LLULL, vol. 19,1996,525-549

HISTORIA DEL DESCUBRIMIENTO DEL ORIGEN

DE LA FORMACION DE LOS TUMORES: EL

PROGRAMA DEL DR. BARBACID EN LOS

ALBORES DE LOS ESTUDIOS SOBRE ONCOGENES

ENRIQUE WULFF BARREIRO

Instituto de Ciencias Marinas de Andalucía, CSIC

Puerto Real (Cádiz)

RESUMEN

ABSTRACT

ton la cpncesión del premio 1988 del Instituto de Fisiología de la Universidad de Berna, Suiza, al Dr. Barhacid, y el resultado del premio Nohel 1989 de Medicina o Fisiología, se ahre para la historia de la ciencia una polémica discusión acerca del origen de la nueva disciplina de investigación sohre oncogenes. Los ganadores del premio Nohel se hahrían heneficiado de una decisión precipitada por parte del comité que concede el galardón. El premio recayó en un equipo norteamericano que trahajaha en el mismo área que Mariano Barhacid. El método documental, siempre presente en la investigación sohre cáncer (p.e. en la determinación del síndrome de Li-Fraumeni), es apto para reconocer las nuevas ideas y su grado de elahoración, con una perspectiva histórica.

In recent History ol Science a controversy has heen developed on the origins of the research on oncogenes, as a new discipline, due ro the concession of the Dr. Josef Steiner Cancel' Research Foundation Award, in 1988, to Dr. Barhacid, in view (~f the winners of the 1989 Nohel Prize in Medicine or Phisiology. The history of this case is approached through a sociological view, namely the professional anticipacionism. The documentary method, always present in cancer research (as it ¡·vas the case when the Li-Fraumeni syndrome was determinedJ, is ah/e to recognize the new ideas and its degree of elahoration, fi-om a historical perspective.

Recibido el 23 de enero de 1995

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Enmarcamos en un período de tiempo, /98/-1985, el descubri­ miento del hecho que inicia la J()rmación del tumor. Y abordamos, con ayuda de una tipología historiográfica propia del análisis de citas, las fases de los descubrimientos elementales de que consta la historia del programa de investigación. Entendemos la historia natural del caso elaborando la pirámide de población de los autores españoles que en el Palabras clave: Siglo XX.

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the elementary discoveries in the history of the program, using a historiographical tipology own to citation analysis, We understand the natural history (1f the case studying theoretically the demographic structure of the population (!f' the Spanish scientijk al/thor.\' participating in this scientific researeh.

Historiografía, Medicina, Bibliometría

Introducción El descubrimiento en medicina presenta a menudo problemas de a Barbacid y Pellicer se les anticiparon en el Nobel 1989 de Medicina y Fisiología otros científicos de los EEUU que también trabajaban sobre oncogenes [ l ]. Mariano Barbacid recibió el premio de la Fundación Josef Steiner de la Universidad de Berna, considerado por la comunidad científica como el máximo galardón en investigación sobre el cáncer, en 1988. Textualmente se puede leer en el libro que el Instituto edita a efectos de puntualizar los méritos de sus laureados que el Dr. Barbacid recibe la recompensa por proporcionar las de que la interacción de un carcinógeno con un ras pro!ooncogén el suceso que da lugar al inicio de la formación del tumor En 1989 el Premio Nobel en Fisiología o Medicina se otorgaba al descubrimiento de que los oncogenes de los virus de tumores animales se derivan de genes celulares (proto-oncogenes) [8]. En definitiva, por el descubrimiento de que las células normales contienen genes que pueden causar el cáncer si resultan alteradas [16]. Esta afirmación contrasta con el hecho de que la primera evidencia experimental indicativa de que los protoncogenes humanos podrían activarse como oncogenes en ciertas líneas celulares de [21, 27 j. tumores humanos la obtuvieran Weinberg, Cooper y sus

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El comité Nobel acreditó el artículo [STEHELIN, 19761 [23J aparecido en la revista Nature, donde los ganadores del premio informaban acerca de la presencia de ADN muy relacionado con el oncogen src de los virus del sarcoma aviar como parte de la dotación genética total de los pollos [8]. En una de sus escasas menciones a este trabajo, M. Barbacid entiende que esta inteligencia del origen celular de algunos de los oncogenes virales, alertó a los científicos acerca de la posibilidad de que asimismo existiesen oncogenes afines en neoplasias de inducción no Es una anécdota, pero merece la pena recordar que D. Stéhelin protagonizó una sonora discusión con los ganadores del premio Nobel de 1989. Este científico, de nacionalidad francesa, al pretender compartir el Nobel 89. sufrió la desautorización del director del CNRS M. Barbacid y A. Pellicer, en 1983 y 1984, han revelado el papel de la activación del ras oncogen en la neoplasia humana. El primero ensayó la activación de ras oncogenes por inducción química, mediante N-nitroso-N­ melilurea, d~ carcinomas mamarios en ratas [24]. El segundo obtuvo un resultado similar por medio de la radiación gamma en linfomas de cerebro y timo también en ratas [25]. Ambos recurren a ras oncogenes activados mediante carcinógenos con el mismo tipo de mutaciones en acción que las en tumores humanos [26]. Los dos autores descubren que la mutación de la activación maligna consiste en el cambio de la ucniirt,,'I'\ en la secuencia exÓnica. por El equipo español con el que M. Barbacid se planteó la condujo a establecer la base molecular de la neoplasia humana lo Santos, D. Martín Zanca, y V. Notario [Véanse, en el Apéndice bWllV51 las referencias números 2, 3, 5, 11, 12, 13, 14 y 15J, El grupo de investigadores españoles que trabajó con A. Pellicer, implicado en este desciframiento de los procesos de la carcinogénesis humana, estaba compuesto por I. Guerrero, V. Corces, P. Calzada y A. VilIasante [V. Apéndice bibliográfico nº 4 y 17 J. M. Perucho, trabajando con un equipo que incluía, como colaboradores españoles, a C. Almoguera, C. Lama, y J. Jordano, se plantea la caracterización de oncogenes celulares humanos y múridos y proporciona un método para detectar mutaciones en genes transcritos [V. Apéndice bibliográfico números 1,6,8,9, 10 y 16]. La relación personal con laureados con el premio Nobel garantiza la visibilidad más cercana a la que es propia de la eminencia científica [3J. S. Ochoa presentó algunos de los artículos de M, Barbacid, A. Pellicer y M. Perucho. Y, al tiempo, conocía a sus directores de tesis D. Vázquez, M.L. Salas y J. Salas. El hecho de trabajar con un premio Nobel ha supuesto, en la

