HIDROXICARBAMIDA SIKLOS? (Rovi) DREPANOCITOSIS (ANEMIA FALCIFORME) La drepanocitosis o síndrome de la anemia falciforme es un conjunto de trastornos sanguíneos de carácter hereditario autosómico recesivo, que se manifiestan cuando coinciden dos genes de la hemoglobina drepanocítica o uno de estos con otro de una hemoglobina anormal, como la ? talasemia. Es una de las enfermedades genéticas más comunes a nivel mundial, con una prevalencia en la Unión Europea de 0,56 casos por cada 10.000 personas. El gen de la anemia drepanocítica está distribuido por todo el mundo, pero con mayor concentración en África subsahariana, Oriente medio, Caribe, la India y varios países mediterráneos, afectando en torno a los 300.000 nacimientos anuales. Se estima que la frecuencia de portadores del gen de la anemia drepanocítica es de al menos un 25% en los países de África occidental y del 10% en la población de origen africano en el Caribe. El gen de la hemoglobina drepanocítica (HbS) codifica una cadena de ? -globina anómala (la hemoglobina normal contiene dos cadenas de ? -globina y otras dos de ? -globina , todas ellas ligadas como un tetrámero al grupo hemo), en cuya secuencia peptídica está cambiado el ácido glutámico en posición 6 por valina). Hay varias formas diferentes de la enfermedad, según la combinación de genes. Los observados con mayor frecuencia son la drepanocitosis homocigótica (SS), en la que el gen de la hemoglobina drepanocítica (HbS) se hereda del padre y de la madre; la drepanocitosis con hemoglobina C (SC) en la cual se heredan los genes para la HbS y la HbC1; y dos tipos más que resultan de la interacción de los genes para la HbS con los de la talasemia2 ? ; la drepanocitosis/talasemia ß0 (Sß0) y la drepanocitosis/talasemia ß+ (Sß+). La enfermedad de la drepanocitosis homocigótica (SS) y la drepanocitosis/talasemia ß0 (Sß 0) generalmente se consideran las formas más graves de la enfermedad, mientras que la enfermedad SC y la drepanocitosis/talasemia ß+ (Sß+) suelen ser más leves. La hemoglobina drepanocítica (HbS) es capaz de formar polímeros hiperviscosos e insolubles en condiciones de sangre reducida (desoxigenada), lo que provoca una fuerte distorsión y rigidez de la membrana de los eritrocitos, que adoptan una forma falciforme característica (como el cuerpo de una hoz), como consecuencia de una intensa deshidratación, sin que, no obstante, se altere la capacidad de captar oxígeno por ellos. Estos glóbulos rojos anómales son poco deformables y especialmente viscosos, lo que provoca que tiendan a adherirse al endotelio vascular, especialmente en los capilares de calibre muy pequeño. La rigidez de los eritrocitos determina además un mayor fragilidad, lo que conduce a una mayor tasa de lisis celular y, en última instancia, a anemia de tipo hemolítico y oclusión de vasos, los cuales caracterizan al desarrollo clínico de la drepanocitosis, acompañados de aumento de la susceptibilidad a las infecciones, aparición de episodios recurrentes de dolor, un mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares e infarto placentario, y la disfunción de diversos órganos.

