SUMARIO

INFORME

Foliculitis eosinofílica necrotizante como manifestación de la diatesis atópica CYNTHIA M. MAGRO, A. NEIL CROWSON División de Dermatología, Departamento de Patología, Universidad del Estado de Ohio, Columbus, Ohio, Laboratorio Clínico Central, Winnipeg, Manitoba, Canadá y Laboratorio Clínico Regional, Centro Médico San Juan, Tulsa, Oklahoma

■ Resumen Objetivo: La foliculitis eosinofílica (FE) es una erupción idiopática de pústulas y pápulas estériles, que afecta al tronco, cara y extremidades, y que se asocia en muchos casos con la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La histopatología clásica es una espongiosis eosinofílica con base en los folículos y formación variable de microabscesos. Describimos a cuatro pacientes sin infección por VIH que manifestaron una nueva forma de FE pustular, en el marco de una atopia. Material y métodos: Se examinaron secciones de parafina de biopsias de piel de diez pacientes, teñidas con hematoxilina y eosina y preparaciones especiales para evaluar la presencia de microorganismos patógenos. Se hicieron historias clínicas detalladas y estudios serológicos. Resultados: Las presentaciones clínicas de siete hombres, dos mujeres y una niña (intervalos de edad 11-62 años) eran placas ulcerativas y/o nodulares, principalmente en la cara y/o extremidades, algunas veces con configuración anular. Las consideraciones clínicas fueron infección micótica profunda, herpes ulcerativo, vasculitis sistémica, enfermedad de Mucha Haberman y pioderma gangrenoso (PG). Todos los pacientes tenían antecedentes personales o familiares de atopia. Los pacientes presentaban otras enfermedades, como psoriasis, lupus eritematoso, y trastornos linfoproliferativos. Un paciente estaba recibiendo bloqueantes de los canales de calcio, otro antidepresivos, y dos antihistamínicos; todos estos fármacos se asocian con alteraciones inmunes. En todas las biopsias de piel se encontraron microabscesos eosinofílicos intrafoliculares variables, necrosis folicular, vasculitis eosinofílica necrotizante foliculocéntrica, degeneración del tejido conectivo y eosinofilia tisular, con formación de figuras en llama y abscesos eosinofílicos dérmicos. Aparte de los comensales Pityrosporum y Demodex, no se identificó ningún microorganismo patógeno.

Conclusiones: Estas presentaciones eran diferentes de la FE convencional, debido a una fuerte asociación con atopia, y a la presencia de ulceración, formación de nódulos, necrosis folicular y dérmica, y vasculitis eosinofílica. Proponemos el término "foliculitis eosinofílica necrotizante" y sugerimos que la base de esta nueva forma de FE es una respuesta dominante de linfocitos T colaboradores de tipo 2 (Th2) a diversos estímulos epicutáneos en pacientes con atopia, que es el estado prototipo de alteración inmune, asociado con un medio de citoquinas y con predominancia de TH2.

■ Introducción La foliculitis eosinofílica (FE) se describió por primera vez como una erupción idiopática de pústulas, pápulas y placas estériles, que afectaban preferentemente a la cara, tronco y extremidades de hombres en la tercera y cuarta décadas de la vida (1). Aunque la FE se ha asociado con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (2,3), su incidencia, unida a otros estados de alteración inmune, ha recibido poca atención en la literatura (4,5). Encontramos a diez pacientes en los cuales había una reacción folicular pustular eosinofílica acompañada por una destrucción tisular considerable, histología que llevó a la consideración de pioderma gangrenoso (PG) y síndrome de vasculitis sistémico. Todos los pacientes tenían antecedentes personales o familiares de atopia. En este artículo se analizan las presentaciones clínicas, la histopatología y la base patogenética de la erupción.