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historia del galardón, una mayor cantidad de concesiones de la recompensa y más juventud en quienes lo recibieron [31. El gobierno de los EEUU es propietario d~ las royalties y de las licencias de utilización de los resultados científicos de estos tres investigadores españoles. Los ganadores del premio Nobel 1989 suponen una segunda literatura que se abre paso hacia el galardón haciendo uso, en términos de política científica, de prácticas propias de la gestión de la transferencia de los resultados científicos [201. El carácter pionero del trabajo de estos investigadores españoles, en un área altamente especializada, lo expone, al contacto con la estratificación de la ciencia que existe en los EEUU al principio de los años ochenta, a la fragmentación que aguarda a toda idea innovadora, cuando las condiciones para su reivindicación eponímica no son lo suficientemente fuertes. Y la garantía que suponía la presentación de trabajos por parte de S. Ochoa [V. Apéndice bibliográfico número 13 y 17] no resultó eficaz. La mención a M. Barbacid, dentro de los EEUU, tiene carácter de práctica conmemorativa; en el curso de discursos y festejos oficiales se le nombra [18]. La autoridad del científico M. Barbacid, luego de la concesión del Nobel, es cosa de los laureados (ambos, tras la concesión del premio, han sido sucesivamente directores de los National Institutes of HeaIth). El programa de investigación galardonado importa los descubrimientos del programa que se ha quedado a las puertas del comité Nobel, y marca las pautas de difusión de la actividad científica de M. Barbacid. Los ganadores del Nobel89 se anticipan a los científicos españoles [1, 19]. Vamos a aproximar la historia natural de la carrera científica de M. Barbacid que culmina con la concesión del premio 1988 del Instituto Josef Steiner, Suiza, con una metodología bibliométrica orientada al análisis de contenido de la bibliografía que consideramos estratégica en este caso.

Metodología

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durante 1987-89, con 432 citas [4J. Después buscamos el artículo inmediatamente posterior a la concesión del premio de la Josef-Steiner Foundation, 1988, firmado en solitario por el científico español. Resultó ser un artículo de revisión, Barbacid, M. ras oncogenes: their role in neoplasia. 20:225-235,1990 [22].

El trabajo con los artículos de revisión mencionados [BARBACID, 1987] [27], [BARBACiD, 1990] [22], permitió elaborar una breve bibliografía de los científicos españoles implicados en este caso. Seleccionamos para ello 17 tículos, de un total de 24 protagonizados por autores españoles, para construir un modelo de comunicación científica que reproduzca la existente en el curso de los descubrimientos que nos interesan. Los siete artículos de los que se prescinde se caracterizan por no ser recuperables por procedimientos de acoplamiento bibliográfico [12 J, y por su baja cantidad de citas. Analizamos estos textos, en busca de significados relevantes, utilizando procedimientos bibliométricos [28J. El análisis de acoplamiento bibliográfico q~e detect~ las referencias bibliográficas compartidas por dos artículos [12]. El análisis de las citas bibliográficas recibidas en tanto que exposición taxonómica de los artículos que componen la bibliografía según su tipología desde el punto de vista del número de citas que han recibido a lo largo del intervalo que se considera [13J. El análisis de cocitas o estudio de la lógica implícita en la literatura según que los artículos que la compongan hayan sido o no citados al tiempo por un mismo autor en un índice de citas [14]. Y análisis de la dinámica de la autoría científica, o estudio de la población de autores españoles en la medida en que continuan ocupándose o no de los problemas científicos planteados (obtendremos una pirámide poblacional característica del programa de investigación) [1 La bibliografía está compuesta por 17 artículos de revistas científicas. Su distribución temporal abarca el período 1981-1985. Véase el Apéndice bibliográfico.

Los científicos susceptibles de recibir el Nobel, al tiempo que presentan una proporción más alta de artículos en coautoría que el científico medio, tienden a subrayar la visibilidad que han obtenido y su independencia publicando cantidades importantes, en términos absolutos, de contribuciones en solitario [3J.

La historia del caso desde el punto de visía de la recuperación de información

En base a ello localizamos la contribución más citada del Dr. Barbacid como autor único, tomando como fecha a no sobrepasar el año 1988, momento en que el científico recibió el premio de la fundación Steiner, de la Universidad de Berna, Suiza (equivalente al Nobel de la investigación sobre el cáncer). La contribución Barbacid M. ras genes. Annu. Rev. Biochem. 56:779-827, 1987 [27] figura entre los artículos de 1987 más citados en SCI

Cuando un científico considera buscar en la literatura artículos relevantes, examina cierto número de revistas a lo largo de un período de tiempo. La pregunta en este caso versaría acerca de la historia del programa científico del Dr. Mariano Barbacid, galardón 1988 de la fundación Josef Steiner (Universidad de Berna), dentro del ciclo de trabajo que determina la concesión del Premio Nobel de Medicina o Fisiología 1989. Las necesidades particulares

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Número de acoplamientos bibliográficos

