TEMA MONOGRÁFICO OBESIDAD (I)

Fisiopatología de la obesidad X. Remesar, J.A. Fernández López y M. Alemany Centre de Recerca en Nutrició i Ciència dels Aliments. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona.

L

a obesidad es la manifestación de una disfunción del sistema de control del peso corporal que impide el ajuste de la masa de reservas grasas a su tamaño óptimo. Esta disfunción puede tener diversas causas y estar asociada a diversas alteraciones metabólicas y endocrinas, pero en todos los casos se produce un desajuste de los mecanismos del sistema de control del balance energético, que trae como consecuencia una anormal acumulación de reservas grasas. El control del peso corporal tiene una importancia crucial para la supervivencia. Cualquier animal que tenga un marcado exceso de peso tiene escasas posibilidades de supervivencia frente a los depredadores por su menor movilidad y capacidad de huida. En estas mismas condiciones naturales, un animal con escasas reservas puede tener muchas dificultades de supervivencia en condiciones de escasez, por lo que la máxima supervivencia se consigue manteniendo un nivel adecuado de reservas grasas, suficiente para sobrevivir en situaciones de escasez pero de tamaño lo suficientemente limitado como para no interferir significativamente en la movilidad. Este peso “ideal” es mantenido gracias a la acción coordinada de tres grandes mecanismos que afectan la homeostasis energética: a) la ingesta energética; b) el control de la disponibilidad energética y la deposición de grasa, y c) la termogénesis. La ingesta es el primer sistema de control de la disponibilidad energética: una elevada ingesta calórica sobrecarga el organismo con sustratos que deben ser utilizados y/o acumulados. El control de la ingesta está estrechamente relacionado con el control del apetito. La disponibilidad energética viene establecida por la interacción de algunas hormonas, especialmente de la insulina, sobre los valores y utilización de los sustratos circulantes. Una fuerte acción insulínica, por ejemplo, puede activar marcadamente la deposición de grasa al limitar la oxidación de glucosa, restringir la lipólisis y promover la síntesis de ácidos grasos y la deposición de triacilgliceroles. Los glucocorticoides pueden potenciar este efecto, mientras que las catecolaminas, hormonas tiroideas y el glucagón tienden a contrarregular estas acciones. La termogénesis es un mecanismo homeostático de primer orden que permite la oxidación de sustratos directamente para generar calor1. En la protección de nuestra integridad metabólica frente al frío, la termogénesis pone énfasis precisamente en la generación de calor, pero en el proceso de eliminación del exceso de energía disponible, el mismo mecanismo termogénico incide no tanto en la generación de calor –en este caso un subproducto del proceso– como en la dilapidación de los materiales energéticos no deseados y en el ajuste fino de las disponibilidades energéticas globales, en conjunción con el poco preciso mecanismo de ajuste que constituye la ingesta. La coordinación de estos tres mecanismos es primordial para conseguir mantener la masa de reservas grasas en el tamaño adecuado; el ajuste de su actuación se realiza a través del sistema de control del peso corporal, ubicado en su mayor parte en el hipotá-

