Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 1 de 86

Pulse aquí para volver atrás

La Biblioteca Cochrane Plus 2011 Número 1 ISSN 1745-9990

FÁRMACOS SENSIBILIZADORES DE INSULINA (METFORMINA, ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA, DQUIRO-INOSITOL) PARA LAS MUJERES CON SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO, OLIGOAMENORREA Y SUBFERTILIDAD Thomas Tang, Jonathan M Lord, Robert J Norman, Ephia Yasmin, Adam H Balen Esta revisión debería citarse como: Thomas Tang, Jonathan M Lord, Robert J Norman, Ephia Yasmin, Adam H Balen. Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-quiro-inositol) para las mujeres con síndrome de ovario poliquístico, oligoamenorrea y subfertilidad (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.updatesoftware.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 4 Art no. CD003053. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN Antecedentes El síndrome de ovario poliquístico (SOP) se caracteriza por anovulación, hiperandrogenemia y resistencia a la insulina. La hiperinsulinemia se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular y el desarrollo de diabetes mellitus. Si los agentes sensibilizadores de insulina como la metformina son efectivos para tratar las características del SOP, entonces pudieran brindar otros beneficios para la salud y no sólo tratar los síntomas del síndrome. Objetivos Evaluar la efectividad de los fármacos sensibilizadores de insulina para mejorar los resultados reproductivos y los parámetros metabólicos para las mujeres con SOP y trastornos menstruales. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (búsqueda septiembre 2008), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library, tercer trimestre 2008), CINAHL (búsqueda septiembre 2008), MEDLINE (enero 1966 hasta septiembre 2008) y en EMBASE (enero 1985 hasta septiembre 2008). Todas las búsquedas se repitieron el 13 de agosto de 2009 y se localizaron 17 ECAs que están en espera de clasificación. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios que investigaron el efecto de los fármacos sensibilizadores de insulina comparados con placebo o ningún tratamiento, o comparados con un agente de inducción de la ovulación. Obtención y análisis de los datos En el análisis se incluyeron 31 ensayos (2 537 mujeres), 27 de ellos utilizaron metformina e incluyeron 2 150 mujeres. Resultados principales No hay pruebas de que la metformina mejore las tasas de nacidos vivos si se utiliza sola (OR agrupado 1,00; IC del 95%: 0,16 a 6,39) o en combinación con clomifeno (OR agrupado 1,48; IC del 95%: 1,12 a 1,95). Sin embargo, las tasas de embarazo clínico mejoraron para metformina versus placebo (OR agrupado 3,86; IC del 95%: 2,18 a 6,84) y para metformina y clomifeno versus clomifeno solo (OR agrupado 1,48; IC del 95%: 1,12 a 1,95). En los estudios que compararon metformina y clomifeno solo no hubo pruebas de una mejoría en la tasa de nacidos vivos (OR 0,67; IC del 95%: 0,44 a 1,02), pero el OR agrupado dio lugar a una mejoría en la tasa de embarazo clínico en el grupo de clomifeno (OR 0,63; IC del 95%: 0,43 a 0,92), aunque hubo heterogeneidad significativa. También hay pruebas de que las tasas de ovulación mejoran con metformina en las mujeres con SOP cuando se compara metformina versus placebo (OR agrupado 2,12; IC del 95%: 1,50 a 3,0) y metformina y clomifeno versus clomifeno solo (OR agrupado 3,46; IC del 95%: 1,97 a 6,07). La metformina también se asoció con una incidencia significativamente mayor de trastornos gastrointestinales, pero no se informaron efectos adversos graves. Conclusiones de los autores Al igual que en la revisión anterior, la metformina todavía es beneficiosa para mejorar las tasas de embarazo clínico y de ovulación. Sin embargo, no existen pruebas de que la metformina mejore las tasas de nacidos vivos si se utiliza sola o en combinación con clomifeno, o cuando se compara con clomifeno. Por lo tanto, el uso de metformina para mejorar los resultados reproductivos en las mujeres con SOP parece ser limitado.

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-quiro-inositol) para las mujeres con síndrome de ovario poliquístico, oligoamenorrea y subfertilidad El síndrome de ovario poliquístico afecta la menstruación, previene la ovulación y causa hirsutismo. Las mujeres con SOP también tienen riesgo de desarrollar síndrome metabólico y tienen una mayor tasa de resistencia a la insulina comparadas con las mujeres con peso corporal similar con ovarios normales. La resistencia a la insulina es un factor contribuyente clave en la patogenia del SOP y empeora con el aumento de la obesidad. Sin embargo, los análisis muestran que el beneficio de utilizar un tratamiento para disminuir los niveles de insulina como la metformina es limitado en cuanto a la mejoría en los resultados reproductivos y los parámetros metabólicos. En particular, el uso de metformina sola o en combinación con fármacos para inducir la ovulación como el citrato de clomifeno no aumenta las posibilidades de tener un nacido vivo. Además, el uso a largo plazo de la metformina para reducir el riesgo de desarrollar síndrome metabólico es cuestionable.