20r'--------------------­ 16

15

Construimos las figuras l y 2 mediante el criterio de acoplamiento bibliográfico (agrupamiento de publicaciones científicas en la medida en que, en el curso del tiempo, recurran a las mismas referencias en sus bibliografías). Para representar el campo de búsqueda como un gráfico bidimensional, escribimos en el eje vertical la cantidad de acoplamientos bibliográficos, y en el eje horizontal, en orden cronológico, todos los artículos con los que se relaciona, por medio de acoplamiento bibliográfico, el trabajo que en cada caso se está estudiando [Véanse Figuras l y 2]. Como nuestro propósito es enlazar el mayor número de artículos, para así disponer de una base de hechos, cuanto más amplia mejor, que nos permita diseñar un sistema de comunicación científica, fabricamos los 17 diagramas de distribución temporal, uno por cada uno de los artículos que aparecen en el apéndice bibliográfico. Perseguimos con ello caracterizar aquellos artículos claves, que nos puedan servir como testigos. El o los artículos que conectan con una colección de artículos mayor recibirá(n) el nombre de artículo testigo. Escogeremos, pues, el diagrama que enlaza mayor número de documentos. Supusimos entonces que la reconstrucción histórica de este momento del programa científico del Dr. Barbacid se puede abordar de 17 formas. Y escogimos como artículo testigo número 1 a aquel que recupera a todos los demás en base a compartir referencias bibliográficas. A la sazón el artículo publicado el 15 de diciembre de 1983 en Nature que lleva por título lnduction of mammary carcinomas in rats by nitroso-methylurea involves malignant activation of H -ras-l locus by single point mutations, sus autores fueron S. Sukumar, V. Notario, D. Martin Zanca y M. Barbacid t24] [Véase número 3 en el Apéndice Bibliográfico]. Trazamos la Figura l.

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Figura l. Distribución temporal de los arto que recupera el Artículo Testigo Ne 1

de la materia nos llevan a aislar 17 trabajos finnados por científicos españoles relevantes para Barbacid, entre 1981-1985 [Apéndice bibliográficoJ, Vamos a construir un modelo que reproduzca las necesidades de comunicación científica de un científico interesado en la historia de este caso [12J. Por medio de él perseguiremos leer el grupo de problemas que el Dr. Barbacid se planteó y que estuvieron en el origen de la especialidad de la investigación sobre oncogenes.

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10

q...

-,,,

_u

..,­

.....

Artículos por orden cronológico [500 citas a (Nature, 306, 15/12/83, 658-61)]

Un actor crucial en el escenario en el que entramos fue S. Ochoa, en la medida en que comunicó en agosto de 1983 y en noviembre de 1985 dos de los artículos aquí considerados [Véanse los números 13 Y 17 en el Apéndice bibliográfico]. Para traducir la centralidad de este hecho escogimos un segundo artículo testigo. Es decir aportamos al relato la lógica de la conexión entre referencias bibliográficas a partir de los trabajos presentados por S. Ochoa. Para elegir entre los dos posibles nos fijamos en la Figura 1, que corresponde a la distribución temporal de los artículos que recupera el artículo testigo número 1. Entre los dos artículos presentados por S. Ochoa escogimos el que más acoplamientos bibliográficos presentaba [13 unidades contra 1]. Es decir el artículo testigo número 2 es el titulado Spontaneous activation of a human proto-oncogene publicado en los Proc Natl Acad Sci USA en agosto de 1983, siendo los autores E. Santos, E.P, Reddy, S. Pulciani, RJ. Feldmann y M. Barbacid [29} [Véase número 13 en el Apéndice bibliográfico]. Trazamos la figura 2.

,

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Figura 2. Distribución temporal de los arto que recupera el Artículo Testigo Nº 2

13

10

De los 8 artículos que recupera el testigo nº 1, el que mayor número de unidades bibliográficas presenta, 16 unidades [Artículos nº 16 Apéndice bibliográfico l, fue aceptado por Science en diciembre de 19113 y publicado en febrero de 1984. Este trabajo cifró en 42 los puntos de mutación que puede generar un gen ras humano con propiedades transformadoras. El artículo destaca la ausencia en líneas tumorales del alelo normal del gen ras activado. Asimismo discutió la posibilidad de que los oncogenes ras no perteneciesen a la clase de genes de los que se sigue la predisposición al cáncer, en base a que ~os onco~enes ras se activan en líneas celulares somáticas y no en las germinales. Al año siguiente, 1985, un estudio poblacional mostró, sin embargo. lo indicado de tal predisposición [30].

8 8

4

o' Dlc.81

'_ May.82

Jul.82

Nov.82

I

Abr.83

Dlc.83

Ene.84

Jun.88

Artículos por orden cronológico

Por orden descendente de unidades de acoplamiento bibliográfico, con 13 unidades, otro artículo [Artículo nI' 10 Apéndice bibliográfico J es el primer estudio de c10naje y secuenciación del gen c-K-ras en humanos. Se trata de un análisis comparativo de los mecanismos mediante los que se activó el oncogén c-K-ras, independientemente, en dos carcinomas de pecho humanos de ocurrencia natural. El otro artÍCulo con 13 unidades de conexión, es el artÍCulo testigo nº 2 [Artículo nº 13 Apéndice bibliográfico) (véase más adelante).

IProc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 8/83, 4679-83]

Resumen de la acoplamiento

historia del caso

según

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En el artículo testigo 1 [Artículo nº 3 Apéndice bibliográficoJ se aplica la caracterización molecular de uno de los genes de carcinomas mamarios en un sistema animal bien definido para revelar que una mutación en el codon 12 basta para activar su malignidad y, por tanto, el desarrollo tumoral. Este estudio acerca de tumores animales inducidos por carcinogénesis informa que en las ratas la inducción de carcinomas mamarios mediante una dosis única de nitroso metilurea (NMU) en el curso de la pubertad conduce a la activación de los oncogenes H-ras-l en 86% de los tumores.

Número de 'acoplamientos bibliográf1cos 14

1 12

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las unidades de

Artículo testigo 1 :::: lnduction 01 mammary carcinomas in rats

nitraso-methylurea involves malignant activation oIH-ras-1 locus by single

point mutations (Nature, 306,15/12/83,6511-61).

El siguiente artículo [Artículo nI' 14 Apéndice bibliográfico], con 8 unidades de acoplamiento, informa acerca de la transformación maligna de células NIH3T3 de ratón, por el efecto combinado de copias múltiples de un proto oncogén normal H-ras-l humano.

Artículo testigo 2 =Spontaneous activation 01 a human proto-oncogen

(Prac. Nat/. Acad. Sci. USA., 80, 08/113, 4679-83.