lamo, desde donde puede acceder a vías neurales y neuroendocrinas, con control próximo de la hipófisis a través de las hormonas tróficas hipotalámicas. El control del apetito es extremadamente complejo, ya que además de las innegables implicaciones corticales y la intervención más o menos mediatizada de los sentidos y el recuerdo, hay otros condicionantes adicionales, como es el caso de las señales neuroendocrinas que emite el tubo digestivo para informar al cerebro de cuánto alimento contiene y de cuál es su naturaleza2. Sin embargo, hay otros muchos mecanismos que afectan a la ingesta; un ejemplo lo constituye la pica, un claro atavismo que es síntoma de déficit de minerales; otro ejemplo podría ser el apetito específico por alimentos proteicos, salados o dulces, incluso en condiciones de saciedad, promovidos por déficit en proteína ↓, sal o hipoglucemias. Un caso especial lo constituye el apetito por los alimentos dulces, cuya ingestión produce una síntesis de serotonina aumentada en algunos sujetos a los que aporta una innegable sensación de bienestar adicional. En cualquier caso, a pesar de la complejidad de los mecanismos que determinan el apetito hay un control burdo de la ingesta que viene determinado esencialmente por la disponibilidad global de energía del organismo y que induce las sensaciones de hambre y de saciedad. La falta manifiesta de sustratos energéticos induce la sensación de hambre, menos sofisticada que el apetito específico pero con una fuerte capacidad movilizadora de nuestra actividad que nos impele a buscar e ingerir alimento energético, con mayor intensidad cuanto mayor o más prolongado es el déficit y con menor influencia de otros condicionantes corticales cuanto más urgente es la señal. Lo importante es comer, lo de preocuparnos por qué comemos tiene una importancia más secundaria. La saciedad, por contra, inhibe progresivamente nuestra capacidad de ingerir alimento energético hasta llegar a impedirla por completo. El control del hambre y del apetito se realizan prioritariamente en el hipotálamo, en un proceso en el que están implicados numerosos péptidos, entre los que destacan los orexígenos (inducen la estimulación del apetito) neuropéptido Y y orexinas, y los anorexígenos (inhiben el apetito) melanocortinas, colecistocinina y CRH3. La termogénesis es un proceso bastante bien estudiado en roedores, en los que debido a su pequeño tamaño la capacidad de generar calor a corto plazo tiene una mayor importancia cuantitativa que en los humanos, con una mayor inercia térmica y una menor tasa metabólica relativa. En ratas y ratones la termogénesis, como proceso de adaptación al frío y al exceso de disponibilidad energética, se concentra preferentemente en el tejido adiposo marrón, pequeñas masas de grasa distribuidas preferentemente alrededor del tórax y en el cuello, de color marrón oscuro debido a la gran masa de mitocondrias que contiene y que le dan una extraordinaria capacidad oxidativa4. Las masas de tejido adiposo marrón están fuertemente vascularizadas e inervadas, lo que les confiere una fuerte capacidad de generar calor –con el que calientan la sangre que pasa a través de ellas– a pesar de su reducido tamaño. El teji-

TEMA MONOGRÁFICO OBESIDAD (I)