ANTECEDENTES Descripción de la condición

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 2 de 86

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino frecuente que afecta al menos del 5% al 15% de las mujeres en edad reproductiva (Adams 1986; Balen 1999; Balen 2007; Michelmore 1999; Legro 1998; Tsilchorozidou 2004). El síndrome de ovario poliquístico se caracteriza por hiperandrogenismo, trastorno menstrual, infertilidad anovulatoria y obesidad. La obesidad a menudo magnifica las características clínicas del SOP (Pasquali 2006). El SOP también es un trastorno heterogéneo que varía de una presentación clásica descrita por Stein y Leventhal, (Stein 1935) con características de obesidad, amenorrea e hirsutismo, a mujeres con ciclos normales e incluso con pruebas ecográficas de morfología ovárica poliquística (Michelmore 1999; Polson 1988). En los últimos 15 años, una gran número de pruebas han indicado que el aumento de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria desempeñan una función clave en la patogenia del SOP (Balen 1999; Diamanti-Kandarakis 2006; Legro 1998; Tsilchorozidou 2004). El síndrome de ovario poliquístico abarca un espectro amplio de signos y síntomas de disfunción ovárica que se han destacado en un reciente taller de consenso en 2003 en Rotterdam (ESHRE /ASRM 2004). El panel de expertos concluyó que el SOP se mantiene como un síndrome de disfunción ovárica donde las características fundamentales son trastorno menstrual, hiperandrogenismo y morfología de OP. Ningún criterio de diagnóstico único (como el hiperandrogenismo o el OP) es suficiente para el diagnóstico clínico. Los criterios de diagnóstico revisados del SOP son los siguientes, y son necesarios dos de ellos 1. Oligo o anovulación, es decir trastorno menstrual 2. Signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo 3. OP en la ecografía La exclusión de otras etiologías (como hiperplasia suprarrenal congénita, tumores que secretan andrógeno, síndrome de Cushing) se realiza mediante la investigación apropiada del trastorno menstrual y el hiperandrogenismo. El consenso de Rotterdam de 2003 también definió los criterios de diagnóstico para la morfología del OP por ecografía como 12 o más folículos que medían de 2 mm a 9 mm de diámetro o un aumento del volumen ovárico mayor de 10 cm3, al utilizar el examen ecográfico transvaginal. La distribución de los folículos y la descripción del estroma no son necesarias en el diagnóstico (Balen 2003). El umbral de 12 folículos de 2 mm a 9 mm de diámetro por ovario ofreció la mejor especificidad (99%) y sensibilidad (75%) para el diagnóstico de SOP (Jonard 2003). La resistencia a la insulina ocurre en las mujeres delgadas y con sobrepeso con SOP, aunque hay debate sobre la proporción de mujeres con SOP con disminución de la sensibilidad a la insulina (Cibula 2004). Al menos el 40% de las mujeres con SOP tienen obesidad (Balen 1995) y presentan más resistencia a la insulina que las mujeres pareadas por peso con ovarios normales (Dunaif 1995; Morles 1996). La obesidad y particularmente la obesidad abdominal, indicada por un aumento del cociente cintura-cadera se correlaciona con una reducción de la fertilidad (Lord 2002; Pasquali 2003; Zaadstra 1993), trastornos menstruales e hiperinsulinemia (Conway 1990). La obesidad se correlaciona con un aumento de la tasa de trastornos del ciclo menstrual y de la infertilidad (Conway 1990; Kiddy 1990). La pérdida de peso mejora el perfil endocrino y los ciclos menstruales, así como la probabilidad de ovulación y de un embarazo sano (Huber-B 1999; Kiddy 1992; Pasquali 1989). Las mujeres con SOP con resistencia a la insulina presentaban un nivel significativamente más alto de testosterona y un aumento de la prevalencia de hirsutismo que las que presentaban SOP no resistente a la insulina (Legro 2006). Además, las mujeres con SOP resistente a la insulina también tuvieron una menor tasa de ovulación y tienen una mayor probabilidad de desarrollar resistencia al clomifeno en comparación con las pacientes con SOP no resistente a la insulina. Robinson y cols., (1993) informaron que las mujeres con SOP que presentaban trastornos menstruales tuvieron una menor sensibilidad a la insulina que los controles; aunque las pacientes con ciclos regulares presentaron una sensibilidad a la insulina normal, similar a los controles (Robinson 1993). Además, las mujeres con SOP presentan un riesgo mayor de desarrollar diabetes tipo II (Legro 2006) y la prevalencia se exacerba por la obesidad. Dahlgren y cols., (1992) fueron los primeros en informar un estudio de seguimiento a largo plazo sobre las mujeres con SOP después de la resección ovárica en cuña (Dahlgren 1992). Comparadas con los controles, las mujeres con SOP mostraron un aumento marcado en la prevalencia de obesidad central, niveles más altos de insulina en ayunas y una prevalencia mayor de diabetes (Dahlgren 1992). Legro y cols., (1999) informaron que la prevalencia de intolerancia a la glucosa fue del 31,3% y el 7,5% de la población índice presentaba diabetes no diagnosticada, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Legro 1999). Norman y cols., (2001) realizaron un estudio prospectivo en 67 mujeres con SOP con un período de seguimiento promedio de 6,2 años (Norman 2001). El informe reveló que el 9% de las mujeres con glucemia normal al inicio desarrollaron intolerancia a la glucosa y el 8% adicional desarrolló diabetes tipo II, con una tasa de conversión del 2,6% por año. Además, el 59% de las mujeres con SOP con intolerancia a la glucosa al inicio desarrolló diabetes tipo II, con una tasa de conversión del 8,7% por año. Asimismo, las mujeres con obesidad y SOP (IMC > 30 kg/m2 ) tuvieron un aumento diez veces mayor del riesgo de desarrollar intolerancia a la glucosa o diabetes tipo II en comparación con las mujeres sin obesidad con SOP con un IMC menor de 25 kg/m2.Tabla 1 Ver Tabla 1 El síndrome de ovario poliquístico también comparte muchas manifestaciones metabólicas clínicas y anormales comunes con el síndrome metabólico. El síndrome metabólico es un grupo de factores de riesgo que da lugar a un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares (Apridonidze 2005; Dokras 2005; Ford 2004; Isomaa 2001) y diabetes tipo II (Hansen 2006). Los pacientes con síndrome metabólico pueden tener un aumento en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares con un cociente de riesgos instantáneos de 1,37 (IC del 95%: 1,02 a 1,85); 1,29 (IC del 95%: 0,95 a 1,59) para la mortalidad por cardiopatía coronaria; 1,68 (IC del 95%: 0,86 a 3,27) para la mortalidad por accidente cerebrovascular en comparación con los pacientes sin el síndrome (Ford 2004). La prevalencia del síndrome metabólico entre las mujeres con SOP se calculó casi dos veces mayor que en la población general (43% versus 24%) (Apridonidze 2005). La prevalencia también varía entre diferentes grupos étnicos y puede estar influenciada por la prevalencia de antecedentes de resistencia a la insulina (Hahn 2007; Park 2007; Shroff 2007; Soares 2007; Weerakiet 2007). Además, las mujeres con SOP con síndrome metabólico tienden a tener mayores IMC, circunferencia de la cintura, presión arterial, glucemia en ayunas y concentración de insulina que las que no lo presentan (Ehrmann 2006). Estos resultados indican que las mujeres con SOP y síndrome metabólico tienen una mayor resistencia a la insulina. Por lo tanto, el SOP no sólo afecta con frecuencia la salud reproductiva, sino también plantea riesgos significativos potenciales a largo plazo para la salud. Descripción de la intervención

Los principales agentes sensibilizadores de insulina son la metformina (un fármaco antihiperglucémico de biguanida) y las tiazolidinedionas incluida la troglitazona, la rosiglitazona y la pioglitazona. Las tiazolidinedionas son un ligando selectivo del receptor Y activado proliferador de perioxisomas del factor de transcripción nuclear Son fármacos estándar ampliamente disponibles para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (DMNDI). Aunque los mismos disminuyen los niveles de azúcar elevados en las personas con diabetes, cuando se les administra a las personas sin diabetes sólo bajan los niveles de insulina; no provocan cambios en los niveles de glucemia. También se estudian actualmente otros agentes sensibilizadores de insulina como Dquiro-inositol, que media la acción de la insulina (Nestler 1999). Hasta hace poco la troglitazona también se utilizó como un tratamiento para las personas con diabetes y en algunos ensayos que incluían mujeres con SOP. Sin embargo, durante su comercialización se informaron casos poco frecuentes de daño hepático. El daño hepático generalmente fue reversible, pero se informaron casos muy poco frecuentes de insuficiencia hepática que provocaron la muerte o el trasplante hepático (Graham 2003). La lesión ocurrió después del tratamiento con troglitazona a corto y a largo plazo. La troglitazona se retiró del mercado en marzo de 2000 (FDA 2002).

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 3 de 86

La rosiglitazona y la pioglitazona no conllevan el mismo grado de riesgo de hepatotoxicidad y se utilizan con frecuencia en ensayos clínicos con mujeres con SOP. Sin embargo, estos dos fármacos se clasifican como fármacos categoría C en el embarazo según la FDA debido al riesgo potencial de provocar restricción del crecimiento fetal en los experimentos en animales (Yki-Jarvinen 2004). Una alta incidencia de aumento de peso entre los usuarios obstaculiza aún más su uso en las mujeres con obesidad y SOP (Ortega-G 2005; Baillargeon 2004). De qué manera podría funcionar la intervención

El aumento de la resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y la obesidad tienen una repercusión significativa sobre los ciclos menstruales y la salud reproductiva. Es lógico suponer que el tratamiento que logre una caída en las concentraciones de insulina sérica deberá mejorar los síntomas y los resultados del embarazo en las mujeres con SOP. Por qué es importante realizar esta revisión

La revisión Cochrane anterior sobre el uso de fármacos sensibilizadores de la insulina para el SOP indicó que la metformina es un tratamiento efectivo para la anovulación en las mujeres con SOP (Lord 2003). Sin embargo, las poblaciones de estudio en la revisión tuvieron un amplio rango de IMC. Por lo tanto, fue difícil interpretar los hallazgos cuando todos los resultados se combinaron para el análisis. Además, la mayoría de los estudios incluidos tuvo una muestra relativamente pequeña; el número más alto en el reclutamiento (94 mujeres) se observó en el estudio realizado por (Fleming 2002). En años recientes se han realizado ECAs mucho más grandes con un poder estadístico apropiado (Legro 2007; Moll 2006; Tang 2006) que se han informado después de la publicación de la revisión. Por lo tanto, se decidió actualizar el metanálisis original con la inclusión de los ensayos recientes entre enero de 2003 y septiembre de 2008. También se intentó estratificar las poblaciones de estudio en los grupos con obesidad (IMC mayor de 30 kg/m2) y sin obesidad (IMC menor de 30 kg/m2). Lo anterior puede ayudar a reducir la heterogeneidad en el análisis. Esta revisión es una actualización de una revisión anterior (Lord 2003).

