Función del patólogo en el diagnóstico del cáncer colorrectal familiar/hereditario Dra Rodríguez Gil; Dra Ibarrola; Dra López Alonso; Dr Colina Ruiz-Delgado Dpto Anatomía Patológica Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Criterios Bethesda revisados

  

 

Carcinoma colorrectal en un paciente colon>estómago - Riesgo de ca colon : 39% a lo largo de la vida - GENÉTICA: 19p13.3 Locus STK11 supresor mutado

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2. Carcinoma colorrectal no asociado a poliposis -

Asociado a alteración de las proteínas reparadoras del ADN e inestabilidad de microsatélites:

-

Lynch ( aut dom) - Inestables no hereditarios - Inestables bialélicos; - Síndrome de Turcot (tumores cerebrales: Gliobastoma) - Síndrome de Muir Torre (glandulas sebáceas y

queratoacantomas)

-

No asociado a inestabilidad

- Ca colorrectal familiar tipo X.

2. Carcinoma colorrectal hereditario no asociado a poliposis Lynch ( aut dom) (tumores ginecológicos, urotelial, pancreatobiliar..)

Inestables bialélicos (manchas café con leche,NF, primera década, neoplasias hematologicas, tumores cerebrales)

Síndrome de Turcot (tumores cerebrales: Gliobastoma)

Síndrome de Muir Torre (glandulas sebáceas y queratoacantomas)

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Morfología

Greenson et al. Am J Surg Pathol .33 (1). 2009: 126

Rasgos a considerar De la historia clínica y del estudio macroscópico  Del estudio histológico PREDICT (S:92%) 

 Linfocitosis

intratumoral  Bien/mal diferenciado  Necrosis  Diferenciación mucinosa  Inflamación “Crohn like”

Linfocitosis intratumoral Linfocitosis intratumoral (>2 Linfocitos/campo gran aumento)

Grado de diferenciación 

Bien diferenciado 19 (38%)



Moderadamente diferenciado 16 (32%)



Pobremente diferenciado 13 (26%)

Necrosis

Inflamación “Crohn like”

Diferenciación mucinosa

PMS-2 -

MLH-1 -

De 781 casos/ 56 inestables MLH-1 no expresada 38 casos

(67%) IMAGEN

MSH-2 +

MSH-6 +

Utilidad de IHQ 

Reunión de Jerusalén 2010:  Hacer

a todos los carcinomas colorrectales en menores de 70 años

Propuestas: hacer a todos, al menos a los que tengan sospecha morfológica  Coste/beneficio 

Ventajas  



Años de vida añadidos (detección precoz otros tumores, familiares) Ahorro económico por cada paciente al que se evita un carcinoma colorrectal compensa el gasto de screening

Beneficio/coste: rentable*

*

S M Teustsch, L A. Bradley, G E Paomaki et al. Genetics in Medicine Vol11, (1) 2009

Biología Molecular MLH1 negativo: inestables pero...hereditario?  Extracción ADN en tejido parafinado  PCR BrafV600 

 Fenotipo

metilador Mut Braf

Inestables pero no hereditario

Hospital Universitario 12 de Octubre Periodo 2004-2009



MSH-2, MSH-6 y MLH-1: Valorado 781 casos



PMS-2: valorado en 195 casos (25%)

N= 781 

Estables (las cuatro proteínas se expresan): 725 casos



Total de inestables (no expresan alguna ): 56 casos (7%) de los carcinomas colorrectales operados

RESUMEN Mujeres 60,7 %  Media edad 62 años (33-90)  Colon derecho 47,5%  Grado tumoral: bien-pobremente  Mucinosos 12%; focal 52%; anillo sello 10%  Heterogeneidad patrones 48 %  Inflamación tipo Crohn 42%  Linfocitosis intratumoral 67 % 

Papel del patólogo: predecir respuesta tratamiento Biología molecular K-RAS

PCR A TIEMPO REAL •Las mutaciones son activadoras y hacen a los tumores resistentes a terapias anti-EGFR

Bevatucimax

Perspectivas de futuro Proliferación

EGFR

Supervivencia PI3K

PTEN Ras Raf

MEK MAPK

AKT MTOR

Núcleo Factores de transcripción

Algoritmo de manejo cáncer colorrectal BIOPSIA Pieza quirúrgica No

¿ Tiene metástasis?

IHQ Inestable

MLH-1

Sí

Wild Estable

Mut

Braf

No mut

Metilador Diagnóstico de

S. de Lynch

Tratamiento con inh EGFR

K-ras

Mut Resistencia inh EGFR

Determinación de mutaciones en K-ras Desde principios del año 2009 hasta final de 2010

Análisis con PCR de 81 casos de carcinoma colorrecal metastásico: n=81 • Casos con mutación en k-ras: 40 (48%)

- 34 casos en el codón 12(41%) - 6 casos en el codón 13 (7%) • Casos sin mutación: 36 (44%) • Casos no valorables: 5 (6%)

Papel del patólogo 

Alertar de la posibilidad de un cáncer familiar (síndrome) (varias neoplasias, poliposis...)



Detectar y diagnosticar: complementando con IHQ y biología molecular (síndrome de Lynch)



Detectar factores que determinan respuesta a tratamiento: inestabilidad y K-ras

...Además de diagnóstico y pronóstico pTNM

REFERENCIAS 1.

2. 3.

4.

5.

Samowitz WS, Curtin K, Lin HH et al . The colon cancer burden of genetically defined hereditary nonpolyposis colon cancer. Gastroenterology. 2001 Oct;121(4):830-8 Jo WS, Carethers JM. Chemotherapy implications in microsatellite unstable colorectal cancer. Cancer Biomark. 2006,2.51-60 De las Alas MM, Aebi S, Fink d, et al. Loss of DNA mismatch repair: effects on the rate of mutation drug resistance. J Nat Cancer Inst. 1997,89:1537-1541 Hampel MS, Frankel WL et al. Screening for the Lynch Syndrome (Hereditary Nonpoliposis Colorrectal Cancer9. N Engl J Med 2005;352:1851-60 Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho LP, Ben-Izhak O, Cohen HI, Trougouboff P, Bejhar J, Sova Y, Pinchev M, Rennert G, Gruber SB.Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am JSurg Pathol. 2009 Jan;33(1):126-33

Muchas gracias!

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