Fisiopatología de la obesidad X. Remesar, J.A. Fernández López y M. Alemany

do adiposo marrón se caracteriza, entre otras cosas, por poseer en la membrana mitocondrial interna una proteína de vital importancia, la UCP-1 o proteína desacopladora, que hace que dicha membrana sea permeable a los protones al ser activada por la presencia de ácidos grasos5. El libre paso de protones a través de la membrana desacopla el mecanismo de síntesis de ATP al romper el gradiente electroquímico generado por las cadenas respiratorias. La activación de la UCP-1, por tanto, conduce a que se oxiden los sustratos sin que se aproveche esta energía para la síntesis de ATP: la energía de oxidación simplemente se pierde en forma de calor que se lleva la sangre que fluye a través del tejido hacia el resto del cuerpo. Las catecolaminas estimulan la lipólisis de la grasa almacenada en la célula adiposa marrón, liberando ácidos grasos que activan a la UCP-1, promoviendo así la termogénesis. La estimulación adrenérgica directa del tejido adiposo marrón por los terminales nerviosos simpáticos induce, pues, la lipólisis de la grasa almacenada y con ello el desacoplamiento de las mitocondrias, de modo que esta grasa se oxida simplemente para generar calor. Al aumentar el flujo de sangre a través del tejido adiposo marrón también se incrementa la captación de sustratos de la sangre, con lo que el sistema calorífico se mantiene más allá de las propias y limitadas reservas del tejido. La presencia de UCP-1 es específica y característica del tejido adiposo marrón. En humanos adultos –pero no en los recién nacidos, por ejemplo– es difícil observar masas diferenciadas de tejido adiposo marrón, aunque sí es posible su identificación bioquímica por la presencia de UCP-16. Hace poco se han hallado otras proteínas de estructura similar a la UCP-1 (UCP-2, UCP-3) presentes en otros tejidos y sistemas, incluso en vegetales; aunque hay indicios para suponer su implicación en los procesos termogénicos aún no disponemos de pruebas definitivas de su función7. La termogénesis es producida esencialmente por estimulación adrenérgica realizada sobre todo a través de las vías simpáticas. Además del tejido adiposo marrón, hay otros mecanismos termogénicos de menor trascendencia, como el temblor (una acción muscular temporal en la que se consume energía sin realizar un trabajo y que sirve para calentar el propio músculo bajo condiciones de exposición al frío), y otros cuya importancia puede ser considerable, centrados sobre todo en el hígado y músculo que aún nos son desconocidos8 en parte, pero en los que muy probablemente tienen un papel significativo las hormonas tiroideas. Su presencia conduce a una mayor producción global de calor debida a una disminución también global de la eficiencia metabólica. Cabe señalar que el tejido adiposo marrón puede contribuir indirectamente a potenciar esta acción por concentrar una elevada proporción de la capacidad de conversión de tiroxina en triyodotironina, que es la principal forma activa de las hormonas tiroideas9. La acumulación de grasa está controlada esencialmente por la insulina; este proceso se activa en parte por la propia mayor disponibilidad de sustratos (glucosa, aminoácidos) en el torrente circulatorio que estimulan la secreción de un pico de insulina, un proceso favorecido por el tono parasimpático. La insulina favorece la síntesis de lípidos en el hígado y el tejido adiposo, así como la deposición de grasa en este último, limitando al mismo tiempo los procesos catabólicos y contrarrestando los efectos lipolíticos de la estimulación adrenérgica simpática. En todo este proceso de mantenimiento homeostático de la masa de grasa “adecuada” sólo falta un elemento, la señal que, procedente del tejido que almacena las reservas grasas, el tejido adiposo, informa al centro de control del peso corporal de cuál es la masa de estas reservas. La existencia de este tipo de señales es la base del modelo de control del peso corporal denominado “ponderostato”, y que comparte con otros modelos postulados la necesidad de