OBJETIVOS Evaluar la efectividad de los fármacos sensibilizadores de insulina para mejorar los resultados reproductivos y los parámetros metabólicos para las mujeres con SOP y trastornos menstruales.

MÉTODOS Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión Tipos de estudios

Ensayos controlados verdaderamente aleatorios. No se incluyeron ensayos cuasialeatorios. De los estudios cruzados (crossover) sólo se incluyeron los datos de la primera fase. Tipos de participantes

Mujeres con SOP oligo/anovulatorio según los criterios de diagnóstico recientes fijados por el consenso Rotterdam (ESHRE /ASRM 2004). Tipos de intervenciones

1) Metformina, rosiglitazona o pioglitazona versus placebo o ningún tratamiento. 2) Metformina, rosiglitazona o pioglitazona conjuntamente con un agente de inducción de la ovulación versus el agente de inducción de la ovulación 3) Metformina, rosiglitazona o pioglitazona versus clomifeno Como la troglitazona se retiró del mercado, los estudios que incluyeron troglitazona se excluyeron de la revisión actual. Tipos de medida de resultado Resultados primarios z

Tasa de nacidos vivos

z

Tasa de embarazo clínico

z

Tasa de ovulación

z

Frecuencia menstrual

Resultados secundarios z

Aborto espontáneo

z

Embarazo múltiple

z

Índice de masa corporal (IMC)

z

Circunferencia de la cintura y cociente cintura-cadera

z

Presión arterial

z

Testosterona sérica

z

Globulina ligadora de hormonas sexuales sérica

z

Nivel de glucemia en ayunas

z

Niveles de insulina en ayunas

z

Colesterol HDL

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 4 de 86

z

Colesterol

z

Nivel de triglicéridos

z

Eventos adversos (efectos secundarios gastrointestinales)

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

La búsqueda bibliográfica intentó localizar ensayos controlados aleatorios informados en inglés y otros idiomas. La búsqueda original se realizó en 2003. Las búsquedas de actualización se completaron el 11 de septiembre de 2008. Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders & Subfertility Group) (búsqueda septiembre 2008), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library, tercer trimestre 2008), MEDLINE (enero 1966 hasta 11 septiembre 2008), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (1982 hasta septiembre, semana 1, 2008) y en EMBASE (enero 1985 hasta 11 septiembre 2008). Se hicieron búsquedas en todas las bases de datos electrónicas mediante las siguientes palabras clave: Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Metformin Rosiglitazone Pioglitazone Troglitazone D-chiro-Inositol Insulin-lowering Hypoglycemic agents Biguanides Plasminogen Activator Inhibitor-1 Hyperandrogenism Hyperinsulinaemia Búsquedas electrónicas

Ver Apéndice 1; Apéndice 2; Apéndice 3; Apéndice 4 Búsqueda de otros recursos

También se realizó una búsqueda manual en las secciones de referencia de todos los ensayos obtenidos. En julio de 2001 el revisor anterior (JML) estableció contacto con las 12 compañías farmacéuticas enumeradas en el British National Formulary como fabricantes o distribuidoras de metformina, rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona para solicitar datos relevantes sobre todos los ECAs en sus expedientes, incluidos los ensayos no publicados. Obtención y análisis de los datos Selección de los estudios

Tres revisores (JM Lord, IH Flight y RJ Norman) realizaron la revisión anterior, dos de los cuales trabajan en medicina reproductiva (JML, RJN). Otros tres revisores (T Tang, E Yasmin, AH Balen) realizaron esta actualización. Se empleó la estrategia de búsqueda descrita anteriormente para obtener los títulos y, cuando fue posible, los resúmenes de los estudios potencialmente relevantes para esta revisión. TT y EY revisaron los títulos y los resúmenes y excluyeron los estudios que eran claramente no elegibles, pero trataron de exagerar en la inclusión, en lugar de correr el riesgo de perder estudios relevantes. Se obtuvieron las copias de los artículos completos. Dos revisores (TT y AHB) evaluaron de manera independiente si los estudios cumplían con los criterios de inclusión; las discrepancias se resolvieron mediante discusión. Cuando los informes contenían información insuficiente para tomar una decisión acerca de la elegibilidad, se solicitó información adicional a los autores. Extracción y manejo de los datos

El resumen de los ensayos incluidos se presenta en la tabla de estudios incluidos. Esta información incluye: Características de los estudios 1. Método de asignación al azar 2. Cegamiento de la asignación al tratamiento 3. Calidad de la ocultación de la asignación 4. Número de mujeres asignadas al azar 5. Ubicación, duración y momento del ensayo Características de las mujeres 1. Media de la edad, IMC, testosterona y niveles de insulina y glucemia en ayunas. 2. Criterios de inclusión y exclusión del estudio 3. Tasa de abandonos Intervenciones 1. Tipo de fármaco sensibilizador de insulina 2. Co-intervención como clomifeno o asesoramiento del estilo de vida Resultados 1. Ovulación 2. Mediciones antropométricas (IMC, cociente cintura-cadera, presión arterial)

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 5 de 86

3. Hormonas (testosterona, SHBG) 4. Marcadores metabólicos (glucemia en ayunas, insulina en ayunas, perfiles de lípidos) Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Las búsquedas se realizaron como se describe en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions). 1) Generación de secuencia z

Adecuada (por ejemplo, números aleatorios generados por un sistema informático, tabla de números aleatorios)

z

Inadecuada (métodos sistemáticos como alternancia, asignación según el número de historia clínica, fecha de presentación o fecha de nacimiento)

z

Incierta (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del proceso de generación de la secuencia)

2) Ocultación de la asignación z

Adecuada (por ejemplo, asignación al azar central, sobres oscuros cerrados secuencialmente numerados)

z

Inadecuada (por ejemplo, ensayo abierto, asignación según el número de historia clínica, fecha de presentación o fecha de nacimiento)

z

Incierta (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del proceso de ocultación de la asignación)

3) Cegamiento z

Adecuado (estudio doble ciego: las participantes, los profesionales y los evaluadores estaban cegados)

z

Inadecuado (no cegado)

z

Incierto (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del nivel de cegamiento)

(4) Análisis de los datos de resultado incompletos z

Adecuado (por ejemplo, no hubo datos que faltaran, se informaron los motivos para los datos que faltaban y hubo poca probabilidad de que influyeran sobre los resultados o los datos faltantes estaban equilibrados entre los grupos)

z

Inadecuado (por ejemplo, no se abordaron los motivos de los datos que faltaban, es probable que los datos que faltaban afectaran los resultados o los datos se analizaron por protocolo)

z

Incierto (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del detalle del resultado incompleto)

