Interacción entre hormonas, envejecimiento y fármacos que actúan en el Sistema Nervioso Central

Alonso Fernández-Guasti Departamento de Farmacobiología, Cinvestav, México, México

Diferencias sexuales en enfermedades psiquiátricas o neurológicas en sujetos adultos jóvenes Alteración

Síndrome de Rett Anorexia nervosa Síndrome de jaqueca Bulimia Demencia senil del tipo Alzheimer Desorden por estrés post-traumático Esclerosis múltiple Desorden de ansiedad generalizada Depresión unipolar, distimia Severo retraso mental Abuso de substancias psicoactivas Esquizofrenia Dislexia Trastorno por déficit de atención Autismo Apnea de sueño Síndrome de Kallmann Gilles de la Tourette Síndrome de Kleine-Levin

% mujer : varón

100 : 0 93 : 7 84 : 16 75 : 25 74 : 26 70 : 30 67 : 33 67 : 33 63 : 37 38 : 62 34 : 66 27 : 73 23 : 77 20 : 80 20 : 80 18 : 82 17 : 83 10 : 90 0 :100

Farmacovigilancia: factores hormonales que pueden afectar las acciones de psicofármacos Esteroides exógenos naturales o sintéticos

Drogas psicotrópicas -Ansiolíticos -Antidepresivos

Cambios en esteroides endógenos. Ciclo menstrual Machos

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Embarazo y lactancia

Menopausia Andropausia

Conceptualización e interacción de algunos factores que influencian los desórdenes psiquiátricos a lo largo de la vida social psicológico

cuerpo/ órgano

cultural

DESÓRDENES PSIQUIÁTRICOS

fisiológico

genético

molecular celular

Farmacovigilancia: factor edad CONCEPCIÓN

MUERTE

Pubertad

Edad Adulta

Menopausia Andropausia

Diferencias sexuales que deben considerarse en estudios psicofarmacológicos Sexo masculino • Gran cantidad de estudios básicos y clínicos • Sujetos adultos jóvenes • Secreción hormonal gonadal tónica, no considerada

Sexo femenino • Pocos estudios básicos y clínicos • Cambios fásicos en la secreción de hormonas (ciclicidad reproductiva). Al menos cuatro fases • Estados endocrinos sui generis como lactancia, gestación, parto y menopausia • Consideración por la FDA de 1990 a la fecha

Depresión OMS: 121 millones DSM IV: Trastornos del estado de ánimo.

Síntomas: • sentimientos de tristeza

• desesperanza o abandono • anhedonia o pérdida de la capacidad para experimentar placer ante situaciones que anteriormente resultaban placenteras • sentimientos de culpa • ideación suicida • Alteraciones del sueño, el apetito y la locomoción

Vulnerabilidad a la depresión Informe Mundial sobre la Salud de 2001: 1.9% en hombres y 3.2% en mujeres.

En México

En 2004 la prevalencia fue de 5.8% en mujeres y 2.5% en hombres. Belló et al, 2005

Fluctuaciones hormonales y depresión • Alrededor de los 65 años de edad la depresión tiene una prevalencia del 22 al 46% Lebowitz et al., 1997. • El tratamiento antidepresivo para pacientes ancianos requiere más tiempo que en los pacientes jóvenes Reynolds III and Kupfer, 1999; Reynolds III et al, 1996

Farmacovigilancia en sujetos añosos

Depresión durante la peri y post menopausia Novaes et al., 1998; Harlow et al., 1999; Schmidt et al., 1997 Farmacovigilancia en mujeres en algunos estados endócrinos particulares

Propósitos de los modelos animales • • • • •

Ventajas y limitaciones Investigación de la patogénesis de los trastornos Prueba de medicamentos Bases biológicas que median las alteraciones Simulación de síntomas vs. Condiciones controladas

Modelos de ansiedad y depresión: criterios de validez Correlación • Efectos farmacológicos similares entre humanos y animales

Isomorfismo • Respuesta del animal semejante a la del humano

Homología • La causa de la alteración en el animal similar a la que produce la patología en el humano Treit, 1994

Modelo de Nado Forzado • Refleja desesperanza conductual • Inmovilidad = Desesperanza • Esfuerzo = Motivación • Nado y Escalamiento

Inmovilidad

Nado

Escalamiento

CONCEPCIÓN

Pubertad

Edad Adulta

MUERTE

Menopausia Andropausia

Interacción entre estrógenos y antidepresivos

• El estradiol potencia los efectos de los antidepresivos y reduce su latencia de acción. No sucede con todos los antidepresivos.

¿Qué sucede en hembras viejas?

Estrada-Camarena, et al., 2004; 2008

CONCEPCIÓN

Pubertad

Edad Adulta

Menopausia

MUERTE

Andropausia

Cambios endocrinos con la edad en la mujer

Soules et al., 2001

Cambios endócrinos con la edad en la rata hembra Modelos animales de: • Menopausia: animales viejos ovariectomizados o en diestro persistente • Perimenopausia: animales con ciclos irregulares Pawluski., 2009

Lu et al., 1979

Olvera y Fernández-Guasti, 2011

CONCEPCIÓN

Pubertad

Edad Adulta

Menopausia

MUERTE

Andropausia

Comparación entre hembras adultas maduras y jóvenes OVX en la PNF Ratas hembras adultas maduras (11-14 meses) presentan mayor conducta de inmovilidad y menor tiempo en conductas activas en relación a las ratas adultas jóvenes (2-3 meses). Recamier, et al., en preparación

Ratas hembras y macho de mediana edad (12-18 meses)

Herrera-Pérez et al., 2008, 2010; Romano-Torres y Fernández-Guasti, 2010; Recamier y Fernández-Guasti, 2012

Efecto del estrés crónico moderado sobre la ingesta de agua azucarada en ratas hembras de mediana edad CTR OVX Vehicle (n=9) CMS OVX Vehicle (n=15)

10

Sucrose Intake (gr)

8 6

##

***

4

###

##

***

***

2

###

***

###

***

0

0

1

2

3

4

5

Weeks Romano-Torres y Fernández-Guasti, 2010

La anhedonia se observa como una disminución en el consumo de sacarosa

Efecto de antidepresivos solos o combinados con estrógenos: ¿efecto de la edad?

Recamier et al., en preparación

Romano-Torres y Fernández-Guasti, 2010

La combinación de estrógenos e ISRS en ratas hembras adultas jóvenes y maduras OVX en el modelo de ECM

Cambios en el eje hipotálamohipófisis-gónadas con la edad en el varón

Disminución en los niveles de andrógenos

Herrera-Pérez, et al., 2008

CONCEPCIÓN

Pubertad

Edad Adulta

MUERTE

Menopausia

Andropausia

Consumo de Sacarosa al 1% (g)

14

12

Control Jóvenes (n=21) Estrés Jóvenes (n=23) Control Viejos (n=24) Estrés Viejos (n=26)

ANOVA 3 vías: Edad: F1,360=4.734, p