Calor

Hipotálamo

Apetito

Ingesta

Centro de control del peso corporal Sustratos energéticos

Termogénesis Tejido adiposo marrón

Señal de ponderostato Insulina

Sustratos energéticos

Vacuola de grasa Tejido adiposo blanco

Figura 1

recabar información de la masa de grasa, ya que sin este dato es poco menos que imposible mantener sus niveles estables10. El tejido adiposo blanco no está suficientemente inervado para que podamos suponer que esta información pueda transmitirse por vía neural, lo que implica que se trata de una señal química, capaz de alcanzar el hipotálamo y que se sintetiza –proporcionalmente a la masa de grasa– por el tejido adiposo blanco. A lo largo de los últimos años, la célula base del tejido graso, el adipocito, ha pasado de ser considerado un simple depósito de energía de reserva, parte de un tejido con escasa actividad y menor importancia metabólica y reguladora, a ser considerado como un elemento activo de importancia primordial en la homeostasis energética11. Gran parte de esta nueva manera de observar el tejido adiposo proviene del hallazgo de la leptina, una citocina segregada por el tejido adiposo blanco12 –y también por otros tejidos, como la placenta, el tracto gastrointestinal, el tejido adiposo marrón, el músculo e incluso el cerebro– que tiene un efecto activador de la síntesis de las melanocortinas e inhibidor del neuropéptido y lo que la convierte en un potencial anorexígeno. La leptina tiene una clara interacción con la insulina y es un elemento significativo en el desarrollo de la resistencia a la insulina que caracteriza la obesidad13. Pero la razón por la que la leptina ha pasado a ser recientemente el objeto central alrededor del cual gira la mayor parte de la investigación en el campo de la obesidad fue el hallazgo de que una mutación en el gen Ob, que genera obesidad en ratones, se debe a que dichos animales carecen de leptina y que el gen Ob codifica esta proteína. Los ratones ob/ob mutantes son obesos, pero la administración de leptina les hace recuperar la normalidad metabólica y de peso corporal12. El fallo en el receptor celular de la leptina también da lugar a obesidad (y diabetes); los ratones db/db no expresan un receptor de leptina eficaz y manifiestan una marcada obesidad. En este caso, a pesar de tener valores de leptina muy elevados, la incapacidad de ésta para transmitir su señal a las células produce un efecto parecido a su ausencia14. Las ratas genéticamente obesas Zucker fa/fa también presentan una mutación incapacitante en el gen que codifica el receptor de la leptina. En los humanos obesos, lo excepcional es encontrar individuos que tengan alterados el gen de la leptina o el de su receptor, siendo en cambio muy característica la existencia de valores muy elevados de leptina, correlacionados con la resistencia a la insulina15; esto hace difícil mantener la suposición de que la leptina sea una señal de ponderostato a pesar de la relativa proporcionalidad entre sus valores y la masa grasa. La implicación cada vez más conocida de la leptina en los procesos de desarrollo puberal y su efecto sobre la liberación de gonadotrofinas hace que su papel en los mecanismos de control del peso corporal se difumine al extenderse hacia el control de la re-

TEMA MONOGRÁFICO OBESIDAD (I)