Atendiendo a la Figura 1, comprobamos que mediante las unidades de acoplamiento bibliográfico del artículo testigo 1, se recuperan 11 artículos con 7 o más referencias compartidas en sus bibliografías [Apéndice bibliográfico]. Así pues, para contar la historia del caso, según las unidades de acoplamiento, reducimos a 8 la cantidad de items con los que contamos en el Apéndice bibliográfico. La operación que nos lo está permitiendo consiste en la sustitución de las referencias reales de los artículos, por sus referencias lógicas r12]. Entendiendo aquí la lógica del modelo de comunicación científica que construimos con nuestro método.

Los títulos de los 4 artículos con 7 unidades de acoplamiento, destacan por su variedad de significados, que intensifica la expresividad comunicativa del método que se está aplicando. Para seguir un orden cronológico esta riqueza de expresión se puede identificar, en los intereses científicos que defiende cada artículo, como sigue.

,

Un artículo (noviembre 1982) [Artículo nQ 12 Apéndice bibliográfico J da cuenta de la localización de un único punto (el codón 12) de mutación, de desarrollo natural, responsable de la activación del oncogén T24 del carcinoma

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de vejiga humano. Se trata del artículo más citado de la bibliografía (934 citas), y del que presenta un mayor número de cocitas (140). Otro (abril 1983) [Artículo nº 6 Apéndice bibliográfico] identifica un tercer miembro de la familia de los genes ras como el gen humano y lo denomina gen N-ras-l. El siguiente trabajo (enero 1984) [Artículo n'l 4 Apéndice bibliográfico] determina la existencia de oncogenes dominantes en tumores humanos inducidos por carcinógenos. El último trabajo (diciembre 1985) [Artículo nº 11 Apéndice bibliográfico j destacado por superar el umbral de las 7 unidades de acoplamiento bibliográfico, informa acerca de la estructura intron/exon de un gen N-ras de ratón activado y sobre la secuencia de sus cuatro exones de codaje. Angel Pellicer es coautor en estos dos últimos trabajos. El considerable interés que tuvo el descubrimiento de que una amplia variedad de células tumorales contuvieran genes ras activados, detectables por transferencia génica en células NIH3T3, se organiza gracias al trabajo de Barbacid [29] publicado en agosto de 1983 en los Proc Natl Acad Sci USA, que presentó a la comunidad científica Severo Ochoa. Lo conocemos como artículo testigo nº 2. Informa acerca de la activación espontánea del proto oncogén humano c-has/bas durante la transfección de células NIH/3T3, hecho ocurrido sin participación de agentes carcinógenos conocidos. La explicación del suceso se vio obstaculizada por el limitado conocimiento de las propiedades bioquímicas de las estructuras secundaria y terciaria de la proteína p21. Esta proteína, codificada por el gen c-has/ras, espontáneamente activado, incorporará ácido aspártico como un residuo aminoácido 12'. Aún más, el adecuado acoplamiento de la estructura a-helicoidal del dominio terminal amino de las proteínas ras, se altera por un cambio conformacionalluego del reemplazamiento del residuo aminoácido 12' (Gly) por cualquier otro residuo

aminoácido (excepto la prolina). Este mecanismo de activación maligna de los

oncogenes ras, se suplementa más adelante por el descubrimiento, también de

Barbacid, de la mecánica de amplificación del gen ras como camino alternativo

por el que los genes ras pueden participar en el desarrollo de neoplasias

humana [Artículo nº 14 Apéndice bibliográfico, como hemos visto más

El artículo testigo número 2 [Artículo nº 13 Apéndice bibliográfico] informa, además, de que el análisis informático explica que la alteración estructural de los productos de la proteína p2l que se observa, luego de la sustitución de la glicina por cualquier residuo aminoácido, es siempre la misma: la desaparición, en la p21 transformante, de una región flexible de transición que permite al dominio amino terminal de la proteína normal acoplarse en el núcleo central de la molécula, lo que conduce a una estructura terciaria más rígida. Su mayor vínculo por acoplamientos bibliográficos es con el testigo n[> l [Artículo nO 3 Apéndice bibliográfico j. Esta conexión es

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expresiva de los resultados que ilustran la fuerte presión evolutiva encaminada a la conservación de la secuencia de aminoácido del dominio del terminal amino de las proteínas p21.

Historia de citas Partimos de que los criterios historiométricos nos dan oportunidades para detectar la creatividad y el liderazgo de un programa científico. Aquí vamos a interpretar gráficas de series temporales en base a la distribución de Weibull [31]. Por eso distinguimos los diversos tipos de historias de citas de un grupo de publicaciones de nuestra bibliografía [13]. Escogemos este grupo mediante los criterios historiográficos propios de la bibliometría. A la sazón la determinación del frente de investigación. La historiografía de los frentes de investigación (o grupos de artículos de investigación muy relacionados por los científicos al citarlos juntos con !rtucha frecuencia) [6, 16]. 1983-1988, destaca 5 artículos de nuestra bibliografíá [Véanse los números 2, 5, 6,8 Y 12]. Hay que recordar que las colecciones bibliográficas siguen la regla 20/80 [17], Y que la bibliografía se compone de 17 entradas. Lo reducido del tamaño hace, quizá, que se vulnere ligeramente la regla, planteándose un 30170 (segmento de máxima relevancia vs. resto de la colección). Analizaremos las gráficas temporales del número de citas que aluden a los 5 artículos arriba indicados. Incluimos, para estudiarlos también, seis artículos más. En primer lugar cuatro por ser fuertemente citados (según acumulación de las citas en números sucesivos de Se!) [Véanse los números 13 y 17 en el Apéndice bibliográfico]. Entendemos que las citas que un artículo obtiene son como los votos que consigue un candidato en, por ejemplo, las elecciones europeas [32]. Entonces vamos a interpretar la historia en términos de reconocimiento. Ante las gráficas distinguiremos los artículos que incluyen descubrimientos básicos (Figura 3). Y los trabajos repetidamente o finalmente reconocidos (Figura 4).