La hemoglobina C es otra forma anómala de hemoglobina, en la que el ácido glutámico en posición 6 de la ? -globina está sustituido por lisina. 2 Las talasemias son un conjunto de patologías de la hemoglobina de carácter hereditario, como la drepanocitosis, aunque a diferencia de esta última, el defecto genético no consiste en variaciones en la estructura peptídica de las globinas, sino en una reducción o incluso la pérdida completa de su síntesis. Como en la drepanocitosis, esto produce la formación de moléculas anómalas de hemoglobina, que son las responsables del desarrollo clínico de las diferentes talasemaias. En el caso de las cadenas de ? -globina, las mutaciones son denominadas como ßo o talasemia ß mayor cuando no se produce ninguna síntesis de cadenas ß, o como ß + o talasemia ß intermedia si solo hay síntesis deficitaria. En ambos casos se producen moléculas de hemoglobina con un exceso relativo de cadenas de ? -globina, incapaces de formar los tetrámeros normales pero susceptibles de unirse a la membrana de los eritrocitos, formando agregados tóxicos y dañando su estructura. 1

El problema clínico más común en estos pacientes son las crisis vaso-oclusivas dolorosas, denominado también como síndrome torácico agudo (STA), responsable de más del 90% de todas las hospitalizaciones en este tipo de pacientes, una causa importante de morbilidad y la principal causa individual de mortalidad en la drepanocitosis desde los dos años. En más de un tercio de los casos, se identifica un agente infeccioso; sin embargo, la infección no tiene una etiología clara. Se ha señalado que la hipoxemia en el STA se puede deber a la obstrucción de la vasculatura pulmonar por los eritrocitos falciformes, lo que da lugar a un desequilibrio entre la ventilación y la perfusión. Algunos datos epidemiológicos indican que la incidencia del STA es mayor de 10 casos por cada 100 pacientes-año. En términos clínicos, el síndrome torácico agudo se define como la visualización de un infiltrado en la radiografía de tórax, asociada con uno o más síntomas como fiebre, tos, producción de esputo, taquipnea, disnea o hipoxia de nueva aparición. Las complicaciones pulmonares incluyen infección e infarto, y aunque las infecciones (los microorganismos patógenos más comunes son clamidias, micoplasmas, virus y neumococos) ocurren predominantemente en los niños y los infartos con mayor frecuencia en los adultos, a menudo se interrelacionan y pueden ocurrir de forma concurrente. Una complicación adicional es la fragmentación aguda de los eritrocitos (hemólisis) en los vasos pulmonares y los ataques recurrentes de STA también pueden provocar fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha. La gravedad de las manifestaciones clínicas del STA varía de un paciente a otro según el estado general de salud, la edad y la etiología de cada episodio particular. En los pacientes no controlados, la muerte puede sobrevenir por una insuficiencia orgánica crónica o como resultados de algún evento agudo grave como un infarto cerebral o miocárdico. En general, la oclusión de los vasos genera un estado generalizado de inflamación que contribuye a agravar las complicaciones clínicas de la patología. El tratamiento depende de la afección clínica y los síntomas que presente el paciente. El tratamiento estándar es la hidratación intravenosa para mantener el volumen sanguíneo normal de los individuos, especialmente, cuando existe deshidratación; el oxígeno como tratamiento para la hipoxia y los antibióticos para tratar la causa infecciosa, y a menudo la transfusión de sangre. Otras formas de tratamiento incluyen vasodilatación, anticoagulación, óxido nítrico inhalado y broncodilatadores inhalados. La transfusión sanguínea puede prevenir las complicaciones de la drepanocitosis; en la mayoría de los casos se practica como una transfusión simple de eritrocitos, resultando útil cuando no se necesita más que una capacidad adicional de oxígeno en afecciones donde la hemoglobina ha descendido a un nivel significativamente bajo. Por su parte, la exanguinotransfusión de glóbulos rojos es un tratamiento muy efectivo, pero no demasiado utilizado debido a la complejidad del proceso por lo que solo se emplea en casos de enfermedad grave o de rápida progresión, cuando la hemoglobina de los individuos es 10 g o más y la HbS es mayor del 30%. El objetivo de la exanguinotransfusión es extraer las células falciformes (HbS) y reemplazarlas con hemoglobina adulta normal (HbA), lo que también contribuye a la reducción de la viscosidad sanguínea. En definitiva, el intercambio de eritrocitos falciformes por otros normales impide que las células falciformes participen en nuevos eventos vasooclusivos, reduce las complicaciones hemolíticas y proporciona una capacidad adicional de transporte de oxígeno, a demás de disminuir la viscosidad sanguínea, como se ha indicado. El trasplante alogénico de médula ósea puede llegar a ser curativo en algunos casos. Aunque la terapia génica aparece como un claro candidato a tratamiento definitivo de la drepanocitosis hereditaria, lamentablemente aún está en una fase muy preliminar de estudio. Mucho más cercana aparece una aproximación terapéutica basada en el uso de agentes que incrementen la concentración de hemoglobina fetal (HbF) en la sangre de estos pacientes, a través de eritrocitos conteniendo HbF (células F), lo que se traduce en una mejora de la sintomatología clínica, como consecuencia de una reducción de la concentración de HbS y una inhibición directa de su polimerización.

