UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I, Unidad Didáctica: BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO CICLO ACADÉMICO 2,011

Generalidades de de HORMONAS HORMONAS Generalidades Dr.Mynor MynorA. A.Leiva Leiva Enríquez Enríquez Dr.

Acción Hormonal • Estímulo  Glándula • Como consecuencia, Aumenta la síntesis y liberación de una hormona • Liberación a la sangre y diseminación a los tejidos de la hormona • Combinación de la hormona con su receptor específico y activación de mecanismos determinados a un fin • Evidencia de la acción

hormonal.

Órganos endócrinos

3

Clasificación de las Hormonas Por su mecanismo de acción: I. Hormonas que se unen a receptores intracelulares. II. Hormonas que se unen a receptores en la superficie celular y usan segundo mensajero a) AMP’c b) GMP’c c) Calcio o fosfatidilinositoles d) Cinasa o cascada de fosfatasas

Mecanismos de señalización celular

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Estímulo

Reconocimiento

Liberación de Hormona

Generación de señal

Hormonas del Grupo I

Hormonas del Grupo II

Complejo Receptor-Hormona

Muchas señales diferentes

Efectos

Transcripción de genes

Canales transportadores

Translocación de proteína

Modificación de proteína

Respuesta coordinada, según el estímulo

DERIVACIÓN BIOQUÍMICA DE LAS HORMONAS DERIVADOS DE LOS AMINOÁCIDOS Aminoacidos

Tripéptidos

Catecolaminas, serotonna, tirosina Hormona liberadora tirotropina (TRH)

Péptidos pequeños

VP (HAD), somatostatina

Péptidos de tamaño intermedio

Insulina, hormona paratiroide Gonadotropinas, hormona estimulante del tiroides (TSH)

Polipéptidos complejos y glucoproteinas

DERIVADOS DE PRECUSORES LIPÍDICOS

Derivados del colesterol

Cortisol, testoreno, esttadiol, vitamina D

Derivadas de ácidos grasos

Prostanglandinas, leucotrienos

Derivados de fosfolípidos

Factor activador de plaquetas

DERIVADAS DE OTROS QUÍMICOS Purinas

Adenosina

Gases

Óxido nítrico

I. Con receptores intracelulares • • • • • • • •

Andrógenos Calcitriol (1,25[OH]2-D3) Estrógenos Glucocorticoides Mineralocorticoides Progestágenos Ácido Retinoico Hormonas Tiroideas (T3 y T4)

II-A Receptores superficiales El segundo mensajero es AMP’c • • • • • • • •

Catecolaminas a 2 Adrenérgicas Catecolaminas b Adrenérgicas Hormona Adrenocorticotrópica (ACTH) Hormona Antidiurética (ADH) Calcitonina Gonadotropina coriónica humana (GCH) Hormona liberadora de corticotropina Hormona estimulante del folículo (FSH)

Ejemplos de algunas Formas hormonales.

Receptor betaadrenérgico Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Señalización, Proteínas G

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

II-A Receptores superficiales El segundo mensajero es AMP’c • • • •

Glucagón Lipotropina Hormona luteinizante (LH) Hormona estimulante de melanocitos (MSH) • Hormona paratiroidea (PTH) • Somatostatina • Hormona estimulante de la tiroides (TSH)

AMPc, 2° mensajero Hormona + Receptor + Proteína G Adenilciclasa produce AMPc 4 AMPc activan a PROTEÍNA CINASA A

PC-A activa a la GLUCOGENÓLISIS e inhibe a la GLUCOGÉNESIS PC-A en el núcleo activa a factores de transcripción CREB y ATF modificando la expresión genética. Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Amplificación de la señal Un complejo H-R  varias P “G” Una P “G”  varias Adenil-ciclasa Una AD-C  muchas AMPc 4 AMPc  una Proteína Cinasa A Una PC-A  Fosforilasas Cinasas A Una F C A  Varias Glucógeno fosforilasas A Una G-fosforilasa A  muchas Glucosa – 1 - P Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

II-B Receptores superficiales El segundo mensajero es GMP’c

Factor Natriurético auricular (ANF) Oxido Nítrico (NO)

II-C Receptores de Superficie

el segundo mensajero es Calcio o Fosfatidilinositoles (o ambos)

• • • • • •

Acetilcolina (muscarínico) Catecolaminas a 1 adrenérgicas Angiotensina II Hormona antidiurética (Vasopresina) Colecistocinina Gastrina

• GLUCOGENÓLISIS EN EL STRESS • Adrenalina • Receptor • Proteína G • Adenil-ciclasa • ATPAMPc • AMPc + RR • proteíncinasa activa C • Fosforilasa quinasa activa • Fosforilasa activa • Glucosa-1-P

• Energía…

II-C Receptores de Superficie

el segundo mensajero es Calcio o Fosfatidilinositoles (o ambos)

• Hormona liberadora de gonadotropina • Oxitocina • Factor de crecimiento derivado de plaquetas • Sustancia P • Hormona liberadora de tirotropina