Fisiopatología de la obesidad X. Remesar, J.A. Fernández López y M. Alemany

producción16, aunque sigue destacando el papel controlador del adipocito en todo estre proceso. Síndrome Estrés Otra molécula candidata a señal de ponderosDiabetes metabólico Predisposición tato es la oleoil-estrona17, sintetizada también por Resistencia genética a la insulina el adipocito en un proceso en el que interviene Dislipemias también la leptina. Los valores circulantes en huAlimentación manos son proporcionales a la masa de grasa, Desajuste del aunque en obesos mórbidos –igual que en roedoponderostato Hipertensión res genéticamente obesos– los valores de oleoilObesidad Ciclo biológico estrona son más bajos de lo que sería de esperar. y desarrollo El equilibrio entre la estrona –también sintetizaCentro de control del peso corporal da por el adipocito a partir de precursores androExceso Exceso Comportamiento de masa de grasa génicos– y la oleoil-estrona tiene influencia en el ajuste del ponderostato18. La administración a dosis farmacológicas de dicha sustancia induce un Clima Disfunción Disfunción marcado adelgazamiento de las ratas sin que se esquelética cardiorrespiratoria alteren las constantes homeostáticas –glucemia, lipidemia, glucógeno hepático– pero con un marcado descenso de los valores de leptina e insulina, Figura 2 con una fuerte reducción de la resistencia a la insulina en animales de experimentación. Por contra, la estrona libre generan una sobreproducción de glucocorticoides, así como la prefavorece la deposición de grasa, contrarrestando así los efectos de sencia en los alimentos de materiales que induzcan el desajuste del su éster oleico19. ponderostato, como podrían ser la ingesta de estrona o alteracioEl ajuste del ponderostato a un nivel de reservas grasas determines en las proporciones de lípidos, exceso de estímulos potencianado es esencial y su alteración puede dar lugar a la obesidad o a la dores de una respuesta insulínica aguda (azúcares), e incluso el extrema delgadez. Un ponderostato desajustado a un nivel más alcontinuado exceso de nutrientes, aunque la mayor parte de las to de lo “biológicamente razonable” defenderá con todos los elecausas de origen dietético están aún por demostrar. El componenmentos homeostáticos disponibles la masa de grasa que tiene te genético es significativo, aunque no tanto ni de un modo tan claestablecida mediante mecanismos automáticos. Según esta interro como en los modelos animales. En algunas poblaciones humapretación, un obeso podría serlo simplemente por un desajuste al nas sometidas a fuertes presiones de selección, como es el caso de alza del ponderostato: su hipotálamo trata de mantener el exceso algunas islas del Pacífico, la súbita exposición a una amplia oferta de grasa (no lo es para el ponderostato) contrarrestando las poside alimentos y a su abundancia ha tenido como consecuencia incibles acciones terapéuticas externas que se apliquen para corregir la dencias extremadamente elevadas de obesidad. Si bien una parte situación. La disminución de la ingesta, por ejemplo, se corrige ausignificativa de las sociedades actuales tienden a la obesidad a petomáticamente disminuyendo la termogénesis y potenciando el sar de disminuir la ingesta energética y de dejar de lado masivaaprovechamiento de la energía disponible. Un exceso de ingesta se mente algunos alimentos considerados como inductores de la decorrige aumentando la termogénesis y disminuyendo el apetito. posición de grasa, en algunos grupos específicos la repercusión de Dado que los mecanismos son poderosos, múltiples y coordinados, esta tendencia es mucho más marcada, lo que nos conduce a acepresulta muy difícil incidir en el peso corporal mediante acciones tar la existencia de una serie de genes que fomentan la tendencia a externas. Y si se consigue, sólo lo es por un tiempo ya que si no se la obesidad. Esta tendencia sólo se manifestaría en condiciones de reajusta el ponderostato, éste de nuevo tiende a recuperar el peso exceso de alimentos, pero este exceso no bastaría por sí sólo para que considera “adecuado”. El punto clave para el tratamiento de la generar obesidad. Es probable que la influencia genética sobre el obesidad es, pues, el llegar a controlar el ajuste del ponderostato, peso corporal en humanos esté ligada sobre todo a la existencia de ya que en la mayoría de obesos el fallo no es mecanístico sino grupos de genes que favorecen la obesidad más que a unos pocos esencialmente de ajuste. genes determinantes de la misma; al menos la extensa investigaPara completar el panorama de los mecanismos de control del ción de posibles genes candidatos no ha podido demostrar el capeso corporal cabe señalar el papel destacado de los glucocorticoirácter determinante de estos últimos a pesar de la manifiesta prodes como sistema contrarregulador que tiende a potenciar la conpensión a la obesidad que se observa en algunas familias23. servación de las reservas grasas e incluso a aumentarlas por su La etiología de la obesidad puede ser muy diversa y aún no ha efecto inhibidor de la expresión de los receptores adrenérgicos, sido estudiada suficientemente desde un punto de vista sistemátiinductor de la resistencia a la insulina y leptina y, en general, coco, en gran medida por el considerable desconocimiento de los mo protector de las reservas ante situaciones de estrés20,21. La expropios mecanismos de control del peso corporal. Por ello, no es posición a situaciones de estrés continuado induce la aparición de posible aún establecer un sistema de cribado suficientemente deobesidad, potenciando los efectos ponderales de la ingesta y altetallado, aunque sí sabemos lo suficiente para establecer dos granrando el ajuste del ponderostato. El cortisol desempeña un papel des grupos posibles de etiología de la obesidad: a) un fracaso del importante en la respuesta al estrés y también en el desarrollo de sistema de ajuste del peso corporal, y b) un defecto de ajuste la obesidad visceral y en los incrementos del peso corporal en del ponderostato. dientes de sierra. Un antiglucocorticoide natural, la deshidroeEn el primer caso, los mecanismos de control del peso corporal piandrosterona ha sido utilizado con éxito como fármaco adelgano pueden hacer frente a la sobrecarga energética, por incapacizante en roedores22, aunque no se han conseguido efectos signifidad de los sistemas de control, como en algunos modelos de obesicativos en humanos. dad genética en roedores; o bien, aunque improbable, por un Entre las causas de la obesidad más ampliamente extendidas cadesajuste por exceso de ingesta, ya que en este caso el posible sobría señalar el estrés y la exposición continuada a situaciones que brepeso se corregiría de modo automático al cesar la exposición al