5) Informe de medidas de resultado selectivas z

Adecuado (por ejemplo, el protocolo del estudio estaba disponible, se informaron las medidas de resultado preespecificadas)

z

Inadecuado (por ejemplo, el protocolo del estudio no estaba disponible y no se informaron las medidas de resultado preespecificadas)

z

Incierto (información insuficiente en el estudio o del autor acerca del proceso de informe de las medidas de resultado)

Una tabla resumen del riesgo de sesgo se puede encontrar en la sección "Figuras" Figura 1 y Figura 2. Medidas del efecto del tratamiento

Se utilizó el odds ratio (OR) como medida del efecto para cada resultado dicotómico y la diferencia de medias ponderada (DMP) para cada resultado continuo. Unidad de análisis

Sólo se utilizaron los datos de la primera fase de los ensayos cruzados (crossover) (antes del cruzamiento) cuando el período de lavado fue menor de dos meses para reducir el efecto de arrastre del tratamiento. La justificación es que la oligoamenorrea se acepta generalmente como una duración del ciclo menstrual de más de cinco a ocho semanas. Por lo tanto, el período de lavado del efecto del tratamiento sobre la ovulación idealmente debe ser mayor de ocho semanas. Manejo de los datos que faltaban

Cuando fue posible, se solicitó información a los autores sobre los datos que faltaban. Cuando esta información no estaba disponible, para realizar el análisis se utilizó el número original de mujeres asignadas al azar. Evaluación de la heterogeneidad

La heterogeneidad refleja cualquier tipo de variabilidad entre los estudios en una revisión sistemática. Un efecto del tratamiento consistente entre los estudios incluidos indica que hay homogeneidad suficiente para el análisis agrupado. I2 se utiliza para cuantificar la inconsistencia entre los estudios, donde un valor < 25% indica una heterogeneidad baja; mientras que los rangos del 25% al 50% y más del 75% indican una heterogeneidad moderada y alta, respectivamente. Síntesis de los datos

Los análisis estadísticos se realizaron según las guías estadísticas para los revisores desarrolladas por la Colaboración Cochrane y publicadas en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions). El análisis estadístico se realizó con la Versión 5 del Review Manager proporcionada por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group).

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 6 de 86

El odds ratio (OR) se utilizó como medida del efecto para cada resultado dicotómico con intervalos de confianza del 95%, mediante el método de Mantel-Haenszel; mientras que las diferencias continuas entre los dos grupos se presentaron como una diferencia de medias ponderada (DMP) con intervalos de confianza del 95%. Inicialmente se utilizó para el análisis un modelo de efectos fijos; a menos que hubiera una heterogeneidad significativa y en ese caso se utilizó el análisis de efectos aleatorio para reducir la heterogeneidad. Se utilizó el gráfico en embudo (funnel plot) para evaluar el sesgo de publicación. Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

De ser posible, los estudios se dividieron en dos grupos, con IMC medio mayor o menor de 30 kg/m2. Análisis de sensibilidad

Se realizó un análisis de sensibilidad después de excluir los estudios (El-Biely 2001; Gerli 2003; Hwu 2005; Moghetti 2000; Nestler 1998; Onalan 2005a; Onalan 2005b; Sturrock 2002; Zain 2008) con generación de la secuencia, ocultación de la asignación o método de cegamiento inciertos. La exclusión de estos estudios no alteró el análisis de los efectos del tratamiento con metformina sobre los resultados reproductivos. Además, la única alternancia en los resultados bioquímicos ocurrió en el nivel de insulina en ayunas. La metformina no mejoró la concentración de insulina en ayunas en el grupo de mujeres con SOP sin obesidad (DMP -4,39 mUI/l; IC del 95%: -9,72 a 0,94), sin una mejoría significativa en la heterogeneidad.

RESULTADOS Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en espera de clasificación; Características de los estudios en curso. Ver Características de los estudios incluidos y Características de los estudios excluidos para los detalles completos de los ensayos. En la revisión anterior, Lord 2003, 24 ensayos controlados aleatorios cumplieron los criterios de elegibilidad iniciales. Se excluyeron nueve estudios, por lo que en el análisis se incluyeron 15 estudios. Sin embargo, cuatro (Azziz 2001; Kocak 2002; Nestler 1996; Pasquali 2000) de 15 se excluyeron del análisis actual debido a que la generación de la secuencia fue inadecuada. Resultados de la búsqueda

En el período de la actualización entre enero de 2003 y septiembre de 2008 se identificaron 37 ECAs y posteriormente se excluyeron 17. Todas las búsquedas se repitieron el 13 de agosto de 2009 y se localizaron 17 ECAs que están en espera de clasificación, ver "Estudios en espera de clasificación". Estudios incluidos

De los 20 estudios incluidos, 16 ensayos evaluaron los beneficios de utilizar metformina en mujeres con SOP. Uno de los 16 ensayos comparó los grupos metformina y rosiglitazona con el grupo placebo (Baillargeon 2004). Además, tres estudios (Hoeger 2004a; Hoeger 2004b; Maciel 2004a; Maciel 2004b; Onalan 2005a; Onalan 2005b) subdividieron el análisis de los datos en grupos con obesidad y sin obesidad. Estos resultados se introdujeron por separado en el metanálisis. Los cuatro estudios restantes incluidos investigaron los efectos de los otros sensibilizadores de insulina (dos rosiglitazona, uno pioglitazona, uno D-quiro-inositol). Rautio 2007 es el mismo estudio clínico informado anteriormente en Rautio 2006 (estudio primario). Por lo tanto, sólo se incluyeron en el análisis los hallazgos nuevos. La mayoría de los estudios incluidos fue doble ciego excepto Hwu 2005 y Nestler 1998. En general, tres estudios fueron ensayos cruzados (crossover) (Kelly 2002; Sturrock 2002; Trolle 2007). Sólo se analizó la primera fase de Sturrock 2002 ya que se consideró que el período de lavado fue corto (cuatro semanas). Aunque el estudio de Kelly 2002 y Trolle 2007 también fueron cruzados (crossover), hubo un período de lavado de ocho semanas y ninguna mujer quedó embarazada durante el período del ensayo. Por lo tanto, se decidió incluir los datos publicados de estos estudios después del período de cruzamiento (segunda fase). Los estudios incluidos se originaron de varios países como Venezuela, Brasil, Alemania, Egipto, RU, Italia, EE.UU., Taiwán, Irán, Turquía, Malasia, Holanda, Hong Kong, Finlandia y Dinamarca. Pacientes El número de mujeres en los estudios varió de 16 a 626, con un promedio de 89,7. En la revisión actual se agregaron 2 051 mujeres (1 676 metformina, 375 otros sensibilizadores de insulina). Al incluir todas las mujeres de la revisión anterior (Lord 2003), 2 537 mujeres con SOP se asignaron al azar en 31 estudios y el 75,2% de ellas presentaba un IMC medio mayor de 30 kg/m2. Todas las mujeres tenían una duración del ciclo menstrual mayor de 35 días. La edad promedio de las mujeres fue 27,3 años de edad, con concentraciones medias de insulina en ayunas de 18,27 mUI/l (rango 6,3 a 44,3) y niveles de testosterona de 2,72 mol/l (rango 0,57 a 6,190). Tipo de intervención Dieciséis ensayos compararon metformina sola con placebo o ningún tratamiento; mientras que 11 estudios investigaron los beneficios de utilizar metformina combinada con clomifeno sobre los resultados reproductivos. El asesoramiento específico sobre la modificación del estilo de vida se incluyó en el protocolo del estudio en cuatro ensayos (Hoeger 2004b; Lord 2006;Tang 2006; Zain 2008).La duración de los ensayos varió desde cuatro hasta 48 semanas, con un promedio de 19,4 semanas. La dosis diaria media de metformina fue 1500 mg. Medidas de resultado primarias La mayoría de los ensayos informó embarazos, pero las tasas de nacidos vivos sólo se informaron en seis estudios. Los dos estudios más grandes que informaron la tasa de nacidos vivos son Legro 2007; Moll 2006. Sólo un estudio, (Legro 2007) definió la tasa de nacidos vivos como una medida de resultado primaria. Además, 19 estudios informaron ovulación confirmada por los niveles de progesterona sérica (17) o por ecografía (dos). Asimismo, 12 estudios informaron el cambio del patrón menstrual. Estudios excluidos

