FIDAXOMICINA DIFICLIR? (Astellas) DIARREA POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE El Clostridium difficile es un bacilo Gram-positivo esporulado y anaerobio estricto. Es ubicuo, pudiéndosele encontrar tanto en el ambiente como en el tracto gastrointestinal de animales y humanos. Aunque forma parte de la microbiota gastrointestinal del 80% de los niños menores de un año, menos de un 5% de los adultos sanos adquieren el estatus de portador. La afectación de la flora intestinal por el empleo masivo de antibióticos de amplio espectro es un fenómeno bastante común, estimándose que un 15-35% de estos cuadros de diarrea son debidos directamente al C. difficile, porcentaje que se acerca al 100% cuando el diagnóstico es de colitis pseudomembranosa. Actualmente se considera que las toxinas producidas por C. difficile son la principal causa de diarrea y colitis. La mayor parte de estos casos se producen en pacientes hospitalizados que están colonizados por cepas toxigénicas, aunque cada vez con más frecuencia se describen en pacientes no hospitalarios. La causa parece estar en que los antibióticos de amplio espectro inducen cambios en la microbiota intestinal que favorecen el sobrecrecimiento de este microorganismo o que facilitan su adquisición exógena. En este sentido, la amoxicilina, la ampicilina, las cefalosporinas y la clindamicina son los antibióticos que predisponen en mayor medida al desarrollo de diarrea o colitis por C. difficile, aunque también se han asociado con otros antibióticos, como las fluoroquinolonas. La enfermedad se desarrolla al proliferar el C. difficile en el colon y producir sus toxinas. El C. difficile dispone de varios factores de adhesión que facilitan la unión a las células del colon y, por tanto, interviene en la patogénesis de la enfermedad. Entre ellos, la más importantes es la hialuronidasa, un enzima con actividad hidrolítica. Entre las toxinas propiamente dichas, las más relevantes son la toxina A, con actividad enterotóxica y quimiotáctica para los neutrófilos, lo que da lugar a un infiltrado de polimorfonucleares en el íleon con liberación de citocinas, hipersecreción de líquido y necrosis hemorrágica; por su parte, la toxina B, que tiene un efecto citotóxico frente a diferentes tipos celulares, actúa induciendo la despolimerización de la actina con pérdida del citoesqueleto celular. Aunque se ha descrito que la toxina A es la más importante en la patogenicidad, alrededor de un 10% de las cepas asociadas a enfermedad sólo producen la toxina B (toxA– toxB+). Clínicamente, los pacientes con diarrea por C. difficile presentan malestar general, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarreas, febrícula y leucocitosis, mientras que el examen endoscópico del colon revela la presencia de un eritema difuso en la mucosa. La forma más grave implica la presencia de pseudomembranas en cualquier segmento de la mucosa del colon; no obstante, esta manifestación es poco frecuente. La colitis fulminante ocurre sólo en un 3% de los pacientes con infección por este microorganismo. Con todo, en la última década se ha venido detectando un incremento de la morbilidad y mortalidad asociada a la infección por C. difficile. Para el tratamiento de la diarrea y la colitis asociada al uso de antibióticos, los fármacos de primera línea son el metronidazol oral (500 mg/3 veces/día o 250mg/4 veces/día) y la vancomicina oral (125 mg/ 4 veces/día) durante 10-14 días. El tratamiento debe administrarse por vía oral, ya que C. difficile se localiza en la luz del colon. Uno de los mayores problemas del tratamiento son las recidivas, que afectan a uno de cada tres o cuatro pacientes (25-33%), ya que aunque el antibiótico es capaz de destruir las formas vegetativas, no ocurre lo mismo con las esporas. En estos casos un segundo ciclo de tratamiento con el mismo antibiótico suele ser eficaz. Además del tratamiento, es muy importante aplicar medidas preventivas para evitar la diseminación de las cepas de C. difficile toxigénico entre los pacientes hospitalizados. Las esporas son formas vegetativas difíciles de erradicar con los desinfectantes empleados habitualmente, por lo que el ambiente es el principal reservorio de este microorganismo. Los pacientes con diarrea por C. difficile presentan una elevada contaminación de la piel y del ambiente que les rodea (por

