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TRABAJOS ORIGINALES

IMPACTO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE ALTA EFICACIA EN LAS CARACTERISTICAS DE LAS INTERNACIONES DE LOS NIÑOS VIII POSITIVOS Farmacéuticas G. Calle, M. Rousseau, V. Hermilla*, N. Lemos*

RESUMEN

ABSTRACT

En 1998, los niños VIH positivos atendidos en el Hospital de Pediatría Prof. Dr. J. P. Garrahan, comenzaron a ser tratados con los nuevos esquemas de tratamiento antirretroviral llamados de alta eficacia (HAART). Los estudios realizados para evaluar estos tratamientos, muestran una disminución en la morbimortalidad tanto en los adultos como en los niños tratados. Con el objeto de evaluar el impacto de los cambios producidos por los HAART en los patrones de internación, se realizó un estudio retrospectivo y transversal comparando el trienio previo a su introducción con el posterior, en el que paulatinamente se iniciaba el tratamiento en los niños de la cohorte. En el segundo período se observó una reducción del 38% del riesgo relativo (RR) de internación, menor tiempo de estadía (17 vs. 9 días) y una disminución de la mortalidad intrahospitalaria (Riesgo relativo) de morir después de la introducción de HAART: 0.46; IC 95%: 0.24 < RR < 0.86). Entre las causas de internación, la única que presentó un aumento significativo fue la patología hematooncológica. Conclusiones: en nuestro hospital, la introducción de HAART en el tratamiento de los niños VIH +, fue seguida por una reducción en las tasas de internación, disminución de la estancia, disminución de la mortalidad i ntrahospital aria y disminución del costo.

In 1998, HIV + children tollowed up at the Hospital de Pediatría Prof. Dr. J. P. Garrahan, began to be treated with the new highty active antiretroviral therapy (HAAR7). Following this change of therapy, rnorbidity and mortality of HIV infection diminished. In order to evaluate the impact of these changes, we decided to compare the pattem of admissions due to HIV before and after the introductíon of HAART. To accomplish this objective we analyzed retrospectively two three-year periods, one before and the other after HAART was introduced. We tound a 38% reduction of the relative risk (RR) of getting admitted, a shorter length of stay (17 vs. 9 days) and a decreased mortality in hospital (relative risk of dyíng after HAART introduction: 0.46; IC 95%: 0,24 < RR < 0.86). We found an increase in haematologic and oncologic causes of admissions. Conclusions: At our hospital, HAART introduction was followed by a reduction in the admission rates, length of stay, inpatient mortality due to HIV and ímportant costs savings. Key words: aids, HIV +, high1y active antiretroviral therapy, hospital admission, mortality. Medicina Infantil 2004; XI: 101 - 107.

Palabras clave: sida, VIH +, tratamiento antirretroviral de alta eficacia, internación, mortalidad. Medicina Infantil 2004; XI: 101 - 107.

INTRODUCCION El desarrollo de nuevas drogas antirretrovirales Servicio de Clínica Pediátrica. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Correspondencia: Dra. M. S. Rodríquez de Schiavi Del Barco Centenera 488, 40 piso. - CP 1424 Ciudad de Buenos Aires Tel.: 4901-0020 - E-mail: [email protected]

(ARV) y la administración de tratamientos en los que se combinan 3 ó más de ellas, cambió el pronóstico de los pacientes infectados por el virus de la inmunodef lciencia humana (V1H), llevando la enfermedad a un curso crónico. Desde el inicio de la administración de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia (HAART) que consisten en la

