TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD

Aspectos genéticos y moleculares en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad: búsqueda de los genes implicados en el diagnóstico clínico M.T. Acosta ASPECTOS GENÉTICOS Y MOLECULARES EN EL TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD: BÚSQUEDA DE LOS GENES IMPLICADOS EN EL DIAGNÓSTICO CLÍNICO Resumen. Introducción y desarrollo. El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) sigue siendo uno de los problemas médicos más extensamente investigado en todo el mundo. Constituye el diagnóstico neuropsiquiátrico más común en niños en edad escolar. Su persistencia a lo largo de la vida y el impacto social y económico en el individuo y en la sociedad son claramente reconocidos y constituyen un motivo de preocupación. Para el clínico que se enfrenta al tratamiento de estos pacientes, no hay duda de que esta entidad se presenta en grupos familiares. Esto genera dificultades claras a la hora de establecer procesos terapéuticos. Aun cuando la búsqueda de marcadores genéticos ha sido intensa, problemas metodológicos de definición de los fenotipos, así como la selección de las técnicas genéticas y los genes objetivos de investigación, han llevado a que los progresos obtenidos sean inferiores a las expectativas puestas en estas investigaciones. La clarificación de aspectos como el fenotipo clínico estudiado, los tipos de muestras utilizadas, los análisis de la información clínica para la selección de la muestra genética, así como las decisiones de acuerdo con los genes en los cuales se va a enfocar la búsqueda, son algunos de los aspectos que han venido evolucionando a lo largo de los últimos años. Hoy conocemos marcadores genéticos altamente asociados con la entidad. Conclusión. Estamos muy cerca de la identificación de genes específicos, sin embargo éste es sólo el paso inicial para la comprensión del problema subyacente, y el uso de esa información en beneficio del paciente es un reto que los investigadores afrontan en este momento. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 2): S37-41] Palabras clave. Fenotipo. Genes. Genes candidatos. Genoma. TDAH.

INTRODUCCIÓN Los importantes avances en la comprensión del diagnóstico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) se relacionan en gran parte con el mayor conocimiento que se ha obtenido en la última década sobre los factores genéticos implicados en este trastorno clínico. Los estudios de asociación genética realizados en gemelos, familias y pacientes adoptados han sido fundamentales para comprender mejor los factores inherentes al individuo frente a los factores ambientales que pudieran modificar la expresión clínica de esta carga genética predeterminada. Estos estudios han demostrado que los factores genéticos desempeñan un papel fundamental en la etiología del TDAH. Éste se define como un conjunto persistente de síntomas que se caracterizan por la aparición de dificultades en la habilidad de mantener la atención, un incremento de la actividad motora de acuerdo con la edad y la presencia de impulsividad. Aun cuando clínicamente las definiciones siguen utilizando los criterios establecidos por el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-IV), está claro que son necesarias nuevas consideraciones clínicas a la luz de una mejor comprensión de los aspectos neuropsicológicos, el avance en la comprensión y evaluación de las funciones ejecutivas y otros dominios neuropsicológicos. La combinación de los avances en las técnicas de genética molecular sofisticadas, el diseño Aceptado: 12.01.07. Children’s National Medical Center. Center for Neuroscience and Behavioral Medicine. Washington DC, Estados Unidos. Correspondencia: Dra. María T. Acosta. Children’s National Medical Center. Center for Neuroscience and Behavioral Medicine. 111 Michigan Avenue, NW. Washington DC 20010, USA. Fax: 202-884-5226. E-mail: macosta @cnmc.org © 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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de complejos sistemas de análisis estadístico y el avance de las neuroimágenes ha contribuido a estos progresos. Hoy en día está demostrado que la definición del diagnóstico del TDAH, utilizando estrictamente definiciones categóricas como las obtenidas mediante el uso de criterios como los definidos por el DSM-IV, deja fuera del diagnóstico a un grupo importante de la población con una condición clínica más sutil, pero que sin lugar a dudas entra dentro del espectro de síntomas asociados con el trastorno clínico definido como TDAH. Métodos estadísticos como el uso de análisis de clases latentes han permitido obtener un espectro de manifestaciones clínicas más extenso. Así, los tres grupos diagnósticos tradicionales establecidos como TDAH por el DSM-IV –predominantemente inatento, predominantemente hiperactivo y tipo mixto– son reemplazados por grupos continuos de estos mismos componentes con representaciones variables entre los grupos. Estos análisis han sido especialmente útiles en la selección de muestras para análisis moleculares y genéticos. Se presenta una revisión de los factores metodológicos que han influido en los resultados genéticos en los últimos años y los cambios en las definiciones clínicas que han sido necesarios para una mejor integración de los aspectos clínicos y de investigación. En los próximos años, será necesaria una nueva revisión de los criterios clínicos para obtener una mayor homogeneidad en los estudios clínicos y genéticos futuros. En la actualidad, está claro que las manifestaciones clínicas del TDAH forman parte de un espectro de manifestaciones continuas en las cuales los criterios clínicos tradicionales para el diagnóstico se combinan con otros síntomas de comorbilidad asociada frecuentemente en estos pacientes. La integración de estos componentes clínicos dentro de un gran espectro continuo permitirá mejores aproximaciones a la búsqueda de factores biológicos moleculares subyacentes a estas manifestaciones clínicas. Se ha evaluado una