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Número de citas 160~------------------------------------------~

r 1

-o-

(Barbacld,82A) [121 FI

-+ (Barbacld,85)

[151 MC

--- (Barbacld,82C) [21 FI

~- (Perucho.82) [91 MC

.•- (Barbacld,82B) [51 FI

·z- (Perucho.83)

""*- (Barbacld,83)

[31 MC

-+ (Perucho.81) [11 MC

[8J FI

Me '" Muy citado; FI '" Frente de Investigación; SO

= Presentado por S. Ochoa

Figura 4. Historias de citas de arto -otras tipologías Número de cit••

60 1

50

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40

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.. ····h , .•.•

30

;x~~~.- - ~"\.'

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10

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1~"M'~1~'W"U'~~01m

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Año. ..... (Pe,,,cho.63) [8] 1'1 ·1 (PeruohQ.85) (17) SO -x- (Blrbacld.l3) (13) 10 FI = Frente de Investigación: SO Presentado por S. Ochoa 6 y 13 trabajos repetidamente reconocidos 17 trabajos que al fin y a la postre resulta reconocido

537

De las 1 1 publicaciones científica se puede decir que 8 están reconocidas como básicas. Como la vida media de una publicación científica es más corta conforme más rápidamente crece una literatura, y los estudios sobre los oncogenes han crecido hasta el punto de desalentar a los nuevos investigadores [18], destaca el número de documentos relevantes en términos de ciencia básica.

Figura 3. Historias de citas de los arto -los descubrimientos básicos

140

120

100

80 80 40 20

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Por orden descendente de citas acumuladas, los resultados considerados

básicos son: la simple sustitución de un aminoácido basta para conferir

propiedades malignas al producto génico de los oncogenes del carcinoma de

vejiga humana T24, se han localizado mutaciones en oncogenes ras de

Q desarrollo natural en el codón 12 (934 citas, Artículo n 12 en el Apéndice

bibliográfico); los oncogenes H-ras-1 se activan directamente por el

carcinógeno NMU durante el inicio de tumores mamarios (564 citas, Artículo

nº 15 en el Apéndice bibliográfico); la carcinogénesis química representa un

modelo adecuado para estudiar el papel de los genes ras transforman tes en

neoplasias humanas (500 citas, Artículo nº 3 en el Apéndice bibliográfico);

¿emostrac!ón de que el oncogen T24 es un alelo mutado de un gen celular ras

humano activado análogo a un gen onc retrovírico (433 citas, Artículo n° 5 en

el Apéndice bibliográfico); informe acerca del clonaje y caracterización preliminar del gen transforman le de la línea celular del carcinoma de vejiga humano, T24 (387 citas, Artículo nQ 9 en el Apéndice bibliográfico); redescubrimiento de los ras genes, caminos solapados conducentes a la tumorgénesis pueden surgir independientemente (381 citas, Artículo n" 1 en el Apéndice bibliográfico); identificación Y caracterización preliminar, en el genoma mamario, del gen N-ras responsable de transformación oncogénica, Q presente en la línea celular de neuroblastoma humano (225 citas, Artículo n 8 en el Apéndice bibliográfico); determinación de la existencia de oncogenes dominantes en tumores humanos, en el curso de ensayos biológicamente activo presente en células de carcinoma de vejiga humana T24, redescubrimiento de los ras genes (206 citas, Artículo nº 2 en el Apéndice bibliográfico). Para los otros tres artículos, la formalización de las regularidades manifiestas en las cantidades de citas recibidas en el curso del tiempo ofrece el siguiente aspecto. Dos de ellos son trabajos repetidamente reconocidos [Artículos nº 6 y n') 13 en el Apéndice bibliográfico]. Respectivamente uno acuña el término N-ras para el tercer miembro de la familia de genes ras cuyo aislamiento y transformación precedentemente se menciona, e identifica sus propiedades malignas con un alelo mutado del gen celular ras en cuestión (246 citas, Artículo nº 6); el otro trabajo (comunicado por S. Ochoa) informa acerca del punto de mutación, en el 12' codón, que activa la transformación maligna del protooncogen humano c-has/bas (116 citas, Artículo nº 13). Por último, una de las 11 publicaciones (asimismo comunicada por Severo Ochoa, ArtÍCulo nº 17 en el Apéndice bibliográfico),

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[Reddy, Nov. 1982]IArtículo n" 12\: Las propiedades transformadoras del oncogen T24 del carcinoma de vejiga humana con responsabilidad de la mutación puntual en el aminoácido;

se puede entender como finalmente reconocida, con visos de presentar cierta longevidad; informa de un método de diagnóstico para detectar y caracterizar mutaciones de punto único en genes transcritos, supone una técnica que puede identificar la mayoría de las sustituciones de base, facilita información útil en cuanto a los niveles de expresión de los oncogenes ras en tumores humanos, analizando la expresión relativa de los alelos normales y de los transforman tes.

[Shimizu, Abr. 1983] [Artículo nº 6J: En los oncogenes ras virales hay implicados tres genes humanos transformadores; ISukumar, Dic. 19831 [Artículo n') 3]: Mutaciones puntuales de carácter único son el resultado de la inducción química de carcinomas mamarios en ratas.

Contenido lógico de la bibliografía en base al análisis de cocitas

La relación más fuerte se da entre los documentos del año 1982, 140 cocitas. Con casi la mitad de cocitas están las relaciones del artículo [REDDY, 1982] con [SHIMIZU, 19831, 79 cocitas, y también del [REDDY, 1982] con ISUKUMAR, 1983], 76 cocitas.

La intensa actividad del programa de investigación que nos ocupa dio lugar a una nueva especialidad sobre la base del estudio de los oncogenes y la carcinogénesis. Pensamos que la exploración sistemática de la estructura de estos comienzos se puede basar en una técnica que identifica las agrupaciones de documentos muy interactivos. Esta técnica es el análisis de cocitas

De manera que, para el punto de vista de la conformación de paradigmas e~ el estilq de Kuhn (que es el que se maneja en el análisis de cocitas [33], el artículo [REDDY, 1982) tiene una gran centralidad. Y junto con [SANTOS, 1982] expresarían el núcleo del programa de Mariano Barbacid, esto es, que la interacción de un carcinógeno con un proto-oncogén ras está en el origen de la formación del tumor.

