I.

DENOMINACIÓN DISTINTIVA

TRIVAFLUC® II: DENOMINACIÓN GENÉRICA Tinidazol/ Azitromicina / fluconazol III. FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION Cada tableta contiene: Tinidazol ............................................................... 500 mg. Dihidrato de Azitromicina equivalente a de Azitromicina......................................................... 250 mg Fluconazol................................................................. 37.5 mg Excipiente cbp............................................................ 1 tableta. IV. INDICACIONES TERAPEUTICAS. Indicado tanto en el hombre como la mujer en las infecciones genitales no complicadas, causadas por Candida spp, Chlamydia trachomatis, Haemophilus Ducreyi, Neisseria Gonorrhoeae, Trichomona vaginalis, Treponema Pallidum, Gardnerella vaginalis. V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Azitromicina: Es el primer miembro de una subclase de antibióticos designados químicamente como azálidos, y es químicamente diferente a eritromicina. Químicamente se origina por la inserción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactona de la eritromicina A. El mecanismo de acción de la azitromicina es mediante la inhibición de la síntesis de proteínas por la bacteria gracias a su unión a la subunidad 50 s ribosomal, evitando la translocación de péptidos. La azitromicina ha demostrado actividad in vitro contra un amplio espectro de bacterias aeróbicas ( gram positivas y gram negativas) y anaeróbicas. Farmacocinética: Después de la administración por vía oral en el humano, la azitromicina se distribuye ampliamente en todo el cuerpo. Su biodisponibilidad es de aproximadamente

el 37%. La administración después de una comida abundante disminuye su biodisponibilidad en aproximadamente el 50%. El tiempo requerido para alcanzar los niveles plasmáticos máximos es de dos a tres horas. Distribución: En estudios en animales, se han observado altas concentraciones de azitromicina en fagocitos. En modelos animales, esto da por resultado la liberación de altas concentraciones de azitromicina en el sitio de la infección. Los estudios de farmacocinética en humanos han demostrado niveles de azitromicina mucho más elevados en los tejidos que en el plasma ( hasta 50 veces la concentración máxima observadas en el plasma) lo que indica que la droga se une fuertemente a los tejidos. Eliminación: La vida media terminal de eliminación refleja estrechamente la vida media de depleción tisular de dos a cuatro días. Tinidazol: La farmacocinética del tinidazol es parecida a la del metronidazol; sin embargo, la vida media del tinidazol es mayor. Absorción: El tinidazol se absorbe casi completamente al administrarlo por vía oral, presentándose un pico en la concentración plasmática de alrededor de 40 µg/ml durante las primeras 2 horas después de la administración de una dosis única de 2 g, disminuyendo alrededor de 10 µg/ml a las 24 horas y 2.5 µg/ml a las 48 horas. Se pueden mantener concentraciones superiores a los 8 µg/ml al administrar dosis de 1 g (dos tabletas) al día. Distribución: El tinidazol se distribuye ampliamente y se han encontrado concentraciones similares a las plasmáticas en bilis, leche materna, fluido cerebroespinal, saliva y una variedad de tejidos corporales; el fármaco cruza la placenta rápidamente. Se ha reportado que aproximadamente 12% se encuentra unido a proteínas plasmáticas. Eliminación: La vida media de eliminación plasmática del tinidazol es de 12 a 14 horas, identificándose un metabolito hidroxilado activo. El fármaco y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina y en una menor proporción en las heces. Fluconazol: pertenece a un nuevo grupo de antimicóticos, los triazoles, que inhiben la síntesis de los esteroles en los hongos. Administrado por vía oral, se absorbe bien sin que la absorción se vea alterada por los alimentos; su biodisponibilidad es mayor al 90%. Las concentraciones plasmáticas máximas en ayunas se logran entre 30 y 90 minutos, con una vida media plasmática de eliminación de 30 horas, siendo las concentraciones proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles sericos estables se alcanzan alrededor del 4º. O 5º. día de su administración diaria. Su unión a proteínas es de 11 a 12%. Fluconazol penetra adecuadamente a todos los líquidos del organismo, logrando concentraciones en saliva y esputo similares a las plasmáticas: en líquido cefalorraquídeo logra el 80% de las concentraciones alcanzadas en plasma. Fluconazol logra concentraciones superiores a las sericas en estrato corneo, piel y glándulas sudoríparas. La principal vía de eliminación es renal, recuperándose aproximadamente 80% de la dosis administrada como droga sin cambio, siendo la depuración de fluconazol proporcional a la depuración de la creatinina. La prolongada vida media de eliminación plasmática da la base para el tratamiento de la candidiasis vaginal.