Calmodulina

La unión de calcio induce adaptaciones que activan enzimas Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Activación del Fosfatidilinositol

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Activación del Fosfatidilinositol

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Degradación del inositol trifosfato (IP3)

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Fosfoglicéridos… 2° mensajeros

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Cadenas laterales de ácidos grasos en los segundos mensajeros lipídicos El cuadro amarillo puede corresponder a fosfatidilinositol 4,5bifosfato (PIP2), fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina. Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Productos resultantes de la degradación de Acetil-colina

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

II-D Receptores de Superficie el segundo mensajero es una CASCADA DE CINASA O FOSFATASA

Somatomamotropina coriónica • Factor de crecimiento epidérmico • Eritropoyetina • Factor de crecimiento de fibroblastos • Hormona del crecimiento (HC)

II-D Receptores de Superficie el segundo mensajero es una CASCADA DE CINASA O FOSFATASA

• Insulina • Factores de crecimiento I y II similares a la insulina • Factor de crecimiento nervioso • Factor de crecimiento derivado de plaquetas • Prolactina

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA INSULINA insulina subunidad a

S

-

S-S

S

Glucosa

S-S

GLUT 4

ATP subunidad b

Glucosa

PO4

P P PO4 P

TRANSPORTE DE GLUCOSA

PO4

IRS-1/2 p110 p85

PI 3-K

PKB/AKT

P

P

GLUT 4

GLUCOGÉNESIS LIPOGÉNESIS

Ejemplos de algunas Formas hormonales.

Características generales Grupo I

Grupo II

Tipos

Esteroides, yodotironinas, calcitriol y retinoides

Polipéptidos, proteínas, glucoproteínas Catecolaminas

Solubilidad

Lipofílica

Hidrófila

Proteínas de transporte

Sí

No

Vida media pl.

Horas o días

Minutos

Receptor

Intracelular

Membrana plasmática.

Comp. H-Recep

cAMP, cGMP, Ca, PI, cascada de cinasas

Mediador

Almacenamiento de Hormonas HORMONA

ALMACENAMIENTO

Esteroides y 1,25(OH) 2 –D3

NINGUNO

Catecolaminas y Hormona Paratiroidea

HORAS

INSULINA

DÍAS

Hormonas Tiroideas T-3 T-4

SEMANAS

Procesos endócrinos básicos.

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

El sistema regulador Hipotálamo-hipófisis

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Alteraciones hormonales hipofisiarias HORMONA

DEFICIENCIA

EXCESO

TSH

Hipotiroidismo

tirotoxicosis

ACTH

hipoadrenalismo

Enf. Cushing

FSH/LH

hipogonadismo

Pubertad precoz

GH

Estatura corta

PROLACTINA

ninguna

Gigantismo/ acromegalia Galactorrea/ infertilidad

Ejes hipotálamo-hipófisis, anterior

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

• Glándula localizada en la silla turca localizada debajo del cerebro. • Se comunica con el hipotálamo a través del tallo pituitario. • Se divide en 2 lóbulos: • Anterior: adenohipófisis (80%) • Posterior: neurohipófisis.

GHRH • Péptido 44aá • Sintetizado en hipotálamo (n.arqueado,ventromedial) • Se une a R estimulando sist. Adenilato-ciclasa, calcio-calmodulina, transcribiendo y secretando HC.

SOMATOSTATINA • 2 formas, 14 y 28 aá • Receptores en cerebro e intestino • Une a R proteína G inhibitoria (Gi), disminuyendo AMP´c. • Inhibe secreción de HC.

T R H

• • • • •

Hormona liberadora de tirotropina Tripéptido Sintetizado como pro-hormona Estimula la síntesis y secreción de TSH Receptor en la superficie de la hipófisis estimula fosfolipasa C que genera Trifosfato de inositol que libera Ca.

• OXITOCINA: • Estimula la contracción del músculo liso de útero y mama. • Funciona en parto y lactancia.

• VASOPRESINA (HAD): • péptido cíclico 9 aá • Control de metabolismo hídrico. •

agua osm VP exc. Orina diluida

•

agua osm exc. Orina

VP

• Tirotropina (TSH) • Glucoproteína • Se secreta de forma pulsátil y siguiendo un ritmo circadiano. • Vida media plasmática 65 min.

• Órgano diana: glándula tiroides • Influye en la biosíntesis y secreción de hormona tiroidea. • Regulación por retroalimentación negativa. (T4, T3).

• Solo 5% se libera c/d, • Proteína 22KDa. c/3-4h. • 2/3 unida a proteína de • Mayor actividad transporte. secretora durante la • Vida media en plasma noche y en niños y de 20 minutos. adultos jóvenes. • Hipófisis contiene 10mg.