En este período de actualización se excluyeron 17 estudios publicados. Los datos del estudio Glintborg 2006, Glintborg 2008a, Glintborg 2008b se han publicado anteriormente (Glintborg 2005). Asimismo, algunos de los resultados de los estudios Gerli 2007y Palomba 2006 incluyeron datos publicados anteriormente. En siete estudios se encontró una generación inadecuada de la secuencia

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 7 de 86

(Brettenthaler 2004; Frazadi 2006; Khorram 2006; Ramzy 2003;Refaie 2005;Sahin 2004;Shobokshi 2003). Rouzi 2006) sólo comparó rosiglitazona y clomifeno con metformina y clomifeno; mientras que Azziz 2003; Guyatt 2004; Legro 2003 investigaron los efectos de la troglitazona en mujeres con SOP. Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Ver Figura 1 para el riesgo de sesgo y Figura 2 para un resumen del riesgo de sesgo. El análisis de sensibilidad se realizó sólo con la inclusión de los datos de los estudios con generación de la secuencia, ocultación de la asignación y método de cegamiento adecuados. Asignación

De los 31 estudios incluidos se consideró que tres ensayos tenían una generación de la secuencia incierta (Nestler 1998; Onalan 2005a; Sturrock 2002) y la ocultación de la asignación fue incierta en seis estudios (El-Biely 2001;Gerli 2003; Hwu 2005; Moghetti 2000; Onalan 2005a; Zain 2008). Cegamiento

El método de cegamiento era incierto en tres estudios (El-Biely 2001; Gerli 2003; Onalan 2005a); mientras que un ensayo fue un estudio no cegado (Zain 2008). Efectos de las intervenciones

Como es de esperar en este grupo diverso de poblaciones de estudio hubo heterogeneidad en algunos de los resultados. Los mismos se analizan dentro de cada una de las secciones a continuación. 1. Metformina versus placebo o ningún tratamiento 1.1 Tasa de nacidos vivos No existen pruebas de que la metformina mejore la tasa de nacidos vivos cuando se utiliza sola (OR 1,00; IC del 95%: 0,16 a 6,39) (Análisis 1.1). 1.2 Tasa de embarazo clínico La tasa de embarazo clínico al comparar metformina con placebo mostró pruebas de beneficio (OR 3,86, IC del 95%: 2,18 a 6,84; p = 0,00001). No hubo heterogeneidad significativa y el gráfico en embudo (funnel plot) parece ser aceptable. Figura 3 El beneficio parece limitarse al grupo sin obesidad, aunque el número de ensayos con mujeres sin obesidad fue pequeño (Análisis 1.2). 1.3 Tasa de ovulación La metformina mejoró la tasa de ovulación. (OR 2,12, IC del 95%: 1,50 a 3,00; p = 0,0001) y el número necesario a tratar (NNT) de 8,3 que es similar al informe anterior (Lord 2003). El beneficio se observó en los grupos con obesidad y sin obesidad (Análisis 1.3). El NNT en el grupo con obesidad aumenta a 10. El grado de heterogeneidad también mejoró cuando el análisis se realizó en el grupo con obesidad. En general, el gráfico en embudo (funnel plot) pareció ser simétrico (Figura 4) e indicó sesgo de publicación pequeño. 1.4 Patrón menstrual La metformina mejoró marginalmente el patrón menstrual, con un odds ratio de 1,72 (p = 0,01; IC del 95%: 1,14 a 2,61) (Análisis 1.4). Se observó heterogeneidad significativa en el análisis, la cual se debe a un ensayo grande Tang 2006. Debido al escaso número de ensayos incluidos no fue posible realizar un análisis de subgrupos. 1.5 Embarazo múltiple Ningún estudio informó las tasas de embarazo múltiple 1.6 Aborto espontáneo Sólo un estudio informó las tasas de aborto espontáneo y no hubo pruebas de un efecto. Análisis 1.5 1.7 Índice de Masa Corporal No hubo pruebas de un efecto de la metformina sobre el IMC. (DMP -0,25; IC del 95%: -0,94 a 0,43). Además, no se observó heterogeneidad ni sesgo de publicación (Análisis 1.6). 1.8 Circunferencia de la cintura No hubo pruebas de un efecto de la metformina en la circunferencia de la cintura (DMP 0,51; IC del 95%: -3,0 a 4,64). 1.9 Cociente cintura-cadera Hubo pruebas de un efecto pequeño de la metformina sobre el cociente cintura-cadera. (DMP -0,01; IC del 95%: -0,01 a 0,00). La magnitud de la heterogeneidad y los gráficos en embudo (funnel plots) fueron aceptables. 1.10 y 1.11 Presión arterial: sistólica y diastólica La metformina redujo la presión arterial sistólica con una diferencia de medias ponderada (DMP) de -3,80 mmHg (IC del 95%: -7,00 a 0,60). Sin embargo, no se observó un beneficio similar en la presión arterial diastólica. El grado de heterogeneidad en el análisis fue aceptable. 1.12 Testosterona La metformina redujo la testosterona total sérica, con una DMP de -0,60 nmol/l (p < 0,00001; IC del 95%: -0,73 a -0,47) Análisis 1.11 Sin embargo, se observó una heterogeneidad significativa, por lo que el análisis se estratificó adicionalmente en grupo con obesidad y sin obesidad. La magnitud de la reducción pareció ser mayor entre las mujeres sin obesidad comparadas con las mujeres con obesidad y SOP (DMP -1,79 versus -0,29 mol/l). Análisis 1.11 La heterogeneidad mejoró en el grupo con obesidad; aunque permaneció significativa en el grupo sin obesidad. Por lo tanto, se empleó un método de metarregresión para evaluar los factores de confusión (IMC, dosis diaria de metformina y duración del período de tratamiento) que pueden influir en los resultados. Sin embargo, ninguno de estos factores pudo explicar el grado de heterogeneidad (no se muestran los datos). El análisis de regresión lineal no pudo demostrar cualquier correlación entre el IMC medio inicial y las concentraciones medias de insulina en ayunas entre todos los estudios incluidos (no se muestran los datos). Además, no se observó una correlación positiva entre las concentraciones medias iniciales de