■ Materiales y métodos Se recibieron once biopsias de piel de diez pacientes, en las cuales se asociaban abscesos eosinofílicos foliculares con destrucción tisular considerable, demostrada mi-

Magro CM, Crowson AN. Necrotizing eosinophilic foliculitis as a manifestation of the atopic diathesis. International Journal of Dermatology 2000; 39: 672-677. © Blackwell Science Ltd.

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Foliculitis eosinofílica necrotizante

■ Resultados Historias clínicas Caso 1 Un hombre de 62 años, con diabetes dependiente de insulina, que padecía desde hacía tres años leucemia linfocítica crónica (LLC), desarrolló una erupción prurítica recurrente en las piernas y manos. Las lesiones eran pápulas foliculares que progresaban a placas eritematosas induradas, sin profundidad. Tenía antecedentes familiares de asma de su padre, madre e hijo. Figura 1. Placas piodérmicas en la cara, tras la exposición a sustancias químicas de revelado fotográfico en un paciente con atopia grave (Caso 3).

croscópicamente, y donde las tinciones especiales no consiguieron distinguir ninguna prueba de infección. Cuatro de los casos se encontraron en la práctica dermatopatológica ambulatoria y sistemática, y seis se recibieron en consulta. Se confeccionaron las historias clínicas completas mediante entrevistas telefónicas con los médicos de referencia y con los pacientes, en ocho casos, y en dos casos, los pacientes se exploraron por uno de los autores. En ningún caso se identificó ningún factor de riesgo que indicara posible infección por VIH, y se determinó que la prueba de VIH era negativa. Se tiñeron cuatro secciones micrométricas cortadas de tejidos embebidos en parafina con hematoxilina y eosina, ácido periódico-Schiff después de una digestión con diastasa, tinción de Browm y Brenn, y tinciones de plata metenamina Gomori.

Figura 2. Placas eritematosas induradas de tipo arciforme (Caso 8).

Caso 2 Un hombre de 28 años desarrolló una placa ulcerada e indurada de 22 cm en la frente, que indicaba una posible infección fúngica profunda o vasculitis. También presentaba una erupción papular prurítica intensa, en la parte superior de la espalda y de las extremidades. Se tomó una biopsia de la placa de la frente. Se consiguió la mejoría con un tratamiento con dapsona. Sus antecedentes médicos anteriores indicaban dermatitis atópica. Se perdió para el seguimiento.

Figura 3 Lesiones foliculocéntricas, umbilicadas y excoriadas, muchas de las cuales tienen una base purpúrica, que afectan a las extremidades inferiores (Caso 9).

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Caso 3 Un hombre de 28 años desarrolló una erupción folicular pustular prurítica en el antebrazo, cuero cabelludo, cabeza, cuello y torso, un día después de haber estado en contacto con productos químicos fotográficos, como biosulfato de amonio e hidroquinona. Las lesiones de la cabeza y del cuello se desarrollaron como placas piodérmicas asociadas con edema facial (Figura 1). Después de un día de tratamiento con dapsona, las lesiones mejoraron drásticamente. El tratamiento con dapsona se interrumpió debido a molestias gastrointestinales y se administró prednisona en dosis de 80 mg/día para controlar las lesiones. A los 2,5 años se interrumpió el tratamiento y actualmente permanece sin lesiones. El paciente tenía antecedentes de reacciones alérgicas a varios alergenos exógenos, caracterizadas por edema generalizado y ataques asmáticos graves. Su hermana y su hermano tenían asma.

dapsona. En la serología se encontró una elevación importante de la inmunoglobulina E en suero (IgE). Sus antecedentes médicos anteriores eran forúnculos e infecciones

Caso 4 Una mujer de 59 años, que recibía bloqueantes de los canales de calcio por padecer lupus eritematoso subagudo (LESA) (6), desarrolló placas induradas ulcerativas foliculares y nódulos en las piernas, uno de los cuales fue biopsiado. Las lesiones se resolvieron con un tratamiento con

Figura 5. Reacción pustular del folículo por eosinófilos con necrosis epidérmica, acompañada de patergia considerable del tejido perifolicular, caracterizada por dermólisis neutrofílica y eosinofílica, y vasos estáticos con deposición de fibrina y extravasación de eritrocitos (Caso 2).

Figura 4. Infiltración folicular por linfocitos y eosinófilos que refleja una reacción eosinofílica pustular del folículo (Caso 3).

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Figura 6. Pustulación necrotizante del folículo por eosinófilos, acompañada de vasos sanguíneos perifoliculares con deposición intraluminal de fibrina e infiltrados angiocéntricos de linfocitos y granulocitos (Caso 2).

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combinación de teofilina-efedrina- HCl-fenobarbital, habiendo tomado esta última dos meses antes del comienzo de la erupción. Sus antecedentes médicos eran asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica desde la infancia. No tenía antecedentes familiares. Después de un ciclo de dos semanas de tratamiento con itraconazol y dapsona, las lesiones de la piel se resolvieron y a los ocho meses de seguimiento no habían reaparecido.

Caso 8

Figura 7. Deposición mural e intraluminal de fibrina acompañada de infiltrados angiocéntricos de linfocitos y eosinófilos (Caso 3).

recurrentes del oído durante la infancia y hidradenitis supurativa en la segunda década de la vida. Su hija tenía asma y su nieto, rinitis alérgica.

Caso 5 Una mujer de 40 años padeció, durante seis meses, una erupción indurada en la cara, cuello y en la parte superior de la espalda. Las lesiones fueron precedidas de prurito, dolor y desarrollo de pápulas que progresaron a placas induradas. Sólo recibió tratamiento con terfenadina. Había experimentado dermatitis atópica y fiebre del heno en la infancia y adolescencia, y hacía diez años que padecía psoriasis. Fue tratada con cefalexina durante 14 días y la erupción desapareció.

Una niña de 11 años se presentó con una placa anular indurada en las mejillas (Figura 2); la impresión clínica fue de lupus eritematoso (LE) frente a granuloma facial. Después de la biopsia, la lesión mejoró con prednisona oral. Sus antecedentes eran de atopia, caracterizada por asma, y dermatitis.

Caso 9 Un estudiante universitario de 22 años fue a Jamaica y volvió con múltiples pápulas pruríticas escoriadas en las extremidades y tronco, que parecían un molusco contagioso. Fue tratado con permetrina sin encontrar alivio. Las lesiones eran más evidentes en las extremidades inferiores y se caracterizaron por placas rojas, no blanqueantes, induradas, con un borde anular y ulceración central (Figura 3). Las lesiones mejoraron con prednisona oral. Todavía tiene brotes un año y medio después del comienzo de la erupción. El dermatólogo piensa que la exposición episódica a estímulos epicutáneos es lo que origina las recaídas. El paciente tiene antecedentes familiares y personales de atopia.

Caso 10 Caso 6 Un ortodoncista de 43 años desarrolló una erupción prurítica y folicular importante, que afectaba principalmente a la cabeza y al cuello. Las lesiones evolucionaron a placas induradas de 1 cm de diámetro, crateriformes, con ulceración central. Se observó una respuesta drástica al tratamiento con prednisona. Sus antecedentes médicos anteriores eran rinitis alérgica y dermatitis atópica desde la infancia. Asoció el comienzo de la erupción a un tratamiento con antidepresivos, inhibidores de la monoaminooxidasa, seguido de fenelcina combinada con trazodona. Después de terminar el tratamiento antidepresivo, quedó incapacitado para trabajar por depresión profunda. Durante una ausencia del trabajo, las lesiones se resolvieron sin intervención terapéutica, lo que indica que podrían haberse debido a una sustancia suspendida en el aire. Recordó que su madre experimentó una vez una erupción similar. Ella también tenía antecedentes de dermatitis atópica y concentraciones elevadas de IgE.

Caso 7 Un hombre de 57 años acudió a consulta refiriendo una historia de tres meses de nódulos indurados en los brazos e ingle, que hicieron sospechar la enfermedad de Mucha Haberman. Se le administró cimetidina y una

Un hombre de 49 años tenía antecedentes de 24 años de dermatitis recalcitrante, cuyas manifestaciones iniciales eran pápulas pruríticas, confinadas principalmente a la cara. Las lesiones evolucionaban rápidamente en un curso de 24 a 48 horas a nódulos grandes indurados y dolorosos de 2 cm de tamaño. Los factores desencadenantes eran estrés psicológico y calor, ambientes de polvo con empeoramiento en los meses de invierno. El único tratamiento efectivo para este paciente fue prednisona y/o ciclofosfamida. El paciente tiene alergia a numerosas comidas, polvo, ácaros, pólenes, perros y gatos.

■ Resultados Histopatología La histopatología de todos los casos fue similar en virtud de la permeabilidad del epitelio de la vaina de la raíz externa folicular a infiltrados eosinofílicos importantes, con exocitosis linfocítica y necrosis folicular variable. Un componente menor fue de neutrófilos en forma de una sola célula o formando pequeños microabscesos (Figuras 4 y 5).

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La dermis reticular y la adventicia de las zonas de alrededor mostraron lisis de fibras de tejido conectivo por grupos de eosinófilos y neutrófilos, siendo el último componente menos abundante (Figura 6), con incrustación de fibras de colágeno por los eosinófilos. Cinco casos presentaban vasculitis eosinofílica necrotizante, que afectaba a vénulas y pequeñas arterias, manifestada por infiltración de las paredes de los vasos por eosinófilos, con una deposición acompañante de fibrina mural e intraluminal (Figura 7). Se identificaron en un caso levaduras del género Pityrosporum, Demodex en un caso y Staphylococcus epidermidis en otros dos pacientes.

■ Discusión Presentamos diez pacientes, cuyas biopsias de piel mostraron una reacción folicular pustular eosinofílica, sin que pudiera demostrarse la presencia de microorganismos patógenos. Los casos compartían con la FE la afectación de brazos, cabeza y cuello, y en tres de los casos, la apariencia clínica de las lesiones del individuo estaban dentro del espectro de la FE convencional (1-5). Los otros casos se diferenciaban clínicamente por la presencia de ulceración, nodularidad y/o base hemorrágica. A diferencia de las descripciones histológicas clásicas de la FE, en estos casos se observó una destrucción tisular importante folicular/perifolicular con vasculitis eosinofílica, ulceración y neutrofilia dérmica (1-5). Los clínicos no consideraron la FE en la valoración clínica inicial, pero los patólogos remitieron algunos de los casos debido al aspecto microscópico confuso que por una parte parecía FE y por otra, indicaba la posibilidad de PG foliculocéntrica y vasculitis sistémica (7). La disparidad con el PG fue: 1) la distribución de las lesiones en la forma típica de la FE convencional, pero no habitual en el PG; 2) la naturaleza prurítica y/o dolorosa de la erupción en contraste con la naturaleza no dolorosa de las lesiones de PG; 3) la multiplicidad de las lesiones, que es poco frecuente en el PG, excepto en el marco de las enfermedades intestinales inflamatorias; 4) vasculitis necrotizante rica en eosinófilos que afectaba a capilares, vénulas y pequeñas arterias, en contraste con la naturaleza dominante neutrofílica y/o linfocítica de la reacción vascular del PG; 5) eosinofilia extravascular conspicua, con formación de figuras en llama y microabscesos eosinofílicos en contraste con una notable ausencia de dicho infiltrado en el PG; y 6) una reacción folicular inflamatoria rica en eosinófilos más que neutrofílica (7). Propusimos el término "foliculitis eosinofílica necrotizante" para definir esta nueva variante de FE.

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La histopatología suscitó la consideración diagnóstica de pioderma facial (PF), una rara lesión descrita exclusivamente en mujeres, en contraste con la predominancia de hombres de esta serie. En la PF, el confinamiento de las lesiones a la cara en una distribución similar a la observada en el acné rosáceo ha llevado a algunos autores a usar la designación "rosacea fulminans". La FE piodérmica y la PF tienen una histopatología similar, aunque no se describen la vasculitis y la eosinofilia tisular, según los datos de los autores, en PF (8,9). La base patogénica de las lesiones presentadas aquí puede reflejar una reacción excesiva inmune de tipo 4 a varios estímulos antigénicos. La respuesta inmune progresiva y no reprimida está avalada por la evolución de pápulas foliculares, aparentemente inocuas, a placas induradas nodulares y a veces ulceradas. En tres pacientes, los factores desencadenantes pueden haber sido microorganismos comensales, como especies de Pityrosporum o Staphylococcus epidermidis. Otro paciente (caso 3) relacionó el comienzo de la lesión con la exposición a los líquidos de revelado de películas en color. El medio inmunológico anormal se debía a una variedad de estados anti-regulatorios inmunes, sistémicos, relacionados con la enfermedad y yatrogénicos, es decir, atopia (4), CLL, y LE sistémico (10), junto con el tratamiento con fármacos que pueden alterar la función de los linfocitos T, como antagonistas de la histamina (H2) (11), antidepresivos (12), prednisona, y bloqueantes de los canales de calcio (6,13,14). La actividad dominante de los linfocitos T-helper (colaboradores) tipo 2 (Th2) es un fenómeno establecido en la atopia (15,18), y en ocho pacientes se determinaron antecedentes personales de este tipo; los otros pacientes tenían antecedentes familiares importantes de atopia. En el marco del LE y del tratamiento farmacológico con algunos fármacos anti-reguladores inmunes (metotrexato, antihistamínicos, antidepresivos, y verapamilo), los estudios in vivo e in vitro han demostrado que se producen alteraciones de la función de linfocitos T supresores (TS) (6,10-14). Puesto que los linfocitos T se asocian con un perfil de citoquinas tipo Th1 (19), su supresión podría promover un medio de citoquinas con predominio de Th2. Entre los productos de Th2 están la interleucina 4 (IL4) e IL5, que promueven la elaboración de IgE y la proliferación de eosinófilos (19,20). La considerable neutrofilia dérmica extrafolicular puede reflejar concentraciones elevadas de IL6, un quimioatrayente de neutrófilos poderoso y producto de Th2 (19). La base patogénica de la reacción vascular observada en el estudio puede ser una reacción inmune de tipo 3 de Arthus, relacionada con complejos inmunes IgE4, como se ha descrito en pacientes atópicos (21), y se

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Foliculitis eosinofílica necrotizante

han propuesto como base de las lesiones vasculíticas en pacientes con la enfermedad de Churg-Strauss (22). El segundo mecanismo puede reflejar simplemente un exceso de hipersensibilidad retardada en relación con un medio de citoquinas con dominancia de Th2 no reprimido. Otros cambios vasculares similares atribuidos a una reacción inmune exagerada de tipo 4 se han encontrado en las biopsias de sarna nodular, hidroa vacciniforme y zonas de inyección de penicilina23. En dos de los casos, la presencia de vasculitis indicó a los patólogos de referencia la sospecha de un síndrome vasculítico sistémico.

■ Conclusiones Hemos presentado una nueva forma de FE que difiere de la FE convencional en que tiene una fuerte asociación con atopia y a la presencia de ulceración, formación de nódulos, necrosis folicular y dérmica y vasculitis eosinofílica. Se propone el término "foliculitis eosinofílica necrotizante" para esta nueva forma de FE, que parece reflejar una respuesta dominante a Th2 no reprimida a varios estímulos epicutáneos en pacientes con atopia, el estado antiregulador inmune prototípico asociado con un medio de citoquinas dominante de Th2.

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