ejemplo, pueden contaminar camas, baños…), lo que facilita su dispersión y la aparición de brotes hospitalarios. Por esta razón, en el manejo de estos pacientes es necesario aplicar medidas de control de infección, entre las que se incluyen la correcta higiene de manos del personal sanitario, la limpieza de superficies o el aislamiento del paciente en una habitación individual. En los últimos años se está produciendo un cambio en la epidemiología de la infección por C. difficile como consecuencia de la diseminación de una cepa hipervirulenta que ha causado numerosos brotes hospitalarios en Estados Unidos, Canadá y Europa. Esta cepa, denominada NAP1/BI/027, es muy resistente a las fluoroquinolonas, tiene una mayor capacidad de esporular y producir cantidades más elevadas de toxinas A y B (entre 16 y 23 veces más que las cepas aisladas más comunes). Clínicamente se asocia con cuadros clínicos de mayor gravedad de lo habitual, que afectan principalmente a pacientes de edad avanzada y en ocasiones son refractarios al tratamiento antibiótico de primera línea. Se ha postulado que el ganado vacuno puede constituir un reservorio de esta cepa para los humanos, ya que se ha aislado a partir de heces de terneros con episodios de diarrea y de sus productos cárnicos. Por todo lo anterior y teniendo en cuenta que la utilización masiva de vancomicina está claramente desaconsejada – ya que se trata de una de las pocas opciones terapéuticas en las infecciones provocadas por Staphyllococcus aureus y Enterococcus multirresistentes – es evidente la necesidad de disponer de nuevos agentes específicos para hacer frente a los cuadros diarrea provocados por C. difficile. ACCIÓN Y MECANISMO La fidaxomicina es un antibacteriano no absorbible por vía oral (biodisponibilidad: 0,2-3%), perteneciente al grupo de los antibióticos macrólidos, que ha sido autorizado para el tratamiento en adultos de infecciones por Clostridium difficile. Actúa inhibiendo la síntesis de ARN por la ARN polimerasa bacteriana. Presenta un espectro antibacteriano reducido, con elevada especificidad frente al C. difficile (su CMI90% es de 0,25 mg/l, 20 veces menor que para Escherichia coli); con acción muy marcada también sobre C. perfringens (CMI90% 0,03 mg/l), pero no ocurre así con otros Gram-positivos anaeróbicos estrictos (cocos y bacilos no esporuladores; CMI90% 2-16 mg/l) o facultativos (Enterococcus, Staphyllococcus; CMI90% 4-8 mg/l). Tiene un efecto bactericida dependiente del tiempo (la duración de la permanencia de la concentración del antibacteriano por encima de la concentración mínima inhibitoria, CMI, es el parámetro más predictivo de su eficacia clíncia) e inhibe el proceso de esporulación del C. difficile. Frente a lo que sucede con metronizadol y vancomicina, la fidaxomicina sí es capaz de inhibir la producción de las toxinas de C. difficile. La fidaxomicina presenta un metabolito activo, aunque su efecto sobre C. difficile es 32 veces menor que la propia fidaxomicina. Presenta una baja tasa de resistencia bacteriana espontánea y no se ha observado resistencia cruzada en esta bacteria con otros antibacterianos macrólidos, metronidazol, vancomicina, fluoroquinolonas o rifampicina. ASPECTOS MOLECULARES Atendiendo a las características químicas de la fidaxomicina, se la incluye dentro del grupo de los antibióticos macrólidos, que presentan típicamente una estructura de éster cíclico o lactona, formando un anillo con un elevado número de eslabones, entre 14 y 22, por condensación de un grupo carboxílico y otro alcohólico pertenecientes a la misma molécula. Este gran anillo o macroanillo es uno de los orígenes de la denominación “macrólido”; proviniendo el resto de lactónido (derivado de lactona). La fusión produce macrolactónido y éste conduce directamente a macrólido. Es habitual los antibióticos macrólidos según el número de miembros del anillo y su procedencia. En este sentido, pueden encontrarse actualmente los siguientes: - 14 eslabones: o Naturales: eritromicina, oleandomicina o Semisintéticos: ? Simples: claritromicina, roxitromicina, diritromicina ? Cetólidos: telitromicina