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asociación de inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa con inhibidores de proteasa o con inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa, se ha observado una declinación en la mortalidad y en la morbilidad de los adultos y niños tratados1,2,3,4. El aumento de la sobrevida de adultos VIH positivos aún luego de complicaciones graves, ha promovido un cambio de actitud en las instituciones facilitando para estos pacientes el acceso a tratamientos de mayor complejidad, incluyendo asistencia respiratoria mecánica y transpiante de órganos que hasta hace poco tiempo les estaban vedados5,6. En el Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan se realiza, desde 1988, la atención y seguimiento de un grupo numeroso de niños infectados por el VIH. A pesar de haberse implementado una serie de guías tendientes a reducir la necesidad de internación de los pacientes ("Guías para manejo ambulatorio de infecciones severas"), el número de internaciones por complicaciones asociadas a este síndrome presentó una tendencia creciente hasta 1997, llegando a superar las 200 internaciones por año7. El objetivo de este estudio es evaluar los cambios producidos en las internaciones de niños VIH positivos en el Hospital Garrahan, a partir de la introducción en 1998 de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia. Se trata de un estudio retrospectivo, transversal y de observación, mediante el cual se comparan las internaciones de un grupo de niños sin tratamiento HAART con las del mismo grupo en un periodo posterior, en el que paulatinamente se va introduciendo dicho tratamiento. METODOS La población comprendió a todos los niños VIH positivos, independientemente de la vía de transmisión, internados en el Hospital Garrahan durante los años 1995, 1996, 1997, 1999, 2001 y 2002. Criterios de inclusión: Internaciones de 24 horas o más, cuya fecha de egreso quedara comprendida entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de cada año seleccionado. Se efectuó el análisis de los registros estadísticos del Hospital y de las historias clínicas de los pacientes. Se seleccionaron tres años inmediatamente anteriores y tres posteriores a la introducción del nuevo esquema de tratamiento HAART, con el fin de comparar las características de las internaciones producidas en esos dos grupos de años. No se analizaron los años 1998 y 2000, por no disponer de registros estadísticos completos de los mismos. Se registraron: número de historia clínica; edad en meses; sexo; duración de la internación en días; número de internaciones por paciente en cada pe-

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ríodo anual evaluado; diagnósticos de egreso; inicio de HAART previo a la internación; requerimiento de internación en unidades de cuidados intensivos, mortalidad durante la internación. Los diagnósticos de egreso de las internaciones fueron agrupados para facilitar su comparación de la siguiente forma: 1. Enfermedad aguda no infecciosa del sistema nervioso central (SNC): accidente cerebro vascular, síndrome convulsivo, encefalopatía aguda no infecciosa. 2. Patología hematooncológica: neoplasias y complicaciones de su tratamiento, anemia, trombocitopenia, trastornos de coagulación. 3. Infección respiratoria: infección respiratoria aguda alta o baja de cualquier etiología (laringitis, bronquiolitis, neumonitis, neumonía, supuración pleuropulmonar). 4. Otras infecciones: de cualquier otro aparato excluyendo el respiratorio y digestivo (articulaciones, huesos y partes blandas, SNC) y de cualquier etiología (viral, bacteriana, fúngica, parasitaria). Sepsis. Bacteriemias sin foco respiratorio. 5. Síndrome febril sin foco evidente, neutropenia y fiebre. 6. Diarrea y desnutrición. 7. Misceláneas (miocarditis, pericarditis, síndrome nefrótico, síndrome urémico hemolítico). 8. Causas no relacionadas con la infección por VIH (estenosis hipertrófica de píloro, traumatismo de cráneo, cirugía ortopédica, crisis asmática, causa social, etc.). Cada internación se consideró como un evento separado a los efectos de comparar la frecuencia y duración de la internación, diagnóstico y edad. Para los cálculos de mortalidad se utilizó el número de pacientes internados en cada año. Se describieron las características demográficas. Se calculó la reducción del riesgo relativo (RRR) de internación de los niños en seguimiento, comparando los períodos previos y posteriores a la introducción del HAART, y el riesgo relativo (RR) de morir en internación y su intervalo de confianza de 95% (IC 95%). Para cada período estudiado se calcularon las tasas de incidencia de los diagnósticos de egreso agrupados, y se compararon entre sí mediante las pruebas de chi cuadrado y exacta de Fisher. Se consideró un nivel de significación de p≤ 0.05. Los datos fueron procesados utilizando el programa Epi Info 2000. Se midió la disminución de los días de internación en el segundo período con respecto al primero y se utilizó la "Matriz de Costeo 2001" para Cuidados Intermedios y Moderados (CIM) y Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) del Hospital Garrahan para el cálculo del ahorro producido.

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RESULTADOS En la Tabla 1 se observan los datos obtenidos en: número de internaciones y reinternaciones por período anual evaluado, media, desvío estándar y mediana de la edad de los pacientes, número de niños de 0 a 12 meses de edad, número y relación porcentual del género.