VI.

CONTRAINDICACIONES

El uso de este producto esta contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a la azitromicina o a cualquier de los antibióticos macrólidos, así como en pacientes hipersensibles al secnidazol o sus derivados 5- nitroimadazoles, en pacientes con discrasias sanguíneas, trastornos neurológicos de tipo orgánico, antecedentes de hipersensibilidad conocida al fluconazol u otros compuestos del grupo de los azoles, terfenadina. Tinidazol: La administración de este producto está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. Debe usarse con precaución en pacientes con discrasias sanguíneas y con trastornos del sistema nervioso central. VII.

PRECAUCIONES GENERALES

Como ocurre con la eritromicina y con otros macrólidos, se ha reportado rara vez casos de reacciones alérgicas graves, incluyendo angioedema y anafilaxia. Algunas de estas reacciones con azitromicina han resultado en síntomas recurrentes, requiriendo de periodos mas prolongados de observación y tratamiento. Debido a que el hígado es la principal vía de eliminación de azitromicina, debe usarse con precaución en pacientes con patología hepática importante. En pacientes en los que se les administran derivados ergotamìnicos se ha precipitado ergotismo al administrarse simultáneamente con algunos antibióticos macrólidos. No se dispone de información relativa a la posibilidad de interacciones entre ergot y azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se deberán administrar simultáneamente azitromicina y los derivados ergotamìnicos. Como ocurre con cualquier antibiótico, se debe vigilar la aparición de signos de superinfecciòn con organismos no susceptibles, incluyendo hongos. En pacientes con insuficiencia renal severa (IFG < 10 ml/min) se observo un incremento del 33% en la exposición sistémica hacia azitromicina. En el tratamiento con otros macrólidos se ha observado que la repolarizaciòn cardiaca prolongada y el intervalo QT, ocasionan un riesgo de desarrollar arritmia cardiaca y Torsades de pointes. Un efecto similar con azitromicina no puede ser excluido completamente en pacientes con gran riesgo de presentar repolarizaciòn cardiaca prolongada. Realizar la determinación del tiempo de protrombina y el monitoreo de la INR ( International Normalized Ratio) con mas frecuencia. La ingestión de bebidas alcohólicas, debe evitarse, ya que ocasiona intolerancia similar a la producida por el disulfiram. Tinidazol: Medicamentos con estructura química similar, han sido asociados a trastornos neurológicos como mareo, vértigo, ataxia, neuropatía periférica y, ocasionalmente, con convulsiones, por lo que habrá que vigilar la posibilidad de aparición de cualesquiera de ellas. Se debe tener precaución al administrar el tinidazol a pacientes con insuficiencia hepática y renal. No debe usarse conjuntamente con alcohol. Fluconazol: En raras ocasiones, fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendo muerte, principalmente en pacientes con graves patologías médicas subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad estuvo asociada a fluconazol, no se observó una relación con la dosis diaria total, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. La

hepatotoxicidad de fluconazol ha sido normalmente reversible tras la interrupción del tratamiento. Los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con fluconazol, deben ser controlados para evitar el desarrollo de una alteración hepática más grave. La administración de fluconazol deberá interrumpirse sí aparecen signos o síntomas consistentes con enfermedad hepática, valorando la relación beneficio/ riesgo. Con escasa frecuencia, algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas con Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, durante el tratamiento con fluconazol. Los pacientes con SIDA están más predispuestos a presentar reacciones cutáneas graves frente a muchos fármacos. Sí un paciente tratado con fluconazol por infección fúngica superficial presenta exantema que se considera atribuible a fluconazol, se deberá interrumpir el tratamiento con este fármaco. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollan exantema, deberán ser controlados y el tratamiento con fluconazol deberá ser interrumpido si se desarrollan lesiones bulosas o eritema multiforme. VIII.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA

Se carece de estudios bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que no debe ser administrado durante el embarazo y lactancia. IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS. Azitromicina: Azitromicina es bien tolerada con una baja frecuencia de efectos colaterales. En estudios clínicos, las siguientes reacciones adversas fueron reportadas: Sistema sanguíneo y linfático: En los estudios clínicos, ocasionalmente se han observado episodios transitorios de neutropenia leve, aunque no se ha establecido su relación causal con azitromicina. Oído y laberinto: Se ha reportado deterioro auditivo, incluyendo pérdida de la audición, sordera y/o tinitus en algunos pacientes que reciben azitromicina. Muchos de estos han sido asociados con el uso prolongado de dosis elevadas en estudios de investigación. En tales casos, cuudomembranosa, pancreatitis y en raras ocasiones cambios en la coloración de la lengua. Hepatobiliares: Alteración de las pruebas de funcionamiento hepático. Anormalidades en la función hepática incluyendo hepatitis e ictericia colestatica, así como raros casos de necrosis e insuficiencia hepática, que rara vez han provocado la muerte. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal. Piel y tejido subcutáneo: Reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea y angioedema, prurito, fotosensibilidad, edema, urticaria. Se ha reportado en rara vez reacciones cutáneas serias, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia. Sistema inmunológico: anafilaxia ( rara vez fatal). Metabólicas y nutricionales: Anorexia. Psiquiátricas: Reacciones agresivas, nerviosismo, agitación y ansiedad. Sistema Nervioso: Mareos, convulsiones ( observadas con otros macrólidos), cefalea, hiperactividad, parestesia, somnolencia, sincope. Se han reportado casos raros de alteraciones en la percepción del gusto. Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular

( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. ración de las pruebas de funcionamiento hepático. Anormalidades en la función hepática incluyendo hepatitis e ictericia colestatica, así como raros casos de necrosis e insuficiencia hepática, que rara vez han provocado la muerte. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal. Piel y tejido subcutáneo: Reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea y angioedema, prurito, fotosensibilidad, edema, urticaria. Se ha reportado en rara vez reacciones cutáneas serias, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia. Sistema inmunológico: anafilaxia ( rara vez fatal). Metabólicas y nutricionales: Anorexia. Psiquiátricas: Reacciones agresivas, nerviosismo, agitación y ansiedad. Sistema Nervioso: Mareos, convulsiones ( observadas con otros macrólidos), cefalea, hiperactividad, parestesia, somnolencia, sincope. Se han reportado casos raros de alteraciones en la percepción del gusto. Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular ( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral.

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. bargo, no se ha establecido una relación causal. Piel y tejido subcutáneo: Reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea y angioedema, prurito, fotosensibilidad, edema, urticaria. Se ha reportado en rara vez reacciones cutáneas serias, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia. Sistema inmunológico: anafilaxia ( rara vez fatal). Metabólicas y nutricionales: Anorexia. Psiquiátricas: Reacciones agresivas, nerviosismo, agitación y ansiedad. Sistema Nervioso: Mareos, convulsiones ( observadas con otros macrólidos), cefalea, hiperactividad, parestesia, somnolencia, sincope. Se han reportado casos raros de alteraciones en la percepción del gusto. Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular ( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. ólisis epidérmica tóxica. Sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia. Sistema inmunológico: anafilaxia ( rara vez fatal). Metabólicas y nutricionales: Anorexia. Psiquiátricas: Reacciones agresivas, nerviosismo, agitación y ansiedad. Sistema Nervioso: Mareos, convulsiones ( observadas con otros macrólidos), cefalea, hiperactividad, parestesia, somnolencia, sincope. Se han reportado casos raros de

alteraciones en la percepción del gusto. Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular ( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. as y nutricionales: Anorexia. Psiquiátricas: Reacciones agresivas, nerviosismo, agitación y ansiedad. Sistema Nervioso: Mareos, convulsiones ( observadas con otros macrólidos), cefalea, hiperactividad, parestesia, somnolencia, sincope. Se han reportado casos raros de alteraciones en la percepción del gusto. Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular ( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina.

rvadas con otros macrólidos), cefalea, hiperactividad, parestesia, somnolencia, sincope. Se han reportado casos raros de alteraciones en la percepción del gusto. Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular ( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. vidad, parestesia, somnolencia, sincope. Se han reportado casos raros de alteraciones en la percepción del gusto. Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular ( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina.

rtado casos raros de alteraciones en la percepción del gusto. Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular ( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. percepción del gusto. Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular ( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. mias, incluyendo taquicardia ventricular ( al igual que con otros macrólidos). Ha habido reportes raros de prolongación QT y Torsades de pointes . Una relación causal entre azitromicina y estos efectos no ha sido establecida.

Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. sido establecida. Vasculares: Hipotensión. Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia. Renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Generales: Se ha informado astenia aunque no se ha establecido una relación causal, también se han reportado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. tado fatiga y malestar general. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito,

dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. neral. Tinidazol: Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. gastrointestinales, especialmente náuseas y sabor metálico. Algunas veces se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. es se ha reportado dolor de cabeza, anorexia, vómito, diarrea, boca seca, lengua saburral. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. o asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina.

asociados a la administración del tinidazol son debilidad, mareo, vértigo, ataxia. Otros efectos que se han reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina.

n reportado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. l es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. rexia, flatulencia. También setado raramente son rash cutáneo, prurito y oscurecimiento de la orina. Fluconazol: El fluconazol es habitualmente bien tolerado pero pueden presentarse náuseas, vómito, dolor epigástrico, diarrea, vértigo y sabor metálico, anorexia, flatulencia. También se ha reportado rash cutáneo, prurito y edema angioneurotico, por lo que se debe discontinuar el tratamiento si se desarrollan lesiones bulosas o eritema multiforme. X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO Azitromicina: Antiácidos: En un estudio de farmacocinética que investigó los efectos administración simultánea de antiácidos con azitromicina, no se observó ningún sobre la biodisponibilidad como tal, aunque la concen-tración sérica máxima se aproximadamente 25%. Aquellos pacientes que reciban tanto azitromicina antiácidos, no deberán tomar estos medicamentos en forma simultánea.

de la efecto redujo como

Cetirizina: En voluntarios sanos, la administración conjunta de azitromicina durante 5 días con cetirizina 20 mg no produjo interacciones farmacológicas ni cambios significativos en el intervalo QT. Didanosina: La administración simultánea de dosis diarias de 1,200 mg/día de azitromicina con 400 mg/día de didanosina en 6 pacientes con VIH, no afectó la farmaco-cinética de didano-sina, comparativamente con placebo. Digoxina: Se ha informado que algunos antibióticos ma-crólidos alteran el metabolismo microbiano de la digoxina en el intestino en ciertos pacientes. Debe tenerse en mente la posibilidad de que la digoxina alcance concentraciones elevadas en pacientes que reciben azitromicina (un antibiótico azálido relacionado con los macrólidos) y digoxina.

Zidovudina: La administración de dosis únicas de 1,000 mg y de dosis repetidas de 1,200 o de 600 mg de azitromi-cina tuvo poco efecto en la farmacocinética plasmática o la eliminación urinaria de zidovudina o de su metabolito glucuró-nido. Sin embargo, la administración de azitromi-cina aumen-tó la concentración de zidovudina fosforilada, el metabolito clí-nicamente activo, en células mononucleares de sangre periférica. Es poco clara la importancia clínica de este hallazgo, pero puede resultar benéfico para los pacientes. Azitromicina no interactúa de modo significativo con el citocromo hepático P-450. Se piensa que no existan in--te-rac---ciones farmacocinéticas como las observadas con eritromicina y otros macrólidos. La inducción o inactivación del citocromo hepático P-450 no se presenta con azitro-micina Ergotamínicos: Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda el uso concomitante de azitromi-cina con los derivados del ergotamínicos (véase Precauciones generales). Se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos entre azitromicina y los siguientes medicamentos que se conoce tienen metabolismo extenso mediado por citocromo P-450. Atorvastatina: La administración conjunta de atorvas-tatina (10 mg/día) y azitromicina (500 mg/día) no alteró la concentración plasmática de atorvastatina (basado en una prueba de inhibición de HMG CoA-reductasa). Carbamazepina: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, no se observó efecto significativo en los niveles plasmáticos de carbamazepina o su metabolito activo en pacientes que recibían azitro-micina en forma concomitante. Cimetidina: En un estudio de farmacocinética que inves-tigó los efectos de una dosis única de cimetidina, administrada 2 horas antes que la azitromicina, no se observó ninguna alteración en la farmacocinética de esta última. Anticoagulantes orales del tipo de la cumarina: En un estudio de interacción farmacocinética la azitro-micina no modificó el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina cuando se administró a voluntarios sanos. En los estudios post-comercialización ha habido reportes de potenciación de la anticoagulación a consecuencia de la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes cumarínicos por vía oral. Aunque no se ha demostrado una relación causal, debe tomarse en consideración la frecuencia de monitoreo del tiempo de protrombina cuando azitromicina es usada en pacientes recibiendo anticoagulantes orales comunes. Ciclosporina: En un estudio de farmacocinética en volun-tarios sanos a los que se les administró 500 mg/día de dosis oral de azitromicina por tres días y después se les admi-nistró una dosis única oral de 10 mg/kg de ciclospo-rina, la Cmáx de ciclosporina resultante y ABC0-5 se encontró que fueron significativamente elevados. Por esta causa, debe tenerse precaución antes de considerar la administración conjunta de estas drogas. Si es necesaria la coadminis-tración, deberán vigilarse los niveles deciclosporina y ajustar-se la dosis de acuerdo a las necesidades.