15 eslabones: azitromicina 16 eslabones: o Naturales: espiramicina (y acetilespiramicina), josamicina, midekamicina o Semisintéticos: miokamicina, rokitamicina - 18 eslabones: fidaxomicina - 22 eslabones: virginiamicina Además del característico anillo macrolactónido, los antibacterianos de este grupo contienen, uno o dos restos azucarados. Uno de ellos es la desosamina, un dimetilaminoazúcar presente en la mayoría de los macrólidos; el otro es la cladinosa, que se encuentra parcialmente sustituida en los macrólidos de 16 eslabones. Por su parte, la fidaxomicina presenta varias particularidades estructurales. La primera consiste es disponer de un anillo de 18 eslabones, único entre los macrólidos actualmente usados en clínica, aunque guarda una disposición química que le aproxima a la espiramicina. La segunda reside en la particularidad de los restos glucídicos, no compartidos con el resto de los macrólidos, así como la presencia de un grupo aromático sustituido por grupos fenólicos (-OH) y cloro (Cl-), absolutamente atípico. Todo ello redunda en un mecanismo de acción diferente del de la mayoría de los macrólidos convencionales. -

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la fidaxomicina han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada, mediante dos ensayos clínicos principales de similar diseño y características: fase 3, multinacionales (incluyendo Norteamérica y Europa) , multicéntricos, doblemente ciegos, aleatorizados y controlados con un comparador activo (vancomicina). En ambos se utilizó una posología oral de 200 mg/12 h de fidaxomicina vs. 125 mg/6 h de vancomicina. Como criterios de inclusión de pacientes se estableció la detección positiva de toxinas A y/o B de C. difficile y la existencia de más de tres deposiciones con heces no formadas 24 horas antes del inicio del tratamiento. Como variable primaria de eficacia se determinó la tasa de curación, definida como la desaparición de síntomas clínicos sin necesidad de tratamiento adicional y de toxinas de C. difficile. Como variables secundarias se establecieron la tasa de recurrencias (reaparición del cuadro diarreico en los 30 días posteriores al tratamiento) y la tasa de curación global (pacientes con curación clínica que no experimentaron recurrencia en los 30 días posteriores al tratamiento). Los resultados fueron analizados por protocolo (PP, incluyendo solo a los pacientes que cumplieron con todas las condiciones establecidas en el protocolo terapéutico) como por intención de tratar (ITT, pacientes que recibieron al menos una dosis). En el primero de los estudios (Louie, 2011) se incluyeron a 629 pacientes con una mediana de edad de 63 (18-94) años, un 56% mujeres, 87% caucásicos, mediana de índice de masa corporal (IMC) de 26,2 (15,4-83,6) kg/m2, 59% hospitalizados y con una mediana de 7,0 (4-50) deposiciones diarias. Los resultados mostraron unas tasas de curación del 92,1% (fidaxomicina; índice de confianza para el 95%: CI 95% de 88,1 a 94,8%) vs. 89,8% (vancomicina; CI 95% de 85,6 a 92,8%) por protocolo (PP), y del 88,2% (CI 95% de 83,8 a 91,4%) vs. 85,8% (CI 95% de 81,4 a 89,2%) por intención de tratar (ITT), sin que en ambos casos las diferencias fueran estadísticamente significativas. Por su parte, las tasas de recurrencia fueron del 13,3% (CI 95% de 9,3 a 18,6%) vs. 24,0% (CI 95% de 18,8 a 30,1%) por protocolo (p=0,004) y del 15,4% (CI 95% de 11,5 a 20,4%) vs. 25,3% (CI 95% de 20,4 a 30,9%) por intención de tratar (p=0,005). Finalmente, las tasas de curación glo-

bal fueron del 77,7% (CI 95% de 72,3 a 82,3%) vs. 67,1% (CI 95% de 61,5 a 72,3%) por protocolo (p=0,006) y del 74,6% (CI 95% de 69,2 a 79,3%) vs. 64,1% (CI 95% de 58,6 a 69,2%) por intención de tratar (p=0,006). En el segundo de estos estudios (Cornely, 2012a) se incluyeron a 535 pacientes con una mediana de edad de 66 (18-94) años, un 61% mujeres, 92% caucásicos, mediana de índice de masa corporal (IMC) de 24,5 (12,5-63,8) kg/m2, 68% hospitalizados y con una mediana de 6,0 (4-30) deposiciones diarias. Los resultados mostraron unas tasas de curación del 91,7% (CI 95% de 87,1 a 94,7%) vs. 90,6% (CI 95% de 86,1 a 93,8%) por protocolo, y del 87,7% (CI 95% de 83,0 a 91,2%) vs. 86,8% (CI 95% de 82,0 a 90,4%) por intención de tratar, sin que tampoco en ambos casos las diferencias fueran estadísticamente significativas. En cuanto a las tasas de recurrencia, éstas fueron del 12,8% (CI 95% de 8,6 a 18,5%) vs. 25,3% (CI 95% de 19,5 a 32,1%) por protocolo (p=0,002) y del 12,7% (CI 95% de 8,9 a 17,8%) vs. 26,9% (CI 95% de 21,5 a 33,1%) por intención de tratar (p