Aquí se entiende que la cocita es una forma de interacción entre dos artículos en base a que los citen al tiempo otro u otros [33]. La idea va estar en determinar, mediante el análisis de cocitas, el papel, en la conformación de la especialidad, de aquellos artículos más interactivos según se desprende del examen del mapa de cocitas -no reproducido por problemas de tamaño-o

Para terminar este apartado, he aquí un aspecto secundario aunque quizás bastante visible. El instrumento bibliográfico SCI expone el avance de la ciencia por medio de los frentes de investigación. Pues bien, en este análisis de cochas hemos tenido que ver con dos frentes de investigación; oncogenes Y la genética del cáncer humano: genes de tramformación viral y su estructura ADN (código 83-1740, según la nomenclatura de SCI) (caso de [SANTOS, 19821 Y de [REDDY, 1982)), Y Caracterización de oncogenes celulares humanos y de múridos (código 84-4046) [SHIMIZU, 1983].

Extraimos, pues, de las páginas del SCI, entre 1981 y 1987, información bibliográfica tanto de los documentos citados (los 17 de nuestro Apéndice bibliográfico), como de los citantes. Construimos un fichero informático con estos datos que ordenamos por artículos citantes. Por cada artículo citante, extraimos todas las parejas de artículos citados. Finalmente hicimos el recuente de todos los pares idénticos [33 J. Cuatro artículos resultaron muy cocitados, los números 3, 5, 6 Y 12 de nuestro Apéndice bibliográfico. Los acontecimientos que representan estos documentos se han de ver, desde el punto de vista de los científicos que los consideran juntos cocitándolos, como un conjunto de carácter ejemplar

Análisis de la autoría científica La historia natural de la carrera científica del Dr. Barbacid, en este período. 1981-1988, cuyas realizaciones reconoce el premio 1988 a la investigación sobre el cáncer de la Fundación Dr. Josef Steiner (Universidad de Berna), se puede aproximar por medio del estudio de la estructura demográfica de la población de 11 autores científicos españoles que aparecen en el registro de autores científicos de los artículos del apéndice bibliográfico [15].

Un examen de los títulos de los artículos sugiere la siguiente caracterización temática; [Santos, Jul. 1982] [Artículo nº 51: Descubrimiento de que el oncogen T24 del carcinoma de vejiga humana es una forma activada del gen humano homólogo al v-bas;

,

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Perseguimos deducir una perspectiva de pervivencia en el frente de investigación que deje constancia, en términos de estadística de la comunidad científica, de la distribución de productividad de los autores con criterios de continuidad 'o de transitoriedad en el esfuerzo investigador. Nosotros queremos obtener una pirámide poblacional característica del programa de investigación. La razón reside en que quizás la comparación entre la pirámide obtenida y la que se tiene por normal para toda la comunidad científica mundial [15], nos ilustre sobre lo que hemos llamado, en la introducción, la fragmentación que aguarda a toda idea innovadora.

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Tabla. Relaciones entre los autores como fuentes y los autores en tanto que los citan. Autores españoles que figuran en el Apéndice bibliográfico. Mencíones de autoría en los artículos seleccionados (1982-1986), v. ocurrencias en el Science Citation 1ndex (1984-1986). Aut. Cit. Sin cita Mención de Aut.

La idea de la pirámide demográfica consiste en discriminar entre los que siguen vivos todo el tiempo que dura el análisis, 1982-1986, esto es los continuantes del núcleo, los que siguen publicando y a los que les citan todo el tiempo, los que se van muriendo o continuantes que no pertenecen al núcleo, y por último los que sólo viven un año, los transitorios. Son los grupos demográficos (a), (b), y (c) que encontraremos al final de este apartado.

82 83 84 85 86 82/3 82/4

¿Qué pasa en el modelo demográfico corriente, promedio de todos los datos de la comunidad científica (datos de 1976)? [15]. Pues que el núcleo serían un 13% de los autores (desde el punto de vista de las citas). Y aquí el núcleo lo forman el 18% de los autores (hay una errata, el año 1986 nuestros autores no publican, a los efectos de nuestro Apéndice bibliográfico, pero todo el análisis nos indica que podemos prescindir de este detalle). Es decir que obtenemos una pirámide estándar. Pasemos a ver como la hemos conseguido.

{n/5

Nosotros lo que queremos es encontrar parámetros de frecuencia y probabilidad de publicación. Por eso queremos determinar la relación entre los grupos demográficos de autores, según lo que han publicado, y el alcance de su inspiración en el resto de la comunidad científica, según lo que les han citado (Véase Tabla). Vamos a utilizar el Science Citation Index, en el caso de la autoría el Source Index durante 1982-1986, y en el caso de las citas el Citation Index durante 1984-1986.

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Tot.

1 1

2

2

82/6 83/4 83/5 83/6 84/5 84/6 85/6 82/3/4 82/3/5 82/3/6 82/4/5 82/4/6 82/5/6 83/5/6 84/5/6 82/3/4/5 82/3/4/6 82/3/5/6 82/4/5/6 83/4/5/6 82/3/4/5 82/3/4/5/6 Total

2

2 1

2 1

2

2

8

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Hay 11 autores científicos españoles en las menciones de responsabilidad de nuestros 17 artículos (en el Apéndice bibliográfico). Los 11 autores están en los cinc~ índices de fuentes yen los tres índices de cita en cuestión.

interacción de un carcinógeno con un proto-oncogén ras. Este logro mereció el Premio Josef Steiner en 1988, pero el año siguiente, 1989, el premio Nobel fue a parar a otras manos.

En el núcleo de autores que continúan en el frente publicando los cinco años y recibiendo cita los tres años considerados, hay dos autores, Mariano Barbacid y Manuel Perucho.