La concentración normal de HbF en adultos sanos representa un 1% o menos del total de la hemoglobina presente en la sangre. Se ha comprobado que en pacientes con drepanocitosis en los que también hay una sobreexpresión de HbF de origen congénito, el desarrollo clínico de la enfermedad es mucho más leve; de hecho, hay estudios epidemiológicos que han demostrado una correlación inversa entre los niveles de HbF y la frecuencia de crisis vaso-oclusivas dolorosas y muerte prematura. Por ello, el desarrollo de agentes capaces de incrementar la concentración de HbF se ha convertido en un objetivo de primera línea en la investigación terapéutica de la drepanocitosis y de sus complicaciones. ACCIÓN Y MECANISMO La hidroxicarbamida es un agente citototóxico autorizado, como medicamento huérfano, para la prevención de las crisis de oclusión de vasos dolorosas y recurrentes, como el síndrome torácico agudo en adultos, adolescentes y niños mayores de dos años, que padecen anemia drepanocítica sintomática. El efecto de la hidroxicarbamida sobre la drepanocitosis es muy complejo y posiblemente se debe a varios mecanismos complementarios. Una parte relevante del efecto terapéutico de la hidroxicarbamida en los pacientes con anemia drepanocítica podría deberse, especialmente durante los primeros meses de tratamiento, a un incremento de la concentración de hemoglobina fetal (HbF), dado que ésta interfiere con los procesos de polimerización típicos de la hemoglobina drepanocítica (HbS) implicados en la reducción de la flexibilidad de los eritrocitos drepanocíticos y el incremento de su adherencia al endotelio vascular. El mecanismo de este incremento de la concentración de HbF no está aclarado, aunque es posible que derive de la acción citotóxica del fármaco sobre las formas maduras de eritrocitos, así como de otros efectos como su capacidad de actuar como precursor de óxido nítrico (NO). En este sentido, la hidroxicarbamida parece que puede ser convertida en óxido nítrico (NO) in vivo por acción de una catalasa. Esta producción de NO podría ejercer un papel relevante en el mantenimiento del tono vascular en los pacientes drepanocíticos, así como un posible efecto inhibidor de la polimerización de la hemoglobina drepanocítica (HbS), inhibición de la agregación plaquetaria, reducción de la adhesión eritrocitaria al endotelio y mejoría de la función de este último. Asimismo, la producción de óxido nítrico a partir de la hidroxicarbamida podría estimular la síntesis de GMPc, que a su vez activa una proteína cinasa implicada en la producción de hemoglobina fetal. Por otro lada, el efecto citotóxico de la hidroxicarbamida parece manifestarse, en este tipo de pacientes, como una marcada reducción del recuento de leucocitos neutrófilos, fenómeno que parece ser el principal responsable de los efectos favorables observados a partir de los tres primeros meses de tratamiento, especialmente sobre las crisis vaso-oclusivas, relevando así al incremento de la hemoglobina F como principal mecanismo terapéutico. Debe tenerse en cuenta, en este sentido, que los neutrófilos tienen tendencia a adherirse al endotelio vascular, incrementando las dificultades para el flujos de los eritrocitos falciformes (drepanocíticos) a través de los capilares y otros vasos de pequeño calibre, además de aumentar la viscosiadad sanguínea y de liberar citocinas de carácter inflamatorio y radicales libres de oxígeno, muy tóxicos. Por todo ello, el efecto reductor de la hidroxicarbamida sobre el número de neutrófilos se ha correlacionado con la reducción especialmente con una disminución de la frecuencia de las crisis dolorosas de oclusión de vasos. El efecto citotóxico parece depender de la inactivación selectiva del enzima ribonucleótido reductasa, lo que provoca una inhibición inmediata de la síntesis de ADN, sin afectar a la síntesis de ARN o de proteínas. Finalmente, parte de los efectos observados con hidroxicarbamida en estos pacientes parecen depender de un incremento del volumen corpuscular medio de los eritrocitos, un indicador del estado de hidratación de estas células. ASPECTOS MOLECULARES