Funciones de la Hormona del Crecimiento

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Funciones de la Hormona del crecimiento HC Hueso Proteínas Lípidos Carbohidratos

Aumenta deposito proteína y la tasa de reproducción en condrocitos y osteoblastos Conversión de condrocitos en células osteogénicas Aumenta transporte aminoácidos Aumenta transcripción de ADN y traducción de RNA Disminuye catabolismo proteico Moviliza ácidos grasos Disminuye utilización de glucosa Utiliza grasa como fuente energética Aumenta depósitos de glucógeno Disminuye captacion de glucosa (efecto diabetógeno) Aumenta secreción de insulina

FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA 1 • Péptido de 70aá. • Se produce en R/ a HC, produciendo estimulación de los tejidos donde se produce (parahormona). • Hígado principal fuente de IGF-1 circulante. • Se transporta unido a proteínas de transporte (IGFBP-3)

Comparación de la estructura de las hormonas glucoprotéicas

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Concentración plasmática de TSH (0.4 – 4.0 mU/L)

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

Glándula tiroides

Folículos

Hormonas Tiroideas • Se originan a partir de TIROSINA. • Se sintetizan como parte de TIROGLOBULINA – 8-10% de carbohidratos – yoduro 0.2-1% – 115 resíduos de tirosina

Metabolismo del yoduro • • • •

Concentración del yoduro Oxidación Organificación o yoduración Acoplamiento de los yodotirosilos

Residuos de tirosina

Tirosina

DIT

MIT

MIT

Organificación

Hormonas Tiroideas

Fuente: Bioquímica Baynes & Dominiczak 2a- Edición, Elsevier

• Utiliza el hueso como reservorio de Ca cuando hay deficiencia y de depósito cuando hay exceso. • 99% en forma de hidroxiapatita, el resto en tej.blandos, dientes y LE. • Funciones: • • • •

Transimisión neuronal Contracción de cél. Musculares Proliferación celular Estabilidad y permeabilidad de membranas celulares. • Coagulación sanguínea • Mineralización del hueso

• Calcio sérico total 8.8-10.4mg/dl

• Se presenta en la circulación de tres formas: • Ca+ ionizado forma fisiológicamente activa (50% calcio total).

• Unido a proteinas

mayor parte del Ca restante, principalmente unido a albúmina cargada negativamente (40%)

• Como complejos, citrato y fosfatos (10%)

• Receptor acoplado a proteina G • Se encuentra el células principales de glándula paratiroides. • Células C tiroideas • Túbulos renales. • Responde a cambios en el calcio ionizado.

• Hormona paratiroidea:  Hormona peptídica de 84aá Segregada por células principales de glándulas paratiroides.  Disminución de calcio ionizado EC o aumento de Fosfato estimula su secreción.  Deficiencia crónica de Mg inhibe su liberación  Regula la concentración de Ca directamente sobre hueso y riñón e indirectamente sobre el intestino.

• Vitamina D: – Sintetizada en la piel por radiación UV. – El 25 OHcolecalciferol es la principal forma de depósito hepático. – El metabolito activo de la vitamina D es 1,25OHcolecalciferol. – Aumenta la absorción intestinal de calcio – Con la PTH, estimula la reabsorción ósea por osteoclastos. – Aumenta la concentración sérica de Calcio y fosfato.

• Calcitonina: – péptido de 32aá. – Sintetizado y segregado por células foliculares de PTH (cél. C) – Secresión regulada proporcionalmente por concentración de Ca. – Inhibe la reabsorción ósea osteoclástica.

• H. tiroidea:

estimula la reabsorción de Ca por osteoclastos.

• H. esteroides suprarrenales y gonadas: Aumenta la función osteoblástica y disminuye la osteoclástica. Disminuye la excresión de Ca y P por el riñon, y excresión intestinal.

• H. crecimiento: efecto anabólico sobre el hueso, crecimiento. Aumenta excresión urinaria de Ca y de hidroxiprolina, disminuye la excresión urinaria de P-

Causas comunes Hiperparatiroidismo primario Enfermedades malignas Iatrogénico-vitamina D Causas no comunes

•Tirotoxicosis múltiple •mieloma •Sarcoidosis •Inducido por medicamentos: diuréticos tiazídicos, lithium•Fallo renal. •Hipercalcemia hipocalciurica familiar

Hipoparatiroidea

No paratiroidea

Resistencia PHT

Pos-quirúrgica

Deficiencia de vitamina D

pseuhipoparatiroidismo

Idiopática

Malabsorción

hipomagnesemia

Hipomagnesemia Enfermedad renal, adquirida hepática. Irradiación de cuello

Terapia anticonvulsivante

Hipofosfatemia resistente a vitamina D

Aviso: • Para el estudio del tema XENOBIÓTICOS, debe agregar en su revisión, el estudio del CAPÍTULO 52 del libro BIOQUÍMICA DE HARPER Edición 17. No hay documentos de apoyo. Leer los capítulos de los textos indicados. ÉXITOS.

FUE UN GUSTO ATENDERLES. Dr. Leiva.