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 8 de 86

insulina en ayuna y las concentraciones medias de testosterona (no se muestran los datos). Estos datos indicaron que la heterogeneidad puede ser causada por la prevalencia de antecedentes diferentes de hiperandrogenismo y resistencia a la insulina entre poblaciones de estudio diferentes (Wijeyaratne 2002; Wijeyaratne 2004). 1.13 Globulina ligadora de hormonas sexuales La metformina no mejoró los niveles de SHBG sérica en los grupos sin obesidad o con obesidad.Análisis 1.12 1.14 Insulina en ayunas A diferencia de la revisión anterior, la metformina no redujo el nivel de insulina en ayunas, con una DMP de -3,38 mUI/l (p = 0,27; IC del 95%: -3,38 a 0,04). Análisis 1.13 También hubo una heterogeneidad significativa. El análisis se estratificó adicionalmente en grupos sin obesidad y con obesidad. La metformina redujo significativamente la concentración de insulina en ayunas en el grupo sin obesidad (DMP -5,65 mUI/l; IC del 95%: -10,25 a -1,06) (Análisis 2.3), pero no en las mujeres con obesidad y SOP (DMP -2,47 mUI/l; IC del 95%: -6,88 a 1,93). El análisis de metarregresión no pudo demostrar una repercusión de los factores de confusión (IMC, dosis diaria de metformina y duración del tratamiento) sobre el resultado. Una vez más, fue probable que la heterogeneidad estuviera causada por la prevalencia de antecedentes diferentes de hiperandrogenismo y resistencia a la insulina entre poblaciones de estudio diferentes. El gráfico en embudo (funnel plot) también fue aceptable (Figura 5). 1.15 Glucemia en ayunas El efecto de la metformina sobre los niveles de glucemia en ayunas fue pequeño en los grupos sin obesidad y con obesidad, con una heterogeneidad moderada en el análisis (Análisis 1.14). El gráfico en embudo (funnel plot) también fue aceptable (Figura 6). 1.16; 1.17; 1.18 Lípidos (colesterol HDL, colesterol total, triglicéridos) En general la revisión actual mostró que la metformina no tuvo efectos sobre las concentraciones de lípidos séricos Análisis 1.15; Análisis 1.16 Análisis 1.17 1.19 Eventos adversos En coherencia con la revisión anterior, las pacientes del grupo de metformina tuvieron una incidencia significativamente mayor de efectos secundarios gastrointestinales en comparación con el grupo placebo. 2. Metformina con inducción de la ovulación versus inducción de la ovulación sola 2.1 Tasa de nacidos vivos No hay pruebas de que la metformina en combinación mejora la tasa de nacidos vivos cuando se utiliza con citrato de clomifeno (Análisis 2.1). 2.2 Tasa de embarazo clínico Cuando se combinó con clomifeno, las mujeres que tomaron metformina tuvieron una tasa de embarazo significativamente mejor comparadas con las que tomaron clomifeno solo (OR 1,48, IC del 95%: 1,12 a 1,95; p = 0,0001) (Análisis 2.2), aunque se observó un grado moderado de heterogeneidad. El gráfico en embudo (funnel plot) fue aceptable (Figura 7). También hubo un efecto significativo para la metformina combinada con clomifeno versus clomifeno solo. (OR 3,46; IC del 95%: 1,97 a 6,07; p < 0,0001) Se observó heterogeneidad significativa en el grupo de ensayos cuando no fue definido el estado de sensibilidad al clomifeno (Análisis 2.3). Por el contrario, como es de esperar el grupo con resistencia al clomifeno pareció ser homogéneo, con un valor de I2 del 0% comparado con el 85% en el grupo con sensibilidad no definida al clomifeno. El gráfico en embudo (funnel plot) también indicó sesgo de publicación, que se debió a dos ECAs grandes (Legro 2007; Moll 2006). La heterogeneidad no cambió cuando el análisis se estratificó en grupo sin obesidad (NNT 9,1) y grupo con obesidad (NNT 7,7) (Análisis 2.4). 3. Metformina versus citrato de clomifeno 3.1 Tasa de nacidos vivos No hubo pruebas de que la metformina fuera mejor que clomifeno para mejorar la tasa de nacidos vivos (OR 0,67; 0,44 a 1,02) aunque se observó heterogeneidad significativa (Análisis 3.1). Cuando el análisis se realizó sólo con los datos de Legro 2007 y Zain 2008 que incluyeron predominantemente mujeres con obesidad y SOP en sus estudios, se encontró que el tratamiento con clomifeno tuvo abrumadoramente una mejor tasa de nacidos vivos que con metformina sola, con una homogeneidad mucho mayor (no se muestran los datos). Los resultados del estudio de Palomba 2005 demostraron un beneficio del tratamiento sobre la tasa de nacidos vivos en mujeres sin obesidad con SOP que tomaron metformina como primer tratamiento comparadas con las que tomaron clomifeno solo (Análisis 3.1). 3.2 Tasa de embarazo clínico Comparada con clomifeno solo, la metformina dio lugar a una mayor tasa de embarazo clínico en el grupo sin obesidad. Sin embargo, se observó un efecto opuesto del tratamiento en el grupo con obesidad (Análisis 3.2). 3.3 Tasa de ovulación Comparado con metformina el clomifeno produjo una tasa de ovulación mayor en las mujeres con obesidad y SOP Análisis 3.3. 3.4 Eventos adversos (efectos secundarios, embarazo múltiple, aborto espontáneo) Además, la metformina no aumentó las tasas de embarazo múltiple ni de aborto espontáneo cuando se utilizó en combinación con clomifeno. Asimismo, comparada con clomifeno solo, la metformina no redujo las tasas de aborto espontáneo ni embarazo múltiple, aunque el número total de embarazos fue relativamente pequeño (Análisis 3.4;Análisis 3.5). 4 D-quiro-inositol En la revisión actual se incluyó otro ensayo (Gerli 2003) además de Nestler 1999. Sin embargo, el número de mujeres aún es escaso. Sería difícil establecer cualquier conclusión basada en los hallazgos actuales. 5 Tiazolidinedionas Se incluyeron cuatro ensayos más en la revisión actual. Como es de esperar, debido al retiro del mercado de la troglitazona, el

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D-q... Página 9 de 86

fármaco utilizado en los ensayos fue rosiglitazona o pioglitazona. En general, las tiazolidinedionas mejoran la tasa de ovulación y el patrón menstrual sin otros beneficios clínicos ni bioquímicos. Lo que es más importante, las tiazolidinedionas inducen un aumento del peso (Análisis 5.3). 6 Pioglitazona versus placebo o ningún tratamiento Sólo un estudio informó esta comparación y no hubo pruebas de un efecto sobre cualquier resultado. Glintborg 2005

DISCUSIÓN Resumen de los resultados principales

El metanálisis indicó que la metformina fue efectiva para lograr ovulación en las mujeres con SOP y también mejoró las tasas de embarazo. Además, las tasas de ovulación y embarazo fueron mayores en las mujeres con SOP que recibieron tratamiento combinado con metformina y clomifeno que en las mujeres que tomaron clomifeno solo. Sin embargo, estos beneficios no se reflejaron en las tasas de nacidos vivos. La metformina tiene un efecto significativo en la reducción de los niveles de insulina en ayunas; sin embargo, la reducción sólo se observó en el grupo sin obesidad (IMC < 30 kg/m2). También se observó un efecto del tratamiento sobre la concentración de testosterona sérica; pero la magnitud de la reducción fue mayor en el grupo sin obesidad comparado con el grupo con obesidad. La metformina no tiene efectos sobre los perfiles de lípidos séricos. La metformina también se asoció con una incidencia significativamente mayor de trastornos gastrointestinales pero no se produjo un aumento en la incidencia de efectos adversos como aborto espontáneo y embarazo múltiple. Cumplimiento y aplicabilidad general de las pruebas