La transformación de los nucleósidos en las correspondientes formas 2'-desoxi para la síntesis de ADN está catalizada por el enzima ribonucleótido reductasa. El enzima actúa indistintamente sobre los cuatro tipos de nucleótidos, sustituyendo el grupo hidroxilo (-OH) en posición 2' del anillo de ribosa por un átomo de H. El enzima actúa sobre las formas difosfatadas de los ribonucleótidos, trasformándolas en los correspondientes desoxirribonucleótidos-difosfato. Para ello es precisa la intervención adicional de un cofactor denominado tiorredoxina, una proteína que contiene dos grupos tiol (-SH) libres. Además, contiene un centro activo con dos átomos de hierro en forma férrica (Fe3+). Con la formación de los desoxirribonucleótido-difosfatos, la tiorredoxina es oxidada, formando un puente disulfuro (-S-S-). La regeneración (reducción) de la tiorredoxina oxidada es necesaria para que pueda seguir funcionando la ribonucleótido reductasa. Para ello, entra en juego un enzima llamado tiorredoxina reductasa, que utiliza al NADPH como cofactor. El centro activo de la tiorredoxina está estabilizado mediante un radical tirosilo, correspondiente a un resto de tirosina en posición 122 de la cadena peptídica. Tal radical es determinante para la actividad de la ribonucleótido reductasa, ya que el enzima desplaza a un átomo de H de la posición 3' del anillo de ribosa del ribonucleótido gracias a ese radical tirosilo. A este proceso le sigue la rotura del enlace C-OH en 2', formando un radical catión. Por acción de los dos grupos tiol (-SH) de la tiorredoxina, se introducen sendos átomos de H. Finalmente, el átomo de H inicialmente separado de C3' vuelve a su situación normal, regenerándose con ello el radical tirosilo. La hidroxicarbamida es capaz de neutralizar al radical tirosilo, mediante la transferencia de un electrón, formando de esta manera un radical libre de tipo nitróxido, enormemente inestable y, por ello, capaz de inactivar la molécula de ribonucleótido reductasa. Aunque teóricamente cualquier captador de radicales es susceptible de inactivar a la ribonucleótido reductasa, sin embargo no es así. La hidroxicarbamida o hidroxiurea es específica para este enzima, no actuando sobre otros sistemas enzimáticos, al menos con tanta intensidad. Por su parte, la transformación de hidroxicarbamida en óxido nítrico implica la actuación de una catalasa sobre la hidroxicarbamida en presencia de peróxido de hidrógeno (H2O 2), lo da lugar a un complejo ferroso-NO catalasa, posiblemente a través de un intermedio nitroso con posterior hidrólisis de éste para producir nitroxilo (Huang, 2004); la nitroxilación reductora del grupo hemo de la catalasa da lugar al complejo ferroso-NO catalasa y, en última instancia, a óxido nítrico (NO). EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la hidroxicarbamida han sido suficientemente contrastadas en la indicación autorizada, considerando que se trata de un medicamento huérfano empleado en una patología encuadrada dentro de las enfermedades raras. De los 12 ensayos clínicos disponibles en niños y adolescentes, solo dos (Ferster 1996 y Wang 2011) fueron ciegos y controlados con placebo, mientras que el resto son estudios abiertos y generalmente con un pequeño número de casos estudiados. Adicionalmente, se han considerado datos procedentes de los registros nacionales de la drepanocitosis de Bélgica y de Francia. El único ensayo clínico realizado exclusivamente sobre pacientes adultos es un estudio controlado con placebo y doblemente ciego (MSH; Charache, 1995), continuado como un estudio de tipo observacional sobre la mortalidad en estos pacientes (Steinberg, 2003). El primero de los estudios ciegos y controlados con placebo (Forster, 1996) incluyó a 44 pacientes con una media de 9 años, a los que se administró hidroxicarbamida (20-25 mg/kg/día) o placebo a lo largo de un periodo de 6 meses, observándose que los niveles medios de hemoglobina fetal (HbF) pasaron del 7,0% al 13,7%, mientras que el recuento medio de leucocitos vario desde 5,4 a 4,4.10 9/l y la concentración total de hemoglobina de 8,1 a 8,5 g/dl. Se observó un marcado des-

censo del número de episodios dolorosos (extremidades, abdomen, espalda o tórax, incluyendo síndrome torácico agudo), así como del número de hospitalizaciones y del promedio de días hospitalizados. El segundo de estos estudios ciegos y controlados (Wang, 2011) incluyó a 193 niños de entre 9 y 18 meses de edad (de los que 167 acabaron el estudio) con hemoglobina drepanocítica (HbS) o con drepanocitosis/talasemia ß0 (Sß0), que recibieron placebo o hidroxicarbamida (20 mg/kg/día) durante dos años. Como variables primarias de eficacia se determinaron las variaciones de la función del bazo, cuantificada por la tasa de captación de 99Tc en escáner esplénico, y de la función renal (velocidad de filtración glomerular determinada mediante aclaramiento de 99TCDTPA), determinándose los cuerpos de Howell-Jolly (HJB)3 y el porcentaje de eritrocitos con vacuolas endocíticas (pitted cells)4, así como la proporción bazo:hígado y el volumen esplénico. Como variables secundarias se determinaron, entre otros parámetros, pruebas neurológicas (escáner craneal mediante ultrasonidos de efecto Doppler, TCD) y las variaciones en diversos parámetros citológicos y bioquímicos sanguíneos (hemoglobina total y fetal, leucocitos, etc.). Los resultados encontrados mostraron al final del periodo de estudio un emperamiento de la función esplénica en el 27% con hidroxicarbamida vs. 38% con placebo, aunque esta diferencia no alcanzó la significación estadística. La velocidad de filtración glomeral fue prácticamente la misma entre ambos grupos. Las medidas cuantitativas de la función esplénica mostraron una clara superioridad de la hidroxicarbamida sobre el placebo: cuerpos de Howell-Jolly (+106% vs. 197%), eritrocitos con vacuolas endocíticas o pitted cells (+32 vs. +84%), proporción bazo:hígado (-20% vs. 46%) y volumen del bazo (+43% vs. +34%). Las variaciones de los parámetros analíticos sanguíneos fueron: hemoglobina total (+3% vs. -7%), hemoglobina fetal (-13% vs. -37%), volumen corpuscular medio (+15% vs. +8%), neutrófilos (-7% vs. +33%), plaquetas (-6% vs. +3%) y reticulocitos (-21% vs. +5%). Por otro lado, la realización de la ultrasonografía Doppler craneal mostró un incremento de la velocidad de transmisión del 16% (hidroxicarbamida) vs. 27% con placebo, lo que se relaciona con una reducción del riesgo de accidentes cerebrovasculares. La frecuencia de crisis dolorosas fue el doble y la de dactilitis fue cinco veces mayor en los pacientes tratados con placebo que con hidroxicarbamida. Asimismo, la incidencia de síndrome torácico fue tres veces superior con placebo y las tasas de pacientes hospitalizados por cualquier causa fueron del 72% vs. 87%, mientras que las de aquellos que requirieron transfusiones sanguíneas fueron del 21% vs. 34%. Entre los ensayos clínicos abiertos con un seguimiento de dos o menos años, están: - Kinney, 1999: 82 pacientes (10 años de media; 5-15), con dosis de 15-30 mg/kg/día y seguimiento durante 24 meses, se registró una variación de la tasa de hemoglobina fetal desde 7,3% a 15,5%, del recuento de leucocitos de 13,6 a 9,2.109/l y de la concentración total de hemoglobina de 7,8 a 9,0 g/dl. - Wang, 2001: 28 pacientes (15 meses), con dosis de 20 mg/kg/día y seguimiento durante 24 meses, se registró una variación de la tasa de hemoglobina fetal desde 21,9% a 22,6%, del recuento de leucocitos de 12,7 a 10,1.109/l y de la concentración total de hemoglobina de 8,5 a 8,8 g/dl. - Ware, 1999: 16 pacientes (12 años), con dosis de 15-30 mg/kg/día y seguimiento durante 22 meses, se alcanzó una tasa de hemoglobina fetal del 20,6% y de la concentración total de hemoglobina de 9,4 g/dl. - Scott, 1996: 13 pacientes (10-17 años), con dosis de 10-35 mg/kg/día y seguimiento durante 24 meses, se registró una variación de la tasa de hemoglobina fetal desde 6,9% a 15,2% y de la concentración total de hemoglobina de 8,2 a 9,5 g/dl. La mediana de hospitalizaciones pasó de 7 a 3 y el número medio de días de hospitalización por paciente-año pasó de 46,8 a 13,2. Los cuerpos de Howell-Jolly consisten en pequeños residuos del núcleo celular, visibles como grumos en el interior de los eritrocitos. 4 La determinación del porcentaje de eritrocitos con vacuolas submembranarias, el número medio de vacuolas por eritrocito, y el porcentaje de eritrocitos con 1, 2, 3 y 4 vacuolas son parámetros habitualmente utilizados en la valoración de la función esplénica, junto con la gammagrafía dinámica. 3

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Braga, 2005: 9 pacientes (13 años), con dosis de 15-25 mg/kg/día y seguimiento durante 15 meses, se registró una variación de la tasa de hemoglobina fetal desde 7,0% a 13,7%, del recuento de leucocitos de 5,4 a 4,4.109/l y de la concentración total de hemoglobina de 8,1 a 8,0 g/dl. La media de episodios dolorosos de origen vaso-oclusivos por paciente-año varió desde 0,5 a 0,1; la mediana de hospitalizaciones pasó de 1,3 a 0,4 y el número medio de días de hospitalización por paciente-año pasó de 11,9 a 2,8. - Jayabose, 1996: 15 pacientes (15 años), con dosis de 20-35 mg/kg/día y seguimiento durante 23 meses, se registró una variación de la tasa de hemoglobina fetal desde 3,9% a 17,8%, del recuento de leucocitos de 16,6 a 11,5.10 9/l y de la concentración total de hemoglobina de 7,2 a 8,5 g/dl. La media de episodios dolorosos de origen vaso-oclusivos por paciente-año varió desde 2,5 a 0,9. En cuanto a los ensayos clínicos abiertos con un seguimiento mayor de dos años, los principales son: - Zimmerman, 2004: 122 pacientes (11 años), con dosis de 20-35 mg/kg/día y seguimiento máximo de 7 años (media de 4), se registró una variación de la tasa de hemoglobina fetal desde 7,6% a 19,1%, del recuento de leucocitos de 12,4 a 7,0.10 9/l y de la concentración total de hemoglobina de 8,2 a 9,7 g/dl. - Hankins, 2005: 21 pacientes (3,4 años), con dosis de 20-30 mg/kg/día y seguimiento máximo de 6 años, se registró una variación de la tasa de hemoglobina fetal desde 21,8% a 23,7% (cuatro años) y 23,3% (seis años), del recuento de leucocitos de 12,6 a 10,1 (cuatro años) y 8,9.10 9/l (seis años) y de la concentración total de hemoglobina de 8,5 a 9,1 (cuatro años) y 9,0 g/dl (seis años). Al final, la media de accidentes cerebrovasculares fue 7,5 por 100 pacientes-año, frente a un control histórico de 24,5. - Maier-Redelsperger, 1994: 29 pacientes (11 años), con dosis de 20-40 mg/kg/día y seguimiento máximo de 3 años, se registró una respuesta extremadamente variable en la tasa de hemoglobina fetal (entre 3,3 y 36,2%), con una reducción del recuento de leucocitos de 7,2 a 4,2.109/l y un aumento de la concentración total de hemoglobina de 8,4 a 8,9 g/dl. - Koren, 1999: 19 pacientes (15 años), con dosis de 16-31 mg/kg/día y seguimiento medio de 40 meses, se registró una variación de la tasa de hemoglobina fetal desde 6,0% a 25,5%, del recuento de leucocitos de 19,0 a 10,8.109/l y de la concentración total de hemoglobina de 8,0 a 10,3 g/dl. La media de episodios dolorosos de origen vaso-oclusivos por paciente-año varió desde 3 a 1 y el número medio de días de hospitalización por paciente-año pasó de 20 a 5,2. A partir del Registro Belga (EPAR) de pacientes con drepanocitosis se hizo un seguimiento de 93 pacientes, mayoritariamente (87/93) entre 2 y 20 años de edad, tratados con dosis iniciales de 20 mg/kg/día de hidroxicarbamida, con ajuste posterior según la respuesta (al final del primer año de tratamiento un 55% recibían 20-25 mg, un 41% menos de 20 mg y solo 4% más de 25 mg. El porcentaje de pacientes con episodios dolorosos de origen vaso-oclusivo que requirieron hospitalización tras el primer año fue del 16%, 21% el segundo, 19% el tercero, 10% el cuarto y 26% el quinto. El número medio de hospitalizaciones anuales pasó de ser de 2,8 antes del tratamiento a 1,2 el primer año, 1,1 el segundo, 1,1 el tercero, 1,3 el cuarto y 1,2 el quinto; asimismo, el número medio de días hospitalizados por paciente-año pasó de 18,1 a 7,3 (1º año), 5,4 (2º), 4,9(3º) 9,1 (4º) y 9,4(5º). En paralelo con el Registro Francés (EP AR), 43 de 202 niños con drepanocitosis fueron sometidos a un seguimiento de al menos un año en una clínica pediátrica al ser tratados con hidroxicarbamida. En comparación con los valores previos al tratamiento, éste produjo una reducción del número medio de hospitalizaciones por paciente-año (1,12 vs. 2,85), del de días hospitalizados (6,43 vs.19,45), del de eventos dolorosos de origen vaso-oclusivo (1,27 vs. 2,34) y del de accidentes cerebro-vasculares (0,12 vs. 0,43). Todas estas diferencias fueron estadísticamente significativas. El único estudio prospectivo y controlado con hidroxicarbamida en pacientes adultos con drepanocitosis (MSH; Charache, 1996) reclutó a 299 pacientes procedentes de 18 instituciones de Estados Unidos. Todos los pacientes presentaban la forma homocigótica de la enfermedad y habían

experimentado al menos tres crisis dolorosas durante el año anterior al estudio. Los pacietes recibieron placebo o hidroxicarbamida, ésta con una dosis inicial de 15 mg/kg/día, posteriormente ajustado en tramos de 5 mg/kg/día cada 12 semanas hasta la dosis máxima tolerada5. Los pacientes tratados con hidroxicarbamida experimentaron la mitad de crisis anuales que con placebo (2,5 vs. 4,5); asimismo, el número de hospitalizaciones debido a las crisis fue menos de la mitad con hidroxicarbamida que con placebo. El tiempo medio transcurrido hasta la primera crisis vaso-oclusiva fue de 3,0 meses con hidroxicarbamida vs. 1,5 con placebo, y el transcurrido hasta la segunda fue de 8,8 vs 4,6. Por otro lado, los pacientes tratados con hidroxicarbamida experimentaron un total de 25 episodios de síndrome torácico agudo vs. 51 con placebo. Por último, los pacientes con hidroxicarbamida requirieron menos transfusiones sanguíneas que con placebo (336 vs. 586)6. El estudio fue finalizado prematuramente, debido a la clara diferencia entre la eficacia de hidroxicarbamida y el placebo. Como continuación de este estudio, se llevó a cabo otro observacional (Steinberg, 2003) en el que se analizó el seguimiento realizado a los anteriores pacientes, especialmente en lo relativo a la mortalidad. El 25% de los 299 pacientes habían muerto al cabo 9 años desde el inicio del estudio prospectivo, un 28% por enfermedades pulmonares. Los pacientes con recuentos de reticulocitos inferiores a 250.000/mm3 y niveles de hemoglobina menores de 9 g/dl experimentaron una mortalidad significativamente mayor. La mortalidad acumulada fue del 28% entre los que presentaban niveles absolutos de hemoglobina fetal inferiores a 0,5 g/dl tras el estudio que entre los que tenían valores superiores a éste (28% vs. 15%). Los individuos con síndrome torácico agudo durante el ensayo tuvieron un 32% de mortalidad vs. un 18% en aquellos que no lo habían experimentado. Aquellos con tres o más episodios dolorosos de origen vaso-oclusivo tuvieron una mortalidad del 27% vs. el 17% entre aquellos con menor número de episodios. En general, el tratamiento con hidroxicarbamida fue asociado con una reducción de la mortalidad del 40%. Desde el punto de vista toxicológico, el perfil de la hidroxicarbamida corresponde claramente al de un agente citotóxico y, especialmente, mielotóxico. En este sentido, la neutropenia está presente en todos los pacientes tratados y, de hecho, parece contribuir al efecto terapéutico en los pacientes con drepanocitosis. La neutropenia, así como la trombocitopenia, constituye el principal factor limitante de la posología. Los efectos adversos más comunes son la mencionada neutropenia (