TEMA MONOGRÁFICO OBESIDAD (I)

Fisiopatología de la obesidad X. Remesar, J.A. Fernández López y M. Alemany

exceso de nutrientes y es muy raro que se pudiera alcanzar una acumulación de grasa de tal magnitud que se llegase a los límites de la obesidad. En la obesidad inducida en roedores por dietas ricas en grasa hay un componente poco estudiado pero significativo de modulación del ponderostato por la dieta; los incrementos de peso no se explican sólo por la incapacidad del sistema termogénico para eliminar el exceso de energía ingerida, y probablemente en humanos suceda algo parecido. Es muy posible que la mayor parte de obesidades en humanos se deban a un desajuste del ponderostato. Cabe señalar que el nivel de las reservas grasas no es constante a lo largo de toda la vida, produciéndose variaciones perfectamente definidas, como la acumulación de grasa infantil y la pérdida de grasa que se corresponde con el desarrollo puberal; del mismo modo se produce una significativa diferenciación de la distribución de grasa entre los sexos, con diferente ubicación y diferente perfil metabólico de la grasa visceral y la subcutánea, predominado esta última más en el modelo de distribución ginoide o femenino que en el androide, con una mayor proporción de grasa visceral24. Sabemos muy poco del mecanismo de acción del ponderostato y, por tanto, aún menos de cómo se ajusta o desajusta. Es evidente que hay un significativo efecto del sexo y que la edad también influye: es decir, el patrón de desarrollo determina en gran medida el ajuste último de la masa de grasa requerida para la edad y el estado fisiológico de un individuo determinado. Algunos factores fisiológicos internos, como la gestación o la lactancia, también potencian la acumulación de grasa. Hay factores ambientales que tienden a potenciar esta acumulación, como el clima. El tipo de dieta tiene una importancia considerable, aunque aún no se ha establecido de modo definitivo cómo ni qué elementos son los que inducen el desajuste. También tiene importancia la herencia; la heredabilidad de la obesidad ha sido establecida en algunos casos como consecuencia de un defecto de expresión de un solo gen, pero la herencia multifactorial es probablemente la responsable de la transmisión generacional de la tendencia a la obesidad en humanos25. El problema es que, una vez desajustado el ponderostato, no sabemos cómo reajustarlo o cómo modularlo para que la obesidad, es decir, el exceso de reservas grasas, desaparezca simplemente por acción de los mecanismos normales de control del peso corporal actuando sobre un nivel de ponderostato compatible fisiológicamente con la máxima eficiencia funcional. Los problemas fisiológicos que la obesidad lleva aparejados pueden dividirse en tres grandes grupos, aunque con un grado muy elevado de superposición e interacción: a) los derivados del incremento exagerado de la masa grasa; b) los derivados de la alteración neuroendocrina y metabólica producida por la acumulación de grasa, y c) los derivados de la alteración comportamental. En el primer grupo se incluyen los daños osteoarticulares, dermatológicos y, sobre todo, los ligados a la insuficiencia respiratoria y cardiovascular. Probablemente, la apnea del sueño y algunas alteraciones de la transmisión neuromuscular y de la señal contráctil del corazón no sean sólo una consecuencia de la mayor masa inerte de grasa, ya que probablemente la mayor presencia de grasa en el músculo y la alteración del tono simpático/parasimpático pueden tener un papel primordial en este aspecto. Lo mismo podemos decir de la hipertensión, en parte debida a una mayor resistencia periférica y a una sobrecarga funcional del corazón, pero también resultante de la alteración del metabolismo de los ácidos grasos libres y lipoproteínas y las alteraciones que estos cambios producen en las paredes arteriales. Las alteraciones metabólicas tienen su origen fundamental en la resistencia a la insulina, que sobrecarga el páncreas y conduce a la diabetes, un camino en el que la alteración del metabolismo de