Procedimos a la confección de un modelo de comunicación científica que satisfaciera las necesidades de un eventual científico interesado en esta historia. situada en los albores de una especialidad, hoy de grandes dimensiones. Con el método de analizar las fuentes bibliográficas de que se sirvieron los autores de 17 artículos considerados clave, se identificó un plano de las realizaciones científicas hacia las que convergen, a lo largo del tiempo, las necesidades de información de los autores, evaluadas con un criterio de eficiencia que recibe el nombre de técnica de acoplamiento bibliográfico.

De los autores transitorios en el frente de investigación, esto es lo que sólo aparecen en la mención de autoría de un sólo artículo (cuatro personas), el 50% recibe cita como transitorios en un único índice, y el 50% llega a continuar en el frente de investigación en cuanto a las citas. Por último, el comportamiento de los que continúan en el frente con dos, tres y cuatro años en las menciones de autoría de los artículos, es en general continuamente en cuanto a las citas, recibiendo el 80% cita en los tres años.

Instrumentalizamos las alteraciones semánticas que pone de relieve la innovación elaborando las historias de citas de los artículos considerados. Inferimos una tipología que incluye hechos científicos básicos, Y. de otra parte, trabajos repetidamente reconocidos y finalmente reconocidos.

Así que obtenemos tres grupos demográficos: (a) El núcleo. Están en todos los artículos (1982-1986) [recordemos la errata del año 1986] y les citan todos los años (1984-1986). Son Barbacid y Perucho. El 18, 1% de la población. Autores que cOf!tinúan en el frente de investigación y no pertenecen al núcleo. Aparecen en varias menciones de autoría sucesivas (pero no en todas) y, en este caso les citan siempre. Son Guerrero, Martín Zanca, Pel\icer y Santos. El 36,3% de la población. (c) Autores transitorios. Aparecen sólo un año como autores de un trabajo. Son Almoguera, Calzada, Corces, Notario y Villasante. El 45,4% de la población.

Expu'simos la consistencia lógica de la bibliografía en su interacción con la literatura del país donde tienen lugar la investigación, y para ello nos servimos del análisis de cocitas. Aproximamos la historia natural de la carrera científica del Dr. Barbacid. en este período, 1981-1985, por medio del estudio de la estructura demográfica de la población de 11 autores científicos españoles que aparecen en el registro de autores científicos que firman la bibliografía seleccionada. Dilucidamos, de este modo, hechos y regularidades, y aportamos, en cierto modo, una explicación teórica.

Nota final Esta es una pirámide poblacional estándar para los programas de investigación. De esta forma hemos modelado, demográficamente, la consistencia del programa de investigación, sin que la fragmentación a la hora de reconocer descubrimientos (que le afectó en su día) deforme la percepción que obtenemos del estudio de su historia.

Conclusiones Estudiamos la historia del descubrimiento, por parte de Mariano Barbacid, del hecho científico que está en el origen de la formación de un tumor, la

No cabe demostrar que los laureados con el premio Nobel sean menos que científicos menos distinguidos. Y es posible que los criterios de estratificación institucional no intervengan en los fenómenos bibliográficamente detectables en el frente de investigación. Hay oportunidades para detectar creatividad y liderazgo por criterios historiométricos. Se pueden parametrizar las características de la creatividad en una disciplina dada. El trabajo de descubrimiento de la activación repetida de un oncogen ras por medio de la mutación repetida de un locus nucleótido específico, entra en unas pautas de eminencia que, noblesse oblige, le valió el tenido por Nobel de la investigación sobre el cáncer, o premio de la Fundación Josef Steiner.

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Agradecimientos

Dra. I.M a Gómez Caridad (CINDOC) por su explicación de la referencia r15]. Dr. G. Espinosa (Dpt. Patología, Univ. Valencia) por su revisión científica. Un árbitro anónimo por sus indicaciones. APENDICE BIBLIOGRAFICO La relación de los 24 artículos seleccionados para estudiar el caso, sigue a continuación. Las especificaciones constan de: número de citas (hasta 1994); artículos presentados por Severo Ochoa; artículos testigo para aplicación de la técnica de acoplamiento bibliográfico, con mención de los 8 artículos recuperables con estos testigos, que se estudian; mención de los 9 artículos para los que se elaboran las historias de citas, y frentes de investigación a que pertenecen en su caso. Nº 1 PERUCHO, M.; GOLDFARB, M.; SHIMIZU, K.; LAMA, c.; FOGH, J. & WIGLER, M.: "Human-tumor-derÍved cell lines contain common and different transforming . Cel!, 27 (Dic. 1981), 467-76. 3 es (Perucho, 8/), articulo [381 citas. Con Historia de citas, en recunerable con el testÍf!O 2, mediante 2 unidades de aconlamiento Nº2 PULCIANI, S.; SANTOS, E.; LAUVER, A.V.; LONG, L.K.; ROBBINS, K.c. & BARBACID, M.: "Oncogenes in human tumor cell lines: Molecular cIoning of a transforming gene from human bladder carcinoma celIs". Proc Natl Acad Sci USA, 79 (May. 1982), 2845-9. [206 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Barbacid, 82C), artículo recuperable con el testigo 2, mediante 2 unidades de acoplamiento bibliográfico. Frente de investigación, 83-1740, "Oncogenes and the genetics of human cancer; viral transforming genes and their DNA structure"]. Nº3 SUKUMAR, S.; NOTARIO, V:; MARTIN-ZANCA, D. & BARBACID, M.: "Induction of malignant activation of (Dic. 1983), 658-61. [500 citas. Con historia de citas, en 3 es (Barba cid, 83). Artículo testigo nº 1]. Nº4 GUERRERO, I.; CALZADA, P.; MAYER, A. & PELLICER, A.: "A molecular approach to leukemogenesis: Mouse Iymphomas contain an activated c-ras oncogene". Proc Natl Acad Sci USA, 81 (Ene. 1984),202-5.