La eficacia de la metformina en el SOP fue descrita por primera vez por Velazquez 1997 y varios estudios observacionales pequeños y a menudo de corta duración realizados posteriormente mostraron resultados variables. La mayoría de los estudios aleatorios ha incluido solamente un escaso número de participantes. De hecho, en una revisión sistemática realizada por Costello 2003, nueve de 12 estudios publicados sobre los efectos de la metformina sola en el ciclo menstrual de las mujeres con SOP tuvieron un tamaño de muestra menor de 30 mujeres. La revisión Cochrane anterior realizada por Lord 2003 incluyó casi 1 000 mujeres de 15 ECAs. Sin embargo, en la mayoría de los estudios el tamaño de muestra fue relativamente pequeño y el más grande incluyó 94 mujeres (Fleming 2002). Desde la última revisión se incluyeron en la presente revisión 20 ECAs adicionales (más de 2 000 mujeres) y los dos más grandes fueron Moll 2006y Legro 2007 con un tamaño de muestra de 225 y 626 mujeres respectivamente. Al igual que en la revisión anterior, la metformina aún es beneficiosa para mejorar la ovulación espontánea, con un NNT de 8,3. En un análisis de subgrupos se observó beneficio en el grupo con obesidad con un IMC mayor de 30 kg/m2 y en el grupo sin obesidad. Lo anterior puede dar lugar a una mejoría en el embarazo clínico en el grupo de pacientes con obesidad con un NNT de 14,2. Sin embargo, es dudoso que este beneficio marginal sea significativo en cuanto a la tasa de nacidos vivos; especialmente debido a que la obesidad tiene una repercusión negativa significativa sobre los resultados del embarazo. Además, la metformina mejora marginalmente los patrones menstruales y no mejora la reducción del peso. La metformina reduce los niveles de testosterona sérica en el grupo sin obesidad y la reducción parece ser marginalmente significativa en el grupo con obesidad. La metarregresión no apoya que la dosis diaria ni la duración del tratamiento con metformina tienen un efecto sobre la magnitud de la reducción de los niveles de testosterona. El hiperandrogenismo ovárico es controlado parcialmente por la hiperinsulinemia, por lo que la reducción inadecuada de las concentraciones de insulina inducida por la metformina en las mujeres con obesidad y SOP puede ser una razón por la que la reducción de la testosterona es menos acentuada en el grupo con obesidad. Por el contrario, la metformina reduce significativamente los niveles de insulina en ayunas en el grupo sin obesidad. El clomifeno se emplea tradicionalmente como el tratamiento de primera línea en la inducción de la ovulación para las mujeres con anovulación y SOP. La tasa de embarazo acumulada está entre el 50% y el 60% después de seis ciclos de tratamiento (Laven 2006). Se ha observado que la tasa de ovulación en las mujeres con SOP que toman metformina con clomifeno es significativamente mejor que en las que toman clomifeno solo. En el análisis de subgrupos las pacientes que previamente desarrollaron resistencia al clomifeno lograron una mejor respuesta al tratamiento combinado comparadas con las mujeres que no presentaron resistencia al clomifeno o tenían un estado no definido. Además, la heterogeneidad fue baja en el análisis de la tasa de ovulación en el grupo con resistencia al clomifeno y el gráfico en embudo (funnel plot) también fue aceptable (no se muestran los datos). Por lo tanto, la resistencia al clomifeno puede ser un factor discriminatorio útil para predecir la respuesta al tratamiento combinado. Cuando se utiliza el IMC como un factor discriminatorio, el número de ciclos necesarios a tratar en los grupos sin obesidad y con obesidad es alto, 9,1 y 7,7 respectivamente. Debido a que generalmente la mayoría de las pacientes recibirían sólo seis ciclos de tratamiento con clomifeno en la práctica clínica, el beneficio de la terapia combinada con metformina parece ser limitado. Lo anterior puede explicar por qué las tasas clínicas de embarazo no mejoran significativamente con el tratamiento combinado comparado con el uso de clomifeno solo en las mujeres sin obesidad con SOP, ya que este grupo de pacientes tiende a responder al tratamiento con clomifeno mejor que el grupo con obesidad. Por el contrario, el NNT es menor en el grupo de mujeres con obesidad y SOP, lo que puede reflejar el hecho de que las tasas de embarazo también son mejores para las que han recibido tratamiento combinado. Por otro lado, se necesita precaución al interpretar estos hallazgos ya que hubo heterogeneidad moderada en el análisis. Es probable que la heterogeneidad se haya debido a que en el análisis se combinaron pacientes con resistencia al clomifeno y sensibilidad al clomifeno. Sería difícil separar los dos grupos antes del análisis ya que el estado no siempre se definió en los ensayos. Desafortunadamente, la mejoría en la tasa de embarazo no repercutió en la tasa de nacidos vivos (Análisis 2.1). Moll 2006 informó que las tasas de ovulación, las tasas de embarazo y las tasas de nacidos vivos no mejoraron con el tratamiento combinado cuando se comparó con el uso de clomifeno solo. No hubo diferencias en las tasas de aborto espontáneo ni en la proporción de mujeres que desarrollaron resistencia al clomifeno entre los dos grupos. Sin embargo, un número significativo de mujeres presentó efectos secundarios al tomar metformina. El estudio concluyó que el efecto de la metformina sobre la ovulación no es suficientemente fuerte para mejorar las tasas altas de ovulación con la monoterapia con clomifeno en mujeres sin obesidad con SOP (Moll 2006). Aunque el estudio de Legro 2007 informó un aumento en las tasas de ovulación al agregar metformina durante el tratamiento con clomifeno, las tasas de nacidos vivos no fueron significativamente diferentes entre el tratamiento combinado y la monoterapia con clomifeno. Legro 2007 también mostró que el IMC tiene una repercusión negativa significativa sobre las tasas de nacidos vivos acumuladas y que las complicaciones adversas del embarazo como la preeclampsia y la diabetes gestacional fueron altas entre las mujeres con obesidad y SOP. Aunque hubo una mejoría significativa en la resistencia a la insulina en el grupo que tomó metformina y clomifeno comparado con el grupo con clomifeno solo, lo anterior se debió en gran parte a un aumento significativo de la resistencia a