las lipoproteínas tiene un efecto multiplicador deletéreo, afectando a la correcta utilización de los triacilgliceroles y desorganizando la transferencia y excreción del colesterol26. Los cambios bruscos en los valores de insulina, y por ello de la disponibilidad de glucosa, inducen a su vez procesos diabéticos de hipervascularización que agravan aún más la situación. La insuficiente movilización de los lípidos conlleva alteraciones en la utilización de los ácidos grasos no esterificados y el aumento consiguente de la producción de cuerpos cetónicos y de incremento de la resistencia a la insulina27. Probablemente el aspecto más peligroso para el buen funcionamiento del obeso sea la resistencia a la insulina, muy a menudo acompañada de hiperleptinemia y de resistencia a la leptina y de alteraciones más o menos significativas de los glucocorticoides, aunque raramente se afectan las hormonas tiroideas. Esta resistencia a la insulina está en la base de los problemas metabólicos de la obesidad, especialmente la de tipo visceral, y conduce al desarrollo de la diabetes de tipo 2, aunque cabe preguntarse si realmente hay alguna diferencia cualitativa (que no cuantitativa) entre la obesidad y la diabetes de tipo 2; de hecho, ambas forman parte de una entidad patológica más global, el síndrome metabólico o síndrome X, en el que ambas van asociadas a dislipemia e hipertensión arterial28. Muy probablemente, los diversos grados y formas de obesidad y de diabetes de tipo 2 no sean otra cosa que diferentes formas de manifestación de una única enfermedad compleja de regulación del metabolismo energético en la que la insulina desempeña un papel esencial, aunque no sea el único jugador. Los cambios en el comportamiento del obeso tienen su base primaria en su menor movilidad y autonomía, pero tienen un componente hormonal –glucocorticoide– significativo, con un predominio nervioso parasimpático. A pesar de que no existe una “personalidad del obeso” característica29, la ansiedad generada por la falta de aceptación de su imagen corporal y el rechazo social potencia la secreción de glucocorticoides que tienden a agravar el curso de la obesidad30. El conocimiento de las bases moleculares de la obesidad y de los mecanismos fisiológicos y endocrinos mediante los que se manifiesta es un aspecto esencial para poder hacer frente a un tratamiento eficaz y ajustado a la realidad de cada sujeto. Por ello, es fundamental conocer al máximo los parámetros metabólicos y hormonales de cada paciente obeso como condición previa al planteamiento de una posible estrategia de control, mantenimiento o tratamiento.  Bibliografía 1. Jansky L. Non-shivering thermogenesis and its thermoregulatory significance. Biol Rev 1973;48:85-132. 2. Morley JE. Appetite regulation by gut peptides. Ann Rev Nutr 1990;10:38395. 3. Williams G, Harrold JA, Cai XJ, Cutler DJ. Hypothalamic control of energy balance. J Physiol Biochem 1999;55:104. 4. Foster DO, Frydman ML. Tissue distribution of cold-induced thermogenesis in concious warm or cold-acclimated rats reevaluated from changes in tissue blood flow: the dominant role of brown adipose tissue in the replacement of shivering by nonshivering thermogenesis. Can J Physiol Pharmacol 1979;57: 257-70. 5. Lin CS, Klingenberg EM. Isolation of the uncoupling protein from brown adipose tissue mitochondria. FEBS Lett 1980;113:299-303. 6. Bouillaud F, Villarroya F, Hentz E, Raimbault S, Cassard AM, Ricquier D. Detection of brown adipose-tissue uncoupling protein messenger- RNA in adult patients by a human genomic probe. Clin Sci 1988;75:21-7. 7. Bouillaud F. UCP1, UCP2 and UCP3: Are they true uncouplers of respiration? Int J Obesity 1999;23:(Suppl)19-23. 8. Ma SWY, Foster DO, Nadeau BE. Evidence for liver as the major site of the diet-induced thermogenesis of rats fed a cafeteria diet. Can J Physiol Pharmacol 1987;65:1802-4. 9. Carvalho SD, Kimura ET, Bianco AC, Silva JE. Central role of brown adiposetissue thyroxine 5’- deiodinase on thyroid hormone-dependent thermogenic response to cold. Endocrinology 1991;128:2149-58.