Efavirenz: La administración conjunta de una dosis única de 600 mg de azitromicina y 400 mg de efavirenz diario por 7 días no produjo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. Tinidazol: Algunos pacientes pueden presentar reacciones tipo disulfiram (enrojecimiento cutáneo, cólico abdominal, vómito, taquicardia) al administrárseles tinidazol conjuntamente con medicamentos formulados con alcohol o al ingerir bebidas alcohólicas. Los barbitúricos inhiben la acción terapéutica del tini-dazol; con warfarina se puede incrementar el efecto anticoagulante de ésta. Fluconazol: La administración conjunta de una dosis única de 1,200 mg de azitromicina no alteró la farmacocinética de la administración de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y la vida media de azitromicina permanecieron sin cambios con la administración conjunta de fluconazol, sin embargo, se observó un descenso clínicamente no significativo en Cmáx (18%) de azitromicina. Indinavir: La administración conjunta de una dosis única de 1,200 mg de azitromicina no tuvo efecto estadística-mente significativo sobre la farmacocinética de indinavir cuando se administró en dosis de 800 mg 3 veces al día durante 5 días. Metilprednisolona: En un estudio de farmacocinética lleva-do a cabo en voluntarios sanos, azitromicina no tuvo efectos significativos en la farmacocinética de metilprednisolona. Midazolam: En voluntarios sanos, la administración conjunta de azitromicina 500 mg al día durante 3 días, no produjo cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinamia de una dosis única de 15 mg de midazolam. Nelfinavir: La administración conjunta de azitromicina 1,200 mg y nelfinavir (750 mg 3 veces al día) no produjo efecto clínico significativo. No es necesario realizar ajuste de dosis. Rifabutina: La administración simultánea de azitromici-na y de rifabutina no modifica las concentraciones séricas de ninguno de los medicamentos. Se ha observado neutropenia en pacientes a los que concomitantemente se les administra azitromicina y rifabutina; en esta combinación no se ha encontrado una relación causal con azitromi-cina (véase Reacciones secundarias). Sildenafil: En voluntarios sanos, no hubo evidencia de efecto de azitromicina (500 mg al día por 3 días) sobre el ABC y Cmáx de sildenafil o de su principal metabolito circulante. Teofilina: No hay evidencia de interacción farmacocinética cuando se administran en forma conjunta azitromicina y teofilina a voluntarios sanos. Terfenadina: Estudios de farmacocinética no han informado evidencia de interacción entre azitromicina y terfe-nadina. Ha habido raros casos reportados donde la posibilidad de tal interacción podría no estar totalmente excluida, sin embargo, no hay evidencia específica de que esta interacción no haya ocurrido.

Triazolam: En 14 voluntarios sanos, la administración conjunta de azitromicina 500 mg en el día 1 y 250 mg en el día 2, con 0.125 mg de triazolam en el día 2, no tuvo efecto significativo en ninguna de las variables farmaco-cinéticas de triazolam, en comparación con triazolam y placebo. Trimetoprim y sulfametoxazol: La administración conjunta de trimetoprim y sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 días con azitromicina 1,200 mg en el día 7, no tuvo efecto significativo en las concentraciones pico, exposición total o excreción urinaria de trimetoprim y sulfametoxazol. Las concentraciones séricas de azitromicina fueron similares a las observadas en otros estudios. La administración concomitante del Secnidazol con, anticoagulantes potencia el efecto de estos, fenorbabital disminuye la vida media plasmática del secnidazol, con litio el secnidazol se asocia con potencial de toxicidad, con alcohol produce intolerancia etílica. Fluconazol aumenta el tiempo de protrombina después de la administración de warfarina en hombres sanos, por lo que se recomienda vigilancia en pacientes que estén recibiendo anticoagulantes del tipo de la cuma-rina. Se ha demostrado que el uso de fluconazol prolonga la vida media de las sulfonilureas, por lo que se debe tener en mente que la coadministración puede ocasionar hipoglucemias. La coadministración con múltiples dosis de hidroclorotiazida incrementa las concentraciones plas-máticas de fluconazol en 40%, sin que se requiera cambio en el esquema de dosificación de fluconazol. La administración conjunta de fluconazol y fenitoína puede aumentar los niveles de esta última. La administración conjunta de flu-conazol y rifampicina redujo la vida media de fluconazol. La administración conjunta de fluconazol y teofilina afecta la depuración de ésta última. La administración conjunta de fluconazol con terfenadina a dosis de 400 mg o más produce aumento de los niveles plasmáticos de terfenadina. El uso concomitante con cisaprida puede presentar alteraciones cardiacas, con rifabutin, tracolimus y zidovudina se ha señalado también aumento de los niveles séricos de éstas. Debe evitarse el consumo de bebidas alcohólicas por la posibilidad de desarrollar reacción tipo disulfiram. XI.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO.

A la fecha no se conocen interferencias en los exámenes de laboratorio inducidos por azitromicina. En pacientes con SIDA o cáncer se han observado cambios en las pruebas funcionales renales y hematología, así como anormalidades hepáticas. El tinidazol puede causar leucopenia transitoria. XII. PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD. Azitromicina:

Efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y fertilidad: No se han llevado a cabo estudios en animales a largo plazo para evaluar la potencial carcinogénesis. La azitromicina no ha mostrado potencial mutagénico en las pruebas de laboratorio habituales, prueba de linfoma en el ratón, prueba clastogénica en linfocitos humanos y prueba clastogénica en médula ósea del ratón. Tinidazol: Estudios realizados en ratas no mostraron efectos sobre la fertilidad. No se observaron efectos teratogénicos en conejos al administrarles dosis de 100 mg/kg/día. Fluconazol: Hasta el momento no se han demostrado efectos carcinogenéticos, mutagenéticos, teratogenéticos ni sobre la fertilidad. XIII. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION Debe administrarse por vía oral 2 tabletas cada 12 horas dosis única en 24 horas. XIV MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL. Los eventos adversos que se reportaron con la administración de dosis mayores a las recomendadas fueron similares a los observados con dosis normales. En caso de sobredosificación, de acuerdo con las necesidades se recomienda tratamiento sintomático y medidas generales de sostén. En caso de que exista, se recomienda tratamiento sintomático con medidas de soporte y lavado gástrico; si es necesario, una diuresis forzada aumentará la velocidad de eliminación. Una sesión de hemodiálisis con duración de 3 horas disminuye los niveles plasmáticos en aproximadamente 50%. XV. PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES. Caja con 4 tabletas. XVI

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. XVII

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Dosis: la que el médico señale. Vía de administración oral. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. No se administre durante el embarazo ni en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos. No se administre simultáneamente con bebidas alcohólicas. XVIII. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES MÉDICAS S.A DE C.V

CARRETERA A NOGALES No. 850 LA VENTA DEL ASTILLERO CP 45220 ZAPOPAN, JALISCO. MÉXICO. XIX. NUMERO DE REGISTRO Registro No. 370M2007

SSA. IV