En la Tabla 2 se registran los datos correspondientes al promedio y rango de la duración de las internaciones, el consumo de días / cama, y su incidencia sobre la utilización total de días cama del hospital para cada año evaluado; la mortalidad, la tasa de mortalidad entre los pacientes VIH + internados en cada año evaluado, y la incidencia de

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la mortalidad por esta patología en la mortalidad global del hospital. La mortalidad en internación fue de 10 por cada 100 pacientes internados por año en el período previo al HAART y de 4 por cada 100 pacientes por año post HAART. El riesgo relativo de muerte en internación luego de la introducción del HAART fue de 0.46 con respecto al período inmediatamente anterior (RR 0.46; IC 95%: 0.24 < RR < 0.86). La Tabla 3 presenta datos sobre número de internaciones, número de pacientes en seguimiento, proporción de internaciones en el período previo y

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posterior a la introducción del HAART, y el cálculo de la reducción del riesgo relativo de internarse después de la introducción del HAART, que fue del 38%. En la Tabla 4 se observan los diagnósticos de egreso de todos los pacientes VIH + internados, sin discriminar los pacientes con tratamiento antirretroviral de los no tratados. No se observan diferencias en la incidencia en los dos períodos estudiados. Los diagnósticos más frecuentes fueron los relacionados con causas infecciosas (respiratorias, otras localizaciones, fiebre sin foco) que comprendieron entre el 60 y el 80% de los diagnósticos en todos los años. En la Tabla 5, se comparan los diagnósticos de los niños que se internaron en el período 1999 - 2002 sin recibir tratamiento antirretroviral con los de los tratados. La única diferencia significativa, fue un aumento en la patología hematooncológica. (P 0.006). En la Figura 1 se evidencia la tendencia decreciente en el número de internaciones a lo largo de los años, a pesar de haberse incrementado el número de pacientes en seguimiento; se ha graficado el año en que se comienzan a utilizar los HAART. El valor correspondiente a niños en seguimiento en el año 2001, fue calculado según la línea de tendencia de los años anteriores ya que se carece de registro actualizado para ese año y para 2002.

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DISCUSION La introducción de los nuevos tratamientos antirretrovirales ha mejorado la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes VIH + disminuyendo las complicaciones y los síntomas asociados con la enfermedad8. El requerimiento de internación y la mortalidad son indicadores del impacto del tratamiento en la evolución de esta enfermedad. El objetivo de este estudio fue evaluar en qué medida, estos tratamientos influyen en las características de las internaciones de los niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Se debe tener en cuenta que no se está compa-

rando una población de niños no tratados con una de niños uniformemente tratados: se evalúan cortes transversales en una cohorte en expansión, en la que se está introduciendo el tratamiento en forma paulatina y parcial, basándose en la severidad de la patología. Estos elementos pueden generar sesgos en un estudio de observación como éste (confusores por indicación). El primer aspecto observado, fue la reducción progresiva en el número de internaciones de los niños con esta patología, a pesar de haberse incrementado la población en seguimiento (Figura 1). El número absoluto de internaciones cada 100 pacientes en seguimiento por año, descendió de 42 en 1995 a 10 en 2001. Se evidencia una disminución tanto del número de pacientes de la cohorte que requieren internación, como del número de reinternaciones de esos pacientes. (Tabla 1). La reducción en el número total de internaciones y en su duración es responsable de la disminución en el consumo de días / cama. No se introdujeron en el período evaluado cambios en la modalidad de atención que pudieran haber incidido en esta reducción. La edad promedio y la mediana de edad en el momento de la internación, muestran un incremento progresivo. Esto se correlaciona con que la población estudiada forma parte de una cohorte de niños en crecimiento, con la reducción de la mortalidad y con la disminución en el número de internaciones de niños menores de 12 meses (p 0.003) (Tabla 1). Es posible que esta última observación se deba a una disminución en el número de recién nacidos infectados, desde la introducción en 1997

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del tratamiento profiláctico a las embarazadas (Protocolo ACTG 075) (no se dispone de datos oficiales actualizados que permitan corroborar esta presunción). Llama la atención la inversión de la proporción varón / mujer en las internaciones de los años posteriores al HAART. La reducción del riesgo de muerte atribuida al tratamiento antirretroviral de alta eficacia, está comprendida entre el 67 y el 75% en diferentes estudios que evalúan adultos y niños, independientemente de la edad, sexo, grupo étnico, nivel de educación o porcentaje de linfocitos CD42,3,4,8. De Martino, en su estudio multicéntrico realizado en 106 centros pediátricos de Italia, con una cohorte numéricamente similar a la evaluada en nuestro estudio, encuentra un aumento significativo de la sobrevida de los niños nacidos en el período 1996 - 1998 comparando con la de los niños nacidos entre 1980 y 1995. Lo atribuye a la introducción de los tratamientos combinados. Conclusiones similares se obtuvieron en un estudio realizado por la Red pediátrica europea para el tratamiento del sida (PENTA)10. En nuestro Hospital, la mortalidad en internación ha mostrado una declinación, con un valor absoluto de 14, 15 y 10 muertes en los años 1995, 1996, y 1997 respectivamente, y de 9, 1 y 2 en los años post HAART (1999, 2001 y 2002). El riesgo relativo de muerte en internación, luego de la introducción M HAART con respecto al período previo fue de 0.46 (IC 95%: 0.24 < RR < 0.86) (Tabla 2). Correlativamente se ha reducido el peso que tiene esta patología sobre la mortalidad global de la institución disminuyendo de 3.3% en los años previos al HAART, a 1.2% en los posteriores. Con relación a los diagnósticos de internación en todos los períodos evaluados (Tabla 4), la causa más frecuente, corresponde a las infecciones respiratorias y más del 70% de los diagnósticos de egreso, correspondió a complicaciones de origen infeccioso. Algunos autores observan en adultos, después de la introducción de la terapia combinada, una reducción significativa en el número de infecciones oportunistas (de 23.7 eventos 100 personas / año a 14 eventos / 100 personas año) pero no en el de neoplasias asociadas9,11. Otros describen un incremento en las internaciones por causas no asociadas a la infección por VIHI. En este estudio se observa un incremento de la patología hematooncológica a pesar de la introducción del HAART, pero no se encontró la disminución de infecciones oportunistas o el incremento de internaciones por causas no relacionadas con VIH descriptos. (Tabla 5) Además M beneficio personal evidenciado por los estudios de evaluación de calidad de vida relacionada con la salud 12 , extender el tratamiento

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antirretroviral a la mayor cantidad posible de enfermos, implica también un beneficio económico. Es de interés considerar la relación costo-beneficio de la terapéutica combinada. Los estudios realizados en adultos citan como componentes más importantes M costo del tratamiento de los pacientes VIH + a: 1) tratamiento antirretroviral, 2) tratamiento de las infecciones oportunistas y otros tratamientos, 3) las hospitalizaciones, 4) métodos de diagnóstico y 5) costos de atención clínica, siendo los tres primeros los que tienen el mayor peso económico. El número de infecciones oportunistas y el número de internaciones se ven francamente reducidas con el tratamiento especialmente en los pacientes que se encuentran en estadios avanzados13. Solamente la reducción en el consumo de días cama en los tres últimos años, significó un ahorro estimado de $ 2.000.000 (medido según los costos por paciente / día del área de cuidados intermedios y moderados y de cuidados intensivos, para el año 2001, elaborados en el Hospital Garrahan). Las primeras dos décadas de la epidemia de sida han presenciado importantes progresos en los cuidados médicos de esta enfermedad. Con la introducción del AZT y las profilaxis para infecciones oportunistas, se logró disminuir la tasa de transmisión perinatal, el número de complicaciones infecciosas, y mejoró el estado nutricional y el compromiso neurológico en los niños. Al incorporarse paulatinamente nuevos antirretrovirales, se redujo la mortalidad y el sida cambió su carátula de enfermedad aguda y mortal por la de enfermedad crónica. Los cambios en las características de las internaciones descriptos en este trabajo, son una evidencia más de la utilidad de los nuevos esquemas de tratamiento. Sin embargo, por diferentes razones, la población no tiene un acceso uniforme a los cuidados y tratamientos posibles, existe un reservorio importante de infectados que desconocen su diagnóstico, y se evidencian tasas ascendentes de resistencia viral a las drogas disponibles. Por otro lado, hay complicaciones relacionadas con esta enfermedad, como la patología oncológica y vascular, los efectos tóxicos de la medicación, y los fenómenos de reconstitución inmune con peoría paradójica de la sintomatología producida por infecciones asociadas, que no se han visto reducidas por la introducción del HAART14,15,16,17. Todos estos hechos pueden generar cambios indeseables en las tendencias de internación y será importante realizar el monitoreo de los mismos para optimizar la atención de los pacientes. Agradecimientos A la Dra. Rosa Bologna por sus sugerencias en la revisión M manuscrito. A Clarisa Schiavi, por su asistencia técnica.

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