutrición Humana en Salud Pública. Profesora Auxiliar Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente Especialista de I Grado de Neurocirugía

Los adelantos cientificotécnicos, especialmente en la biotecnología y la bioquímica, han posibilitado esclarecer numerosas interrogantes en relación con algunas afecciones, de forma tal que en algunos casos es factible seguir la enfermedad desde su defecto molecular hasta sus manifestaciones clínicas, así como aplicar programas para su erradicación progresiva. De hecho, la interrelación bioquímica – medicina es un amplio camino de doble sentido. Los estudios bioquímicos han iluminado numerosos cambios de salud - enfermedad y, de manera inversa, la investigación de estas ha abierto áreas nuevas en bioquímica. Puede afirmarse que todas las entidades patológicas tienen una base bioquímica, pues son manifestaciones de anormalidades de moléculas, reacciones químicas y procesos, por lo que estudios bioquímicos contribuyen a su diagnóstico, pronóstico y tratamiento (figura 1). 1 - 3 Siguiendo la idea anterior, ciertos trastornos en el metabolismo han desempeñado una importante función en el es-

clarecimiento de vías metabólicas. La mayor parte de estas alteraciones son poco comunes; sin embargo, representan un reto para el pediatra, consejero genético y bioquímico. Cuando muchas de estas enfermedades no son tratadas, se produce una lesión cerebral irreversible, con desarrollo neurológico defectuoso y mortalidad temprana, por lo cual se impone la identificación prenatal o posnatal inmediata y una rápida iniciación del plan terapéutico requerido, si se dispone de él. Entre los trastornos congénitos del metabolismo sobresale, por su incidencia, la fenilcetonuria; y a pesar de los logros alcanzados en su diagnóstico precoz y tratamiento, continúa siendo un problema el no haber podido corregir aún el defecto que la produce, de modo que hallar la solución deviene un reto para bioquímicos, genetistas y científicos. Sobre la base de lo anterior decidimos analizar los aportes de la bioquímica en el descubrimiento, diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, así como su repercusión social.

Figura 1. Ejemplos de la interrelación que existe entre la bioquímica y la medicina

DESARROLLO La fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirúvica (PKU) constituye una de las alteraciones metabólicas más comunes y a la que mayor atención se le ha prestado por conducir a un retardo mental irreversible, si no se diagnostica y trata precozmente. Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos. 4, 5 Por las graves consecuencias neurológicas que origina, los recursos que se requieren para una terapia eficaz y el elevado número de individuos que la padecen, es sumamente importante identificarla para poder brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo, lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de Genética, dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. 5, 6 La fenilcetonuria clásica, enfermedad descrita por Folleng en 1934, trastorna el metabolismo de la fenilalanina: aminoácido esencial para el hombre, pues se tiene que adquirir a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. El defecto radica en la ausencia o escasa actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática,

que cataliza la hidroxilación de la fenilalanina a tirosina. Normalmente, la fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo, pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina, reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2), lo cual explica el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina, pero no al inversa. 7 - 11 La tirosina, aminoácido no esencial que se deriva de la hidroxilación de la fenilalanina, a partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas, continúa su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la síntesis de proteínas o ser degradados con fines energéticos. 7 Cuando la fenilalanina hidroxilasa está ausente o deficiente (reacción 1), aumenta la fenilalanina en sangre y en otros líquidos biológicos, lo cual promueve la estimulación de la enzima fenilalanina aminotrasnferasa (reacción 2) y la descarboxilación de la fenilalanina para formar feniletilamina, (reacción 3); vías catabólicas secundarias de la fenilalanina, que normalmente se utilizan poco y se intensifican en esta enfermedad (figura 3).

Síntesis de melanina

Cifras normales de fenilalanina en suero de recién nacidos: hasta 3,4mg/dL Figura 2. Metabolismo normal de la fenilalanina

Síntesis de melanina Síntesis de tiroxina

Cifras patológicas de fenilalanina en suero de recién nacidos: por encima de 20mg/dL

Figura 3. Metabolismo de la fenilalanina alterado

El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal, lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida, por lo que se producen trastornos orgánicos capaces de determinar las manifestaciones clínicas de la enfermedad, 7- 14 explicados a continuación: ♦ El lactante afectado es normal al nacer. El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. Se calcula que un bebé no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer año. ♦ El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros especiales. ♦ Los vómitos pueden constituir un síntoma precoz. Los niños mayores, no tratados, presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rítmicas.

♦ En el examen físico: Son más rubios que sus hermanos no afectados, piel blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminución de la melanina), así como olor desagradable a ácido fenilacético, que ha sido comparado con el del moho. ♦ En la exploración neurológica: Los hallazgos son inconstantes, pero la mayor parte de los niños tienen hipertonía y reflejos tendinosos exaltados; 25 % sufren convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalográficas (EEG). La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurológicas está siendo estudiada; sin embargo, se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil-piruvio, fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de la vida, de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. Por otro lado, algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de tiro-

sina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro (figura 4). Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria clásica son de rara observa-

ción en los países donde se efectúan campañas de detección precoz en recién nacidos a pesar de ser genotípicamente afectos. 5


Aumento de fenilalanina y fenilpirúbico ♦ Inhiben a la hexoquinasa y pirúbico quinasa, enzimas relacionadas con el metabolismo de la glucosa, de modo que disminuye el aporte energético al cerebro. ♦ El exceso de fenilalanina puede competir con otros aminoácidos en el transporte a través de la barrera hematoencefálica y dar lugar al agotamiento de algunos metabolitos imprescindibles.
Escasa disponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebro

Lesión cerebral irreversible

Retraso mental Pacientes CI Tipo 65%