TEMA MONOGRÁFICO OBESIDAD (I)

Fisiopatología de la obesidad X. Remesar, J.A. Fernández y M. Alemany

10. Harris RBS. Role of set-point theory in regulation of body weight. FASEB J 1990;4:3310-8. 11. Filer JS. The adipocyte: storage depot or node on the energy information superhighway? Cell 1995;80:15-8. 12. Zhang YY, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homolog. Nature 1994; 372:425-32. 13. Remesar X, Rafecas I. Fernández-López JA, Alemany M. Is leptin an insulin counter-regulatory hormone? FEBS Lett 1997;402:9-12. 14. Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis SJ et al. Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell 1996;84:491-5. 15. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR et al. Serum immunoreactive leptin concentrations in normalweight and obese humans. N Eng J Med 1996;334:292-5. 16. Thong FSL, Graham TE. Leptin and reproduction: Is it a critical link between adipose tissue, nutrition and reproduction? Can J Appl Physiol 1999;24:317-36. 17. Sanchis D, Balada F, Grasa MM, Virgili J, Peinado J, Monserrat C et al. Oleoyl-estrone induces the loss of body fat in rats. Int J Obesity 1996;20:588-94. 18. Adán C, Cabot C, Esteve M., Grasa MM, Masanés R, Vilà R et al. Oleoylestrone treatment affects the ponderostat setting differently in lean and in obese Zucker rats. Int J Obesity 1999;22:366-73. 19. Remesar X, Tang V, Ferrer E, Torregrosa C, Virgili J, Masanés RM et al. Estrone in food: a factor influencing the development of obesity? Eur J Nutr 1999;38:247-53. 20. Phillips DIW, Barker DJP, Fall CHD, Seckl JR, Whorwood CB, Wood PJ et al. Elevated plasma cortisol concentrations: a link between low birth weigh and the insulin resistance syndrome? J Clin Endocrinol Metab 1998;83:757-60. 21. Ur E, Grossman A, Després JP. Obesity results as a consequence of glucocorticoid induced leptin resistance. Horm Metabol Res 1996;28:744-7. 22. Cleary MP, Zisk JF. Anti-obesity effect of 2 different levels of dehydroepiandrosterone in lean and obese middle-aged female Zucker rats. Int J Obesity 1986;10193-204. 23. Bouchard C. Genetic aspects of human obesities. En: Belfiore F, Jeanrenaud B, Papalia D, editores. Obesity: basic concepts and clinical aspects. Basilea: Karger, 1992;28-36. 24. Vague J. La différenciation sexualle facteur déterminant des formes de l’obesite. Presse Médicale 1947;24:339-40 25. Pérusse L, Bouchard C. Role of genetic factors in childhood obesity and in susceptibility to dietary variations. Ann Med 1999;31:19-25. 26. Rodin J, Schank D, Striegelmoore R. Psychological features of obesity. Med Clin N Am 1989;73:47-66. 27. Roden M, Price TB, Perseghin G, Petersen KF, Rothman DL, Cline GW et al. Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans. J Clin Invest 1996;97:2859-65. 28. Zavaroni I, Bonini L, Fantuzzi R, Dallaglio E, Passeri M, Reaven GM. Hyperinsulinemia, obesity, and syndrome-X. J Int Med Res 1994;235:516. 29. Després JP. Dyslipidemia and obesity. Baillière’s Clin Endocrinol Metab 1994; 8:629-60. 30. Dubuc PU. Interactions between insulin and glucocorticoids in the maintenance of genetic obesity. Am J Physiol 1992;263:550-5.