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 10 de 86

la insulina en el grupo de clomifeno. No hubo cambios significativos en los niveles de insulina en ayunas y la resistencia a la insulina dentro del grupo metformina y clomifeno combinados al final del período del ensayo. El metanálisis actual mostró que la metformina mejora las tasas de ovulación en las mujeres con SOP. Por lo tanto, éste se puede considerar un tratamiento de primera línea para las mujeres con SOP con infertilidad anovulatoria, como alternativa al clomifeno. Sin embargo, también se demostró que las tasas de ovulación, embarazo y nacidos vivos fueron significativamente mejores en las mujeres que tomaron clomifeno comparadas con las que tomaron metformina como monoterapia (Análisis 3.3; Análisis 3.2 Análisis 3.1). Por el contrario, Palomba 2005 demostró que las tasas de ovulación no fueron diferentes entre las mujeres sin obesidad con SOP (IMC medio de 27 kg/m2) que tomaron metformina y clomifeno. Además, las tasas de embarazo clínico fueron mejores en el grupo de metformina, con una tendencia positiva para las tasas de nacidos vivos. La discrepancia se puede deber a la diferencia en las poblaciones de estudio con diferentes IMC. Además, un estudio más grande posterior realizado por los mismos investigadores no pudo mostrar beneficios del uso de metformina en lo que se refiere a las tasas de ovulación, las tasas de embarazo, las tasas del aborto espontáneo ni las tasas de embarazo acumuladas (Palomba 2007) ). El metanálisis actual también demostró que la metformina reduce las concentraciones de testosterona sérica, en particular entre las mujeres sin obesidad con SOP. La misma puede ser útil para tratar a las mujeres con SOP e hirsutismo. Sin embargo, este efecto clínico se informa con poca frecuencia en los ensayos clínicos (Lord 2003). Harborne 2003) realizó un ensayo controlado aleatorio que comparó los efectos del tratamiento entre metformina y Dianette (etinil estradiol 35 umg, acetato de ciproterona 2 mg) sobre el hirsutismo en 52 mujeres con SOP. Los resultados mostraron que la metformina es potencialmente un tratamiento efectivo para el hirsutismo moderado a grave, según la puntuación de Ferriman-Gallwey y los métodos de autoevaluación de las pacientes. Sin embargo, se encontró que las pacientes que recibieron Dianette presentaron una reducción significativamente mayor de las concentraciones de testosterona sérica comparadas con las que recibieron metformina. Una revisión Cochrane reciente de Costello 2007 indicó que estaban disponibles datos limitados para comparar el efecto de la metformina con los anticonceptivos orales combinados sobre el hirsutismo y el acné. Por otro lado, los anticonceptivos orales combinados son más efectivos para reducir las concentraciones de testosterona sérica (DMP 0,54; IC del 95%: 0,22 a 0,86) y el índice de andrógeno libre (DMP 3,69; IC del 95%: 2,56 a 4,83). Por lo tanto, es poco probable que la metformina reemplace a los anticonceptivos orales combinados como tratamiento de primera línea para el hirsutismo. La sensibilidad a la insulina se correlaciona positivamente con las concentraciones séricas de SHBG (Kiddy 1992; Morles 1996; Robinson 1993; Jaynagopal 2003; Tang 2006) ). Los niveles de SHBG sérica y la circunferencia de la cintura se han considerado marcadores substitutivos fiables para la resistencia a la insulina (Jaynagopal 2003). Como ninguno de estos dos parámetros cambió significativamente en el presente análisis, estos resultados indicaron que no hubo mejorías reales en la sensibilidad a la insulina en la población estudiada, especialmente entre el grupo con obesidad. Una gran cantidad de pruebas indica que la pérdida de peso mejora la frecuencia menstrual, la sensibilidad a la insulina y los niveles del andrógeno y SHBG (Butzow 2000; Crave 1995 ;Dunaif 1996; Hoeger 2001; Holte 1995; Huber-B 1999; Kiddy 1989; Kiddy 1990; Kiddy 1992); aunque el efecto sobre los perfiles de lípidos es menos claro cuando las pacientes permanecen con sobrepeso a pesar de la pérdida de peso (Hoeger 2004b). Despres 2001) indicó que una reducción de peso del 5% al 10% puede dar lugar a la pérdida del 30% de la masa grasa visceral que es la grasa metabólicamente activa, clave para la resistencia a la insulina. Además, a menudo el éxito de los tratamientos de fertilidad es menor en el grupo de mujeres con obesidad, con o sin SOP (Hamilton-Fairley1992; Zaadstra 1993; Hassan 2004). Cedergren 2004) realizó un estudio poblacional prospectivo en 3 480 madres con obesidad mórbida (IMC mayor de 40 kg/m2 ) y el estudio demostró que tienen una incidencia mayor de resultados adversos del embarazo comparadas con el grupo de peso normal: preeclampsia (4,82; IC del 95% 4,04 a 5,74), nacimiento de mortinatos (2,79; IC del 95% 2,49 a 2,90), sufrimiento fetal (2,52; IC del 95% 2,12 a 2,99), muerte neonatal precoz (3,41; IC del 95% 2,07 a 5,63) y grande para la edad gestacional (3,82; IC del 95% 3,50 a 4,16). Todas estas pruebas enfatizan firmemente el beneficio de la pérdida de peso en los resultados reproductivos, metabólicos y del embarazo. Como la metformina es menos efectiva en las mujeres con obesidad y SOP la modificación del estilo de vida debe ser el tratamiento de primera línea y formar una parte integral en el tratamiento de las mujeres con obesidad y SOP que presentan infertilidad (Norman 2002; Norman 2004). No obstante, aún se necesitan datos a largo plazo sobre el uso de la metformina para las mujeres con SOP para reducir el riesgo de desarrollar diabetes o síndrome metabólico. Este análisis no mostró que la metformina sea beneficiosa para mejorar la pérdida de peso, la sensibilidad a la insulina ni los perfiles de lípidos. Es poco probable que la magnitud de la reducción de la presión arterial sistólica (DMP -3,80 mmHg) sea clínicamente significativa. Por lo tanto, es poco probable que un tratamiento profiláctico a largo plazo con metformina prevenga la progresión. El grupo Diabetes Prevention Program Research estudió más de 3 000 pacientes con obesidad (IMC medio 34 kg/m2 ) con un período de seguimiento promedio de 2,8 años (Knowler 2002). Los autores informaron que los grupos de metformina e intervención en el estilo de vida (7,8 y 4,8 casos por 100 persona años respectivamente) disminuyeron la incidencia de diabetes comparados con el grupo placebo (11 por 100 persona años). Sin embargo, el grupo de intervención en el estilo de vida logró una reducción significativamente mejor comparado con el grupo de metformina (58% versus 31%). Además, la pérdida de peso moderada inicial en el grupo de metformina no fue sostenible después de tres años de seguimiento. Por el contrario, en el grupo de estilo de vida una pérdida de peso promedio del 4% todavía se mantuvo después de cuatro años de seguimiento. Asimismo, el Finnish Diabetes Prevention Study también demostró que la pérdida de peso mejoró la sensibilidad a la insulina, la circunferencia de la cintura y los niveles de triglicéridos séricos en 150 mujeres con obesidad e intolerancia a la glucosa, comparadas con los controles (Uusitupa 2000). Estos hallazgos se confirmaron en un metanálisis reciente (Gillies 2007). Esta revisión también concluyó que las intervenciones en el estilo de vida fueron más efectivas en mujeres con obesidad y el efecto del tratamiento con metformina no se mantuvo después que el mismo se interrumpió. Con respecto al uso de rosiglitazona y pioglitazona en las mujeres con SOP, con un número limitado de ensayos, el análisis mostró que estos fármacos mejoran la tasa de ovulación. Por otro lado, estos fármacos se clasifican como categoría C (FDA 2002). Una alta incidencia de aumento de peso entre las usuarias obstaculiza aún más su uso en mujeres con obesidad y SOP (Ortega-G 2005; Baillargeon 2004). Más recientemente también ha habido inquietudes con respecto a la conexión entre rosiglitazona y un aumento del riesgo de infarto de miocardio (Lago, 2007). Por lo tanto, es poco probable que las tiazolidinedionas tengan una función importante en el tratamiento de las mujeres con SOP. Los hallazgos también concuerdan con el consenso reciente en el tratamiento de la infertilidad relacionada con el SOP (grupo del taller de consenso de SOP de 2007 patrocinado por ESHRE/ASRM) (ESHRE/ASRM 2008). El tratamiento de primera línea para la infertilidad anovulatoria es el clomifeno; aunque a las mujeres con obesidad de les debe recomendar modificar el estilo de vida. Calidad de las pruebas

En general, ocho de los 31 estudios incluidos (819 de 2 537 mujeres) se calificaron con generación de la secuencia, ocultación de la asignación o cegamiento inciertos. Por lo tanto, la mayoría de los estudios incluidos fueron metodológicamente sólidos. Además, el análisis de sensibilidad en los estudios con generación de la secuencia, ocultación de la asignación y método de cegamiento adecuados no alteró los resultados clínicos. Sesgos potenciales en el proceso de revisión

El metanálisis sólo es válido si las mujeres incluidas de todos los estudios representan la misma población general. Aunque se incluyó

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 11 de 86

un gran número de participantes en la revisión actual y las mujeres incluidas también cumplieron los criterios de diagnóstico de Rotterdam revisados recientemente para SOP (ESHRE /ASRM 2004), aún se observó una heterogeneidad significativa en el análisis, en particular en los resultados bioquímicos incluso después del ajuste para el IMC, la dosis de metformina y la duración del tratamiento. La heterogeneidad no cambió después del análisis de sensibilidad. Lo anterior se puede explicar por el hecho de que el grupo étnico influye sobre la prevalencia y la magnitud de la resistencