VOLUMEN

11

·

NÚMERO

3

· JUNIO

2009

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

O R I G I N A L

R E P O R T

Función de la anticipación genética en el síndrome de Lynch Mef Nilbert, Susanne Timshel, Inge Bernstein y Klaus Larsen De la Universidad de Copenhague, Clinical Research Centre; Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Register; Department of Gastroenterology, Hvidovre Hospital, Hvidovre, Dinamarca; y Departament of Oncology, Universidad de Lund, Lund, Suecia. Presentado el 7 de enero de 2008; aceptado el 29 de agosto de 2008; publicado en línea antes que en forma impresa en www.jco.org el 15 de diciembre de 2008. Al final del artículo se incluyen las revelaciones por los autores de posibles conflictos de intereses y sus contribuciones respectivas. Autor para correspondencia: Mef Nilbert, MD, PhD, Clinical Research Centre, Hvidovre Hospital, Kettegård Allé 30, 2650 Hvidovre, Dinamarca; correo electrónico: [email protected]. © 2008 por la American Society of Clinical Oncology 0732-183X/09/2703-360/$20,00 DOI: 10.1200/JCO.2008.16.1281

R E S U M E N

Finalidad La existencia de anticipación genética (es decir, el adelantamiento de la edad de inicio de una enfermedad en sucesivas generaciones) se asocia a los síndromes neurodegenerativos, pero su función en el cáncer hereditario está poco clara. Evaluamos la anticipación genética en el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis [CCHNAP]), en el que defectos en los genes MMR (mismatch repair, de reparación de apareamientos incorrectos de ADN) dan lugar a desarrollo tumoral precoz y acelerado en un amplio espectro de tumores. Pacientes y métodos Se identificaron en el registro danés de CCHNAP, de base poblacional, 407 portadores de mutación genética MMR que habían desarrollado cáncer asociado a síndrome de Lynch. Estos individuos formaban 290 parejas de padres-hijos en los que se evaluó la edad que tenían cuando se les hizo el primer diagnóstico de cáncer. Para evaluar la posible existencia de anticipación genética se usaron una prueba de la t pareada y un modelo bivariado específicamente desarrollado. Resultados Ambos métodos revelaron anticipación genética, observándose que los hijos habían desarrollado cáncer una media de 9,8 años (P < 0,001) antes que los padres, si se usaba la prueba de la t pareada, y una media de 5,5 años (P < 0,001) antes, si se usaba el modelo bivariado. Se excluyó cualquier efecto derivado de la cohorte de nacimiento considerada, ya que se identificó también un adelantamiento de la edad de inicio en la cohorte de más edad, en la que se había observado a los niños durante más de 80 años. Se observó asimismo anticipación cuando se excluyeron los cánceres diagnosticados en pruebas de control, e igualmente tanto si la línea hereditaria era materna como paterna y cualquiera que fuese el gen MMR mutado. Conclusiones La existencia de anticipación genética demostrada en esta amplia cohorte de base poblacional con síndrome de Lynch subraya la necesidad de iniciar los programas de control a edad temprana. También debe estimular la realización de investigaciones sobre los mecanismos genéticos que determinan la edad de inicio y sobre la posible vinculación de la inestabilidad genética que caracteriza el síndrome de Lynch a la anticipación genética. J Clin Oncol 27:360-364. © 2008 por la American Society of Clinical Oncology

INTRODUCCIÓN

La anticipación genética (es decir, el adelantamiento progresivo de la edad de inicio de una enfermedad o el empeoramiento de su fenotipo en sucesivas generaciones) se reconoció a principios de siglo XX, aunque inicialmente se consideró debida a un sesgo de determinación1. La anticipación genética ha atraído el interés en relación con las enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas, en las Journal of Clinical Oncology, Vol 27, N.º 3 (Enero 20), 2009: pp. 360-364

que su base molecular está constituida por la expansión de las secuencias de repetición de trinucleótidos en generaciones posteriores. El aumento de la longitud de estas repeticiones intragénicas se tiene en cuenta en el diagnóstico genético de la distrofia miotónica, del síndrome del cromosoma X frágil X y de la corea de Huntington2-5. Se ha sugerido asimismo la existencia de anticipación genética en enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y la demencia, en enfermedades autoinmunitarias 95

Nilbert y cols.

como la diabetes y la artritis reumatoide, y en el cáncer. En el cáncer de mama hereditario, se describió anticipación ya en los años cuarenta usando datos del Registro de cánceres danés5. Desde entonces, se ha comunicado anticipación genética en familias afectadas por leucemia, linfoma, melanoma, cáncer ovárico, cáncer de mama y cáncer de páncreas6-14. Dado el número cada vez mayor de familias con cáncer identificado y las recomendaciones de participación en programas de control y/o de adopción de medidas preventivas, la existencia de anticipación genética puede influir en la edad a la que deben recomendarse tales medidas a los miembros de la familia en riesgo. El síndrome de Lynch, o cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNAP), es causado por defectos de la línea germinal en genes MMR (de reparación de apareamientos incorrectos de ADN). Se asocian predominantemente a este síndrome el cáncer colorrectal y el endometrial, en los que el riesgo para la vida es del 80% y el 50%, respectivamente, pero se han asociado también a él otros tumores, como el cáncer ovárico, el de intestino delgado y uretelio superior, el cáncer gástrico y los tumores cerebrales15,16. La edad media del primer diagnóstico de cáncer en el síndrome de Lynch es de 45 años, pero se observan amplias variaciones entre las distintas familias y dentro de éstas17,18. Son varios los mecanismos que pueden explicar esta heterogeneidad fenotípica, tales como la anticipación genética, la influencia de genes modificadores y factores ambientales/alimentarios. Los pocos estudios que han abordado la función de la anticipación genética en el síndrome de Lynch han ofrecido resultados contradictorios y su posible función no se ha comprobado adecuadamente19-21. Por consiguiente, usamos datos del registro danés de CCHNAP, de base poblacional y ámbito nacional, para evaluar la posible existencia de anticipación genética en el síndrome de Lynch. PACIENTES Y MÉTODOS El registro danés CCHNAP se inició en 1991, es de base poblacional y contiene datos sobre todas las familias danesas en las que se ha identifi-

Tabla 1. Resumen de datos clínicos Nº Mutación predisponente a la enfermedad Parámetro Familias Individuos Edad media del primer diagnóstico, en años

Cohorte completa

MSH2

MLH1

92

43

32

17

407

153

138

59

46,8

MSH6

44,4

46,7

52,9

Margen

5-86

14-86

5-82

18-83

Parejas de padres-hijos analizadas

290

153

96

41

96

cado hasta ahora cáncer colorrectal hereditario. Se obtuvo la correspondiente autorización del comité ético de investigación de Copenhague y de la Agencia de Protección de Datos danesa para la realización de las investigaciones correspondientes sobre el registro. Se definió como cohorte con síndrome de Lynch la formada por las 151 familias que presentaban mutaciones patógenas de genes MMR. Todas ellas habían recibido asesoramiento genético y en tal contexto se habían establecido los correspondientes árboles genealógicos, que estaban actualizados a diciembre de 2006. Todos los diagnósticos se habían comprobado con archivos clínicos, informes de histopatología o certificados de defunción. Se excluyeron los cánceres familiares comunicados en la anamnesis que no podían verificarse. En los individuos que habían desarrollado cánceres metacrónicos, se consideró sólo el primero diagnosticado. Se definieron como tumores asociados al síndrome de Lynch el cáncer colorrectal (excluidos los adenomas), el cáncer de endometrio, el cáncer ovárico epitelial, el cáncer de urotelio superior, el cáncer gástrico, el cáncer de intestino delgado y los tumores cerebrales malignos. Se excluyeron los cánceres desarrollados en individuos que se habían sometido a pruebas genéticas de las que resultaba que no eran portadores de la mutación predisponente a la enfermedad familiar. De las 151 familias, se seleccionaron 92 en las que había al menos una pareja padre-hijo con diagnóstico de cáncer asociado a síndrome de Lynch comprobado clínica o histológicamente. Se habían identificado mutaciones patógenas en MSH2 en 43 familias, en MLH1 en 32 familias y en MSH6 en 17 familias. La cohorte completa estaba formada por 407 individuos (225 mujeres y 182 hombres) que formaban 290 parejas de padres-hijos. Los datos clínicos se resumen en la Tabla 1. La edad media del primer diagnóstico de cáncer era de 46,8 años (47,5 años en hombres y 46,3 años en mujeres) en la cohorte entera. Conforme a lo previsto, la edad media del diagnóstico era algo más elevada en los individuos con mutaciones en MSH6 (52,9 años) que en los que tenían mutaciones en MLH1 (46,7 años) y en MSH2 (44,4 años). Predominaban el cáncer colorrectal (n = 271) y el de endometrio (n = 73), que en conjunto sumaban el 85% de los diagnósticos. De los casos de cáncer colorrectal, 24 (9%) se habían diagnosticado en las colonoscopias de control y los restantes, por los síntomas. Además, el material incluía 23 cánceres ováricos, 11 tumores cerebrales, 11 cánceres gástricos, ocho cánceres de urotelio superior (incluidos dos papilomas con displasia de grado 3), seis de intestino delgado y cuatro adenocarcinomas abdominales cuyo origen digestivo/ginecológico no pudo determinarse. En 126 parejas de padres-hijos, el cáncer colorrectal era la primera neoplasia maligna en ambos individuos. El estudio contó con la ayuda económica del Hvidovre Hospital y del Fondo del Cáncer Danés. Se usó la prueba de la t pareada para comprobar las diferencias en la edad de inicio en sucesivas generaciones. Puesto que esta prueba presenta un sesgo de observación debido a la selección preferente de parejas con una baja edad de inicio en lo que respecta al hijo, se estudiaron diferentes cohortes de nacimiento22. Se aplicó, pues, la prueba a estas cohortes. En la cohorte de más edad, los niños habían nacido ≤ 1925 y, por consiguiente, en diciembre de 2006 habían sido observados durante más de 80 años, lo que minimiza el sesgo de muestreo. Las otras cohortes consideradas fueron aquellas en las que padres e hijos habían nacido ≤ 1930, ≤ 1935, ≤ 1940 y ≤ 1945. Se aplicó además un modelo bivariado desarrollado por Huang y Vieland, que tiene en cuenta la variabilidad de los tiempos de observación y los datos truncados por la derecha23. Este enfoque modeliza directamente el mecanismo de muestreo y con ello ofrece una estimación uniforme basada en la totalidad de las parejas incluidas. Las comparaciones entre subgrupos se hicieron con una prueba de la t no pareada para estimar las diferencias entre padres e hijos cuando se había aplicado esa prueba de la t y con el estadístico U cuando se había aplicado el método de Huang y Vieland23. Se definió como estadístico U (μ1 - μ2) √ (EE (μ1)2 + EE (μ2)2), donde μl y μ2 representan la anticipación genética estimada en los dos subgrupos y EE (μl) y EE (μ2) representan el EE estimado de dicha anticipación en los dos subgrupos. El estadístico U sigue una distribución ordinaria normal. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

La anticipación genética en el síndrome de Lynch

Tabla 2. Anticipación genética en los subconjuntos formados en función de la aplicación o no de un programa de control, del tipo de tumor, del gen mutado y de la línea hereditaria prueba de la t Nº de parejas analizada

Subconjunto de pacientes

Anticipación genética, en años

IC 95%

Huang y Vieland* P

Anticipación genética, en años

IC 95%

P

Cohorte completa

290

9,84

6,98 a 10,47

< 0,001

5,48

3,21 a 7,75

< 0,001

Excluyendo los cánceres identificados en un programa de control Considerando sólo los cánceres colorrectales

264

9,54

7,06 a 10,73

< 0,001

5,03

1,96 a 8,10

< 0,001

126

10,85

8,26 a 13,44

< 0,001

12,10

6,63 a 17,56

< 0,001

153 96 126

7,58 10,10 9,75

5,24 a 9,57 6,86 a 13,35 5,20 a 14,32

< 0,001 < 0,001 < 0,001

5,11 5,42 6,43

2,30 a 7,92 0,67 a 10,15 0,39 a 12,47

< 0,001 0,02 0,03

164 126

8,52 8,99

6,23 a 10,80 6,26 a 11,73

< 0,001 < 0,001

4,89 6,19

1,84 a 7,94 2,78 a 9,60

0,001 < 0,001

Gen mutado MSH2 MLH1 MSH6 Línea hereditaria Materna Paterna * Según Huang y Vieland23.

este caso se identificaron 182 parejas y la prueba de la t reveló anticipación genética, ya que la edad media de inicio fue 6,97 años (margen, 5,61 a 10,03) anterior en los hijos que en los padres. Posteriormente se aplicó el método bivariado de Huang y Vieland, que tiene en cuenta datos truncados por la derecha debidos a la variabilidad del tiempo de seguimiento, y se observó asimismo la existencia de anticipación, habiéndose diagnosticado el cáncer en los hijos una media de 5,48 años antes que en los padres (Tabla 2). Se reconocieron como causas posibles de sesgo la influencia de los programas de control aplicados y las variables edades de inicio de los diferentes tumores asociados a CCHNAP. Para prescindir de los posibles efectos de la aplicación de programas de control mediante colonoscopia, se excluyó a los 24 individuos en los que el cáncer colorrectal se había diagnosticado en pruebas de control de ese tipo y a las 26 parejas correspondientes de padres-hijos. En las 264 parejas restantes, en las que el diagnóstico se había hecho por los síntomas, se observó anticipación genética, ya que se halló un adelantamiento de la edad media de aparición del cáncer de 9,54 años (P < 0,001) si se usaba la prueba

RESULTADOS

Usando la prueba de la t pareada en las 290 parejas de padreshijos, se identificó la presencia significativa de anticipación genética, ya que el cáncer se diagnosticó en los hijos una media de 9,84 años (P < 0,001) antes que en los padres (Tabla 2)23. Para minimizar los errores debidos a la variabilidad del tiempo de observación, se estudiaron varias cohortes de nacimiento. En las 53 parejas de padres-hijos observadas durante más de 80 años, el cáncer se diagnosticó en los hijos una media de 7,16 años antes que en los padres (P < 0,002), aunque se observó una presencia estadísticamente significativa de anticipación en todas las cohortes (Tabla 3). Al analizar las cohortes nacidas antes y después de 1940 se observó en ambos subconjuntos una presencia altamente significativa de anticipación, que fue de 6,86 años (margen, 6,68 a 11,46) en la cohorte de más edad y de 8,17 años (margen, 6,74 a 11,04) en la de menos edad (P < 0,001). Para tener en cuenta el posible sesgo de dependencia en el caso de los padres con varios hijos afectados, se realizó un análisis complementario en el que únicamente se consideró el primer hijo afectado. En

Tabla 3. Anticipación genética en diferentes cohortes de edad Todas las parejas de padres-hijos (cohortes superpuestas) nacidas

www.jco.org

Seguimiento durante (años)

Nº de parejas analizadas

Anticipación, en años

IC del 95%

P (prueba de la t pareada)

≤ 1925

> 80

53

7,16

2,77 a 11,56

< 0,002

≤ 1930

> 75

76

7,72

4,18 a 11,27

< 0,001

≤ 1935

> 70

102

8,56

5,35 a 11,77

< 0,001

≤ 1940

> 65

136

8,42

5,65 a 11,19

< 0,001

≤ 1945

> 60

180

6,30

5,20 a 9,93

< 0,001

Total

Total

290

9,84

6,98 a 1,47

< 0,001

97

Nilbert y cols.

de la t pareada y de 5,03 años (P < 0,001) si se usaba el método de Huang y Vieland (Tabla 2). El cáncer colorrectal representaba en nuestra cohorte el 66% de los cánceres. En un análisis independiente de las 126 parejas en las que se había diagnosticado tanto al padre como al hijo el cáncer colorrectal como primera neoplasia maligna, se observó anticipación genética, ya que la edad de aparición se adelantó 10,85 años (P < 0,001) si se usaba la prueba de la t pareada y 12,10 años (P < 0,001) si se usaba el método de Huang y Vieland. Ni el gen MMR mutado (MLH1, MSH2 o MSH6) ni la línea hereditaria materna o paterna parecieron influir en los resultados, ya que se identificó anticipación significativa en todos los subconjuntos, sin apreciarse diferencias significativas entre los grupos (Tabla 2). DISCUSIÓN

Los individuos con síndrome de Lynch tienen alto riesgo de cáncer, en particular cáncer colorrectal y ginecológico. Un buen programa de control es fundamental para un tratamiento eficaz en relación con el coste y óptimo desde el punto de vista psicosocial. En el caso del cáncer colorrectal, la realización de una colonoscopia con carácter bianual de los 20 a los 25 años reduce la morbilidad y la mortalidad, mientras que en el caso de los cánceres ginecológicos el beneficio está poco claro24-27. En relación con el síndrome de Lynch, ya en 1925 señaló Aldred Whartin, el primero en describirlo, que se observaba un adelantamiento de la edad de inicio en sucesivas generaciones28. Existen observaciones clínicas de un adelantamiento de la edad de aparición del cáncer en familias con cáncer colorrectal hereditario, pero estos datos proceden de familias con estado de mutación incierto y no han sido objeto de análisis estadístico17,18. Un estudio amplio y metodológicamente bien fundado de 475 parejas de padres-hijos con cáncer colorrectal familiar no demostró la existencia de anticipación genética, pero en él únicamente se habían identificado mutaciones de genes MMR en 14 de 209 parejas19. Ese estudio, por tanto, llegó a la conclusión de que no había anticipación genética en el cáncer colorrectal familiar de causa desconocida, pero no excluyó que lo hubiera en la pequeña cohorte con síndrome de Lynch. Dos estudios recientes han indicado la existencia de anticipación genética en familias con síndrome de Lynch: un estudio suizo de 55 parejas de padres-hijos con mutaciones en MLH1 y MHS2 reveló un adelantamiento medio del desarrollo del tumor de 8 años en los hijos en comparación con los padres20 y un estudio italiano de sólo 23 parejas de padres-hijos pertenecientes a cinco familias con mutaciones en MSH2 indicó un adelantamiento medio de 12 años21. En resumen, las observaciones clínicas y algunos estudios de tamaño reducido sugieren una posible anticipación genética en el síndrome de Lynch, si bien no se ha probado adecuadamente su alcance. Se observó la existencia significativa de anticipación en las 290 parejas de padres-hijos estudiadas. Usando la prueba de la t, se comprobó que los cánceres asociados a síndrome de Lynch se habían diagnosticado en los hijos una media de 9,8 años antes que en los padres. Para tener en cuenta la variabilidad del tiempo de 98

seguimiento en las diferentes generaciones, estudiamos por separado diferentes cohortes de nacimiento y en todas ellas se observó anticipación genética, ya que el tumor se desarrolló una media de 7,2 años antes en la cohorte de más edad (en la que las parejas de padres-hijos se habían seguido durante más de 80 años; Tabla 3). El método desarrollado por Huang y Vieland tiene en cuenta esa variabilidad del tiempo de seguimiento y, aplicado a la cohorte con síndrome de Lynch, demostró un anticipación genética de 5,5 años (Tabla 2)23. Los estudios de la anticipación son sensibles a los sesgos vinculados a la variable duración del seguimiento en las diferentes generaciones y a la presencia de factores compartidos genéticos y/o ambientales. La validez de nuestros resultados se refuerza por el uso de datos de base poblacional, por el largo tiempo de observación y por la comprobación de todos los diagnósticos considerados. Se obtuvieron resultados comparables usando dos métodos estadísticos alternativos y se confirmó la existencia de anticipación genética cuando se consideraron distintas cohortes de nacimiento, distintas líneas hereditarias y distintos genes MMR causantes, así como cuando se excluyeron los cánceres diagnosticados en programas de control (Tabla 2). Podrían influir en la anticipación factores genéticos compartidos, como la presencia de una mutación común. El espectro de mutación danés es, sin embargo, variado, ya que ofrece más de 80 mutaciones patógenas de genes MMR29. Las mutaciones más frecuentemente recurrentes en MLH1, MLH2 y MLH6 se dieron en seis, cinco y cinco familias, respectivamente (datos no mostrados). También podrían influir en la edad de inicio de la enfermedad en los hijos, en comparación con los padres, factores ambientales compartidos, como los cambios en el modo de vida, en los hábitos alimenticios o en la conducta general de salud debido a una mayor sensibilización respecto al cáncer. Estos factores son difíciles de controlar y deben tenerse en cuenta en el análisis prospectivo de la anticipación genética, pero es improbable que influyan en un adelantamiento de la edad de inicio en 5 a 7 años en una población extensa de alto riesgo. Los mecanismos moleculares subyacentes a la anticipación genética varían probablemente de una enfermedad a otra. En el cáncer, pueden desempeñar un papel mecanismos diferentes de la expansión de repeticiones de trinucleótidos (por ejemplo, otros tipos de secuencias de repetición, el acortamiento de telómeros o factores epigenéticos como la metilación y/o los cambios en la formación de cromatina, la impronta, la recombinación, la replicación y la reparación de ADN). La disfunción telomérica se produce durante la progresión neoplásica y se ha demostrado acortamiento telomérico en pacientes con cáncer en comparación con controles sanos de la misma edad30. En el síndrome de Li-Fraumeni, causado por mutaciones hereditarias de TP53, se ha demostrado recientemente anticipación genética, que se ha vinculado a acortamiento telomérico31,32. El desgaste telomérico a lo largo del tiempo y la observación de un acortamiento de los telómeros en los portadores de una mutación en comparación con los no afectados sugiere que la longitud de los telómeros puede ser un marcador de anticipación genética, aunque falta validar esta hipótesis en programas clínicos de control. Puesto que un defecto en los MMR es el sello distintivo del sínJOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

La anticipación genética en el síndrome de Lynch

drome de Lynch y se han asociado a la patogénesis de estos tumores distintos genes que contienen repeticiones, cabe la posibilidad de que influyan en la anticipación secuencias de repetición distintas de las relativas a trinucleótidos. Además de las implicaciones clínicas para la fijación de la edad a la que deben iniciarse los programas de control, la observación de anticipación en el síndrome de Lynch puede servir de punto de partida para desentrañar los programas genéticos o epigenéticos que determinan edad de aparición del cáncer. REVELACIÓN POR LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES Los autores no indican posibles conflictos de intereses.

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CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES Concepción y diseño: Mef Nilbert, Susanne Timshel, Inge Bernstein, Klaus Larsen Ayuda económica: Mef Nilbert, Inge Bernstein Ayuda administrativa: Mef Nilbert, Susanne Timshel, Inge Bernstein Aportación de materiales de estudio o de pacientes: Mef Nilbert, Susanne Timshel, Inge Bernstein Recogida y reunión de los datos: Mef Nilbert, Susanne Timshel, Inge Bernstein, Klaus Larsen Análisis e interpretación de los datos: Mef Nilbert, Susanne Timshel, Inge Bernstein, Klaus Larsen Redacción del manuscrito: Mef Nilbert, Susanne Timshel, Inge Bernstein, Klaus Larsen Aprobación final del manuscrito: Mef Nilbert, Susanne Timshel, Inge Bernstein, Klaus Larsen

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Agradecimientos Agradecemos a los asesores genéticos y a los laboratorios bioquímicos clínicos de Copenhague, Århus, Odense y Ålborg su aportación de datos al Registro del Cáncer Colorrectal Hereditario no Asociado a Poliposis danés.

www.jco.org

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