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serie de genes candidatos, pero su verdadera influencia en este proceso aún necesita confirmarse. GENÉTICA EN EL TDAH: UNA CARACTERÍSTICA COMPLEJA El TDAH es el trastorno neurocomportamental más común en la infancia, con unas tasas de prevalencia que oscilan entre el 5 y el 10%, y hasta un 17% cuando los criterios utilizados son más flexibles [1,2]. Los individuos que presentan TDAH poseen un riesgo incrementado de tener una pobre educación, ingresos económicos bajos, menores oportunidades de empleo, así como problemas en la interacción social [3]. Entre un 10 y un 20% de los niños con TDAH padece trastornos afectivos, y el 20%, trastornos de conducta [4]. Además, entre el 30 y el 45% de los pacientes con TDAH tiene también trastorno oposicionista desafiante, y entre el 61 y el 67%, trastorno obsesivo compulsivo [5,6]. El coste anual directo estimado en Estados Unidos en relación con este trastorno fue calculado en más de 32 billones de dólares en el año 2000 [7]. Numerosos estudios han informado sobre una prevalencia aumentada de TDAH en miembros de familias de pacientes con este trastorno. El TDAH se ha considerado como una característica genética compleja. Las características genéticas complejas se presentan de manera preferencial en familias y no pueden ser explicadas por factores culturales y/o ambientales solamente [8]. Además, no siguen las reglas mendelianas de segregación genética. Alguna de las razones por las cuales estas características genéticas no siguen las predicciones mendelianas está asociada con la presencia de una importante heterogenicidad genética y genotípica, así como con influencias como una baja penetrancia y la presencia de alelos comunes y factores ambientales que son desconocidos o difíciles de medir [9]. Así mismo, la interacción con otros genes no conocidos y la ausencia de un fenotipo claramente establecido desempeñan un papel fundamental en las dificultades que estas características genéticas complejas entrañan en los análisis genéticos [10]. También está demostrado que en ‘características genéticas complejas’ es difícil definir cuál es el impacto individual que tienen las contribuciones genéticas independientemente y las ambientales en la presentación del problema. Sin embargo, los estudios epidemiológicos demuestran una contribución genética muy importante por medio de genes mayores o contribuciones poligénicas que están inmersos en una complicada red de factores ambientales y culturales. Esta interacción entre genes, ambiente y herencia cultural ha sido separada cuidadosamente por medio de análisis de segregación compleja, que permiten evaluar el impacto de los genes mayores (herencia mendeliana), los factores ambientales y el efecto de cohorte, que actúan de manera independiente o como parte de un modelo mixto complejo. Esta metodología se ha utilizado en otros trastornos psiquiátricos [10]. Un problema metodológico importante en el estudio del TDAH y otras características genéticas complejas lo constituye la falta de consenso en los aspectos fenotípicos de la entidad. La revisión de un grupo importante de estudios clínicos en relación con el TDAH demuestra las dificultades para la comparación de resultados entre los grupos de investigación. La falta de homogeneidad en los criterios de selección, así como la ausencia de criterios de inclusión o exclusión establecidos homogéneamente para los diferentes grupos de investigación, hacen difíciles las comparaciones entre grupos.

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DEFINICIONES CLÍNICAS: UN PROBLEMA DEL PASADO QUE AÚN PERSISTE Diagnóstico del TDAH como una característica categórica Las descripciones clínicas del TDAH se pueden encontrar en la literatura desde 1845. Un médico alemán, Heinrich Hoffman, describió a dos niños a los que llamó ‘Juan el que vive en el aire’ y ‘el inquieto Felipe’. En 1902, otro médico, John Still, en una serie de conferencias, describió a un grupo de niños que presentaba una serie de alteraciones comportamentales que él denominó como ‘Falta de control moral’, a pesar de la no evidencia de ninguna alteración o lesión neurológica. A través de los años, se han asignado diferentes nombres al mismo conjunto de manifestaciones comportamentales. ‘Daño cerebral mínimo’, ‘disfunción cerebral mínima’ y ‘reacción hipercinética de la infancia’ son algunos de los nombres asignados a esta entidad. Todos estos conceptos describen el mismo cuadro clínico que hoy conocemos como TDAH [10]. En los años ochenta se realizó la primera revisión de síntomas, que oficialmente fueron incluidos como un diagnóstico específico en el DSM-III. A lo largo de las diferentes nuevas ediciones del DSM-IV, ha quedado claro que la atención ha cambiado en cuanto a cuál es el síntoma fundamental de las alteraciones clínicas. Las primeras definiciones pusieron el énfasis en la hiperactividad e impulsividad. En las revisiones más recientes del DSM de la Academia Americana de Psiquiatría, el énfasis se ha centrado en las dificultades de atención como marcador central del problema clínico. Sin embargo, en todas las ediciones, la definición del trastorno clínico consiste en la presencia o ausencia de características ‘categóricas’ específicas para establecer el diagnóstico [1113]. En términos prácticos, esta definición clínica lleva al diagnóstico si y sólo si cumple un determinado número de características seleccionadas. En conjunto, estos criterios requieren que el trastorno tenga un patrón predeterminado de impedimento. Para establecer un diagnóstico adecuado, el clínico debe estar familiarizado con los procesos normales de desarrollo y comportamiento, ser capaz de obtener información de los comportamientos del niño en diferentes ambientes y construir un adecuado diagnóstico diferencial con esta información. En general, a pesar de que el TDAH es uno de los trastornos más estudiados en medicina, en general, los datos disponibles que prueban su validez diagnóstica son limitados [14,15]. El fenotipo del TDAH considerado como una característica continua Como se mencionó anteriormente, un importante número de estudios clínicos y genéticos utiliza definiciones categóricas a partir de los criterios del DSM-IV y/o de la ICD-10. Usando estos sistemas diagnósticos, los individuos son clasificados como afectados si cumplen los criterios específicos de acuerdo con los instrumentos utilizados. Sin embargo, existe una fuerte evidencia que sugiere que el mismo grupo de genes podría estar implicado en fenotipos comportamentales concurrentes. Este fenómeno se denomina pleiotropía. Así mismo, varios estudios sugieren que el TDAH podría representar un extremo del espectro comportamental normal. Desde el punto de vista estadístico, el análisis de clases latentes aplicado a la información obtenida como una característica categórica utilizando las escalas de evaluación para padres que contienen los criterios categóricos del DSM-IV, ha demostrado la presencia de seis a ocho grupos de clases latentes que contrastan con los tres obtenidos con la observación categórica

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Tabla I. Estudios de búsqueda de ligamiento del genoma. N.º de pacientes

Regiones con lod > 1,5

Referencia

126 sib-pairs

5p12,10q26, 12q23, 16p13

[26]

203 sib-pairs

16p13 (LOD 4) en asociación con autismo

[27]

164 sib-pairs

15q15, 7p13, 9q33

[28]

18 familias multigeneracionales. Población aislada en Colombia

8q12, 11q23, 4q13, 17p11, 12q23, 8p23

[29]

del DSM-IV. Estos hallazgos sugieren la presencia de grupos más sutiles, independientes, que pueden no ser reconocidos por las clasificaciones categóricas, pero que sin lugar a dudas deben ser considerados desde el punto de vista clínico y de investigación. Esta evolución entre la utilización de criterios absolutos asignados a tres categorías y la utilización de grupos de clases latentes que incluyen casos menos graves ha permitido una mejor caracterización de los perfiles definidos en los fenotipos para la inclusión en estudios que buscan marcadores genéticos asociados con la entidad. El fenotipo clínico en el TDAH varía desde las formas levemente afectadas hasta las gravemente afectadas. Como se mencionó inicialmente, la presentación en clusters familiares resulta clara, aunque sin tener un patrón de segregación mendeliana reconocible. El efecto de fenómenos complejos de epistaxis o pleiotropía que actúan junto con el ambiente puede explicar esta alta comorbilidad asociada, así como la presencia de fenotipos concurrentes [10]. En general, existe un consenso mundial sobre la base biológica del TDAH. Esta evidencia proviene de varias áreas de investigación: – El TDAH se presenta en cluster en familias con más frecuencia que en la población general. – Se han encontrado anormalidades cerebrales en estudios de neuroimágenes y neurofisiológicos [16,17]. – Evaluaciones neuropsicológicas consistentes en disfunciones ejecutivas se presentan como característica fundamental de la expresión clínica y comportamental [18-20]. ESTUDIOS GENÉTICOS EN EL TDAH. ESTUDIOS DE SEGREGACIÓN Y DE FAMILIAS Múltiples estudios en gemelos han descrito una prevalencia elevada en miembros de familias que incluyen individuos con TDAH. Los estudios iniciales demostraron que los padres de niños con TDAH presentaban un riesgo entre dos y ocho veces mayor de tener TDAH cuando se comparaban con controles normales. Se encontró un riesgo similar en los hermanos de los niños con TDAH [21]. Debido a que las diferencias ambientales pueden tener una influencia importante en el riego de presentación, algunos estudios utilizaron métodos de control específico de aspectos como el sexo, la unidad familiar y el estado socioeconómico. Aun después de controlar estos factores, los estudios siguieron mostrando resultados de un riesgo incrementado en los familiares de los individuos afectados [22]. Debido a las limitaciones que tienen los datos provenientes de los estudios de las familias en cuanto a la capacidad de separar los componentes ambientales de los genéticos y de unificar

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éstos para su estudio, la evaluación de gemelos y pacientes adoptados resultó una alternativa para solucionar estas dificultades metodológicas. Si los genes contribuyen de una manera significativa al riesgo de presentar TDAH, los individuos biológicamente relacionados con otros individuos afectados por el TDAH deberán tener un riesgo mayor que aquellos no biológicamente relacionados, pero que comparten el mismo ambiente, en este caso son los individuos adoptados. Sprich et al [23] encontraron que el riesgo de presentar TDAH es mayor entre los familiares biológicamente relacionados que entre los individuos adoptados. Un método aún mejor para examinar la heredabilidad del TDAH es el estudio de gemelos ‘idénticos’ o monocigóticos. Estos gemelos comparten el 100% de la carga genética, mientras que los gemelos dicigóticos o ‘fraternales’ sólo comparten el 50% de la carga genética y, a efectos prácticos, se consideran como hermanos. En la medida en que la frecuencia del TDAH sea más frecuente en gemelos ‘idénticos’ que en gemelos ‘fraternales’ este dato puede utilizarse para predecir el grado de influencia genética en esta condición. Se han realizado más de 20 estudios en gemelos para evaluar la heredabilidad del TDAH. Faraone et al [22] revisaron recientemente este grupo de estudios y concluyeron que, en conjunto, la heredabilidad estimada es del 75%, con lo que se considera que el TDAH es uno de los trastornos psiquiátricos con un componente hereditario más alto. Estudios en familias Los estudios familiares también han confirmado la observación de que el riesgo de recurrencia del TDAH observado en varios familiares se encuentra aumentado en comparación con la prevalencia en la población general. Estudios independientes que usan el análisis de segregación compleja sugieren que el modelo genético que más se ajusta a la transmisión del TDAH es el que implicaría que éste es ocasionado por un gen dominante/codominante [24,25]. Estudios moleculares en el TDAH En un intento por encontrar regiones dentro del genoma que pudieran identificar genes con una alta susceptibilidad para el TDAH, tres grupos han desarrollado estudios de búsqueda de ligamiento en todo el genoma humano. Mediante esta técnica se examinan múltiples marcadores de ADN a lo largo del genoma para determinar si los pacientes que presentan TDAH y/o sus familiares comparten alguna región cromosómica con más frecuencia. Las regiones identificadas como más frecuentes se analizan posteriormente con detalle para una búsqueda más minuciosa de marcadores más específicos. Sin embargo, aun cuando estos estudios individualmente pueden tener poco impacto, y hasta el momento no han aportado resultados concluyentes, permiten una aproximación a las regiones consideradas de alta posibilidad de asociación y son la base para estudios más específicos en estas regiones identificadas inicialmente. Estudios detallados de regiones específicas del genoma siguen a estos estudios iniciales. Además, resulta importante la replicación de las áreas encontradas en un determinado estudio para establecer su validez. La tabla I compara los estudios de búsqueda de ligamiento del genoma [26-29]. Genes candidatos En contraste con el número limitado de grandes estudios de búsqueda dentro del genoma, múltiples estudios se han enfocado en la búsqueda de marcadores genéticos específicos. En estos es-

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tudios, los investigadores han seleccio- Tabla II. Genes más frecuentes en el sistema dopaminérgico asociados con el TDAH. nado los genes candidatos basándose en Nombre Tipo de estudio Resultados Resultados la relevancia biológica de los genes que Marcador positivos negativos pueden influir en la susceptibilidad para el TDAH. La selección de los genes DRD4-7 Receptor 4 Familias, casos y controles [30-34] [35,36] de dopamina Metaanálisis candidatos es un tanto empírica, pero se basa en consideraciones teóricas, mo- DRD5-148 bp Receptor 5 Familias, casos y controles [37-39] [40,41] de dopamina Metaanálisis delos animales y la importante y bien demostrada efectividad en el tratamienDTA-10 Transportador Familias, casos y controles [42-44] [45] to con estimulantes. Sobre la base de esde dopamina Metaanálisis ta última característica clínica, varios de los genes candidatos han sido seleccionados en relación con el sistema dopaminérgico y otros neuro- transmisores. En el futuro, deberán controlarse algunos de los transmisores implicados. Algunos de estos genes han mostrado errores metodológicos reconocidos por los grupos de investigaasociaciones importantes, pero con pequeños efectos genéticos. dores. Entre éstos se incluyen la unificación de los fenotipos clíLos genes estudiados con más frecuencia se incluyen en el nicos, el estudio de un número adecuado de pacientes que prosistema catecalominérgico: el receptor 4 de dopamina (DRD4), porcione un poder estadístico suficiente a la muestra evaluada y el receptor 5 de dopamina (DRD5) el receptor 2 de dopamina la utilización de marcadores clínicos más objetivos. El crecien(DRD2), el transportador de dopamina (DTA), la dopamina B- te interés en los marcadores genéticos correlacionados clínicahidroxilasa (DBH), la tirosina hidroxilasa (TH), la catecol-O- mente y denominados endofenotipos [46,47] hace de esta área metiltransferasa (COMT) y la monoamino oxidasa A. Han susci- de investigación un campo de potencial desarrollo que permititado un especial interés el receptor 4 y el transportador de dopa- rá mejores correlaciones clínicas y moleculares. El objetivo fimina [22]; en el sistema noradrenérgico, los receptores ADRA2A, nal para el clínico es la disponibilidad de un marcador biológico ADRA2C y ADRA1C, y el transportador de norepinefrina; en el que se correlacione significativamente con el riesgo aumentado sistema serotoninérgico, los receptores de serotonina HTR1B y de tener el trastorno clínico. Éste es el objetivo final de la idenHTR2A, el transportador de serotonina y la triptófano hidroxilasa. tificación de endofenotipos en esta entidad. La tabla II muestra los genes más frecuentes en el sistema El futuro de los estudios genéticos dopaminérgico asociados con el TDAH [30-45]. Cada día estamos más cerca de la definición de marcadores genéticos específicos que confieran una susceptibilidad genética al CONCLUSIONES TDAH. Sin embargo, la identificación de estos marcadores no Aun cuando los estudios en gemelos han demostrado una alta he- indica el final de la vía diseñada durante años en la investigación redabilidad en el TDAH, los estudios moleculares han demos- genética del TDAH. Las implicaciones clínicas y terapéuticas de trado que los mecanismos y la arquitectura del TDAH son alta- estos hallazgos emergerán rápidamente. Los factores ambientamente complejos. El escaso número de estudios extensos en el les y las interacciones de estos factores en las manifestaciones genoma humano en búsqueda de marcadores que muestren liga- clínicas de esta ya demostrada condición genética constituirán miento con susceptibilidad para el TDAH ha mostrado resulta- un campo adicional de investigación. Las repercusiones funciodos no concluyentes. En contraste, se han realizado numerosos nales de estos hallazgos y la búsqueda de endofenotipos clínicos estudios en genes candidatos y, aun cuando los resultados son que permitan una identificación y proporcionen homogeneidad no confirmativos en muchos casos, los hallazgos han permitido al diagnóstico clínico son algunos de los aspectos que apareceenfocar la investigación hacia sistemas específicos de neuro- rán pronto en el panorama de la investigación clínica del TDAH. BIBLIOGRAFÍA 1. Pineda DA, Lopera F, Palacio JD, Ramirez D, Henao GC. Prevalence estimations of attention-deficit/hyperactivity disorder: differential diagnoses and comorbidities in a Colombian sample. Int J Neurosci 2003; 113: 49-71. 2. Castellanos FX, Tannock R. Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat Rev Neurosci 2002 3: 617-28. 3. Faraone SV, Biederman J, Mennin D, Gershon J, Tsuang MT. 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GENETIC AND MOLECULAR ASPECTS IN ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER: THE SEARCH FOR THE GENES INVOLVED IN CLINICAL DIAGNOSIS Summary. Introduction and development. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is still today one of the most widely researched medical problems around the world. It is the most common neuropsychiatric diagnosis in school-age children. The fact that it will affect the patient throughout their whole life together with the social and economic impact it has on the individual and on society are clearly acknowledged and are a motive for concern. The clinician who is faced with treating these patients has no doubt that this entity presents in familial groups. This gives rise to obvious difficulties when it comes to establishing therapeutic processes. Although intensive searches for genetic markers have been carried out, methodological problems that arise in the definition of phenotypes, as well as in the selection of genetic techniques and the genes targeted for research, have meant that less progress has been made in these studies than was initially expected. Some of the aspects that have been advancing in recent years include clarification of the clinical phenotype to be studied, the analysis of clinical information to be used for the selection of the genetic sample and agreements about the genes the search is to be focused on. Today several genetic markers that are highly associated with the entity are known. Conclusions. We are very close to identifying specific genes, although this is only the first step towards understanding the underlying problem; how to use that information to benefit the patient is a challenge that researchers are currently facing. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 2): S37-41] Key words. ADHD. Candidate genes. Genes. Genome. Phenotype.

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 2): S37-S41

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