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por medio del testigo nº 1, 7 unidades de mediante el testigo nº 2 con 2 unidades]. Nº5 SANTOS, E.; TRONICK, S.R.; AARONSON, S.A.; PULCIANI, S. & BARBACID, M.; "T24 human bladder carcinoma oncogene is an activated form of the normal human homologue of BALB- and Harvey- MSV transforming genes". Nature, 298 (Jul. 1982), 343-7. [433 cilas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Barba cid, 82B), artículo recuperable por medio del testigo nº 2 con 1 unidad de acoplamiento bibliogr4fico. Frente de investigación, 83-1740, "Oncogenes and the of human cancer; viral transforming genes and their DNA structure"]. N"6 SHIMIZU, K.; GOLDFARB, M.; SUARD, Y.; PERUCHO, M.; LI, Y.; KAMATA, T.; FERAMISCO, J.; STAVNEZER, E.; FOGH, J. & WIGLER, M.H.: "Three human are related to the viral ras . Proc Natl 2112-6. Acad Sci USA, 80 (Abr. l citas. Con historia de citas. en Fig. 4 es (Perucho. 83). Artículo

recuperable por medio del testigo nª l. 7 unidades de acoplamiento bibliográfico. mediante f'1 testigo nº 2 con J unidad. Frente de investigación, 84-4046, "Characterization of human and murine cellular oncogenes"J. Nº7 GUERRERO, l.; WONG, H.; PELLICER, A. & BURSTEIN, D.E.: "Activaled N­ ras gene induces neuronal differentíation of PCI2 ral pheochromocytoma celIs". J. Cell Phsysiol. 129 (Jun. 1986),71-76. [91 citas. Artículo recuperable por medio del testigo n C 2, 1 unidad de acoplamiento bibliográfico]. Nº8 SHIMIZU, K.; GOLDFARB, M.; PERUCHO, M. & WIGLER, M.: "Isolation characterizalion of the transforming gene of a human roblastoma cell line". Prac Natl Acad Sci USA, 80 (Ene. 1983), 383-7. [225 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Perucho, 83). Frente de 84-4046, "Characterization of human and muríne cellular oncogenes"]. Nº9 GOLDFARB, M.; SHIMIZU, K.; PERUCHO, M. & WIGLER, M.: "Isolation and preliminary characterization of a human transforming gene from T24 bladder carcinoma cells". Nature, 296 (Abr. 1982), 404-9. [387 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Perucho, 82)1. Nº1O NAKANO, H.; YAMAMOTO, F.; NEVILLE, c.: EVANS, D., MIZUNO, T. & PERUCHO, M.: "Isolation of transforming sequences of two human

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carcinomas: Structural and functional analysis 01' the activated c-K-ras oncogenes". Proc Natl Acad Sci USA, 81 (Ene. 1984), 71-5. 100 citas. Artículo recuperaiJIe por medio del testigo n e /, /3 unidades de acoplamiento

N° 11 GUERRERO, l.; VILLASANTE, A.; CORCES, V. & PELLICER, A.: "Loss of the normal N-ras allele in a mouse thymic lymphoma induced by a chemical carcínogen". Proc Natl Acad Sci USA, 82 (Dic. 1985),7810-4. [83 citas. Artículo recuperable por medio del testigo nº /, 7 unidades de acoplamiento bibliográfico, mediante el testigo nº 2 con / unidad]. N° 12 REDDY, E.P.; REYNOLDS, R.K.; SANTOS, E. & BARBACID, M.: "A point mutatíon is responsible for the acquisition of transforming properties by Ihe T24 human bladder carcinoma oncogene". Nature, 300 (Nov. 1982), 149-152. [934 citas. Con historia de citas, en Fig. 3 es (Barbacid, 82A). Artículo recuperable por medio del testigo n° 1. 7 unidades de acoplamiento bibliográfico. Frente de investigación, 83-1740, "Oncogenes and the genetics of human cancer; viral transforming genes and their DNA structure"]. N° 13 SANTOS, E.; REDDY, E.P.; PULCIANI, S.; FELDMANN, RJ. & BARBACID, M.: "Spontaneous activation of a human proto-oncogene". Pro! Nall Acad Sci USA, 80 (Ago. 1983), 4679-83. [116 citas. Artículo presentado por Severo Ochoa el 29 de abril de /983. Con Historia de citas, en Fig. 4 es (Barbacid, 83). Artículo testigo n" 2, /3 unidades de acoplamiento hibli(Wráfico con el artículo testigo n° 11. N" 14 PULCIANI, S.; SANTOS, E.; LONG, L.K.; SORRENTINO, V. & BARBACID, M.: "ras Gene amplífication and malignant transformalion". Mol! Cell Blol, 5 (Oct. 1985), 2836-41. [146 citas. Artículo recuperable por medio del testigo nº /, 8 unidades de acoplamiento hihliográfico]. N° 15 ZARBL, H.; SUKUMAR, S.; ARTHUR, A.V.; MARTIN-ZANCA, D. & BARBACID, M.: "Direct mutagenesis of Ha-ras-I oncogenes by N-nitroso-N­ methylurea during initiation of mammary carcinogenesis in rats". Nature, 3/5 (May. 1985), 382-5. [564 citas. Con historia de citas, en Pig. 3 es (Barbacid, 85 )j. N° 16 SANTOS, E.; MARTIN-ZANCA, D.; REDDY, E.P.; PIEROTTI, M.A.; DELLA PORTA, G. & BARBACID, M.: "Malignant activation of a K-ras oncogene in lung carcinoma but not in normal tissue of the same patient", Science, 223 (Feb. 1984), 661-4.

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[215 citas. Artículo recuperable por medio del testigo nº 1, /6 unidades de acoplamiento hihliográfico].

WI7

WINTER, E.; y AMAMOTO, F.; ALMOGUERA, C. & PERUCHO, M.: "A

method to detect and eharacterize poínt mutations in transcribed genes:

Amplification and overexpression of ¡he mutant c-Ki-ras allele in humar tumor

cells". Proc Natl Acad Sei USA, 82 (Nov. 1985),7575-7579.

[242 citas. Artículo presentado por Severo Ochoa el 25 de julio de /985. Con

Historia de citas, en Fig. 4 es (Perucho, 85). Artículo recuperable con 1 unidad de

acoplamiento bihliográfico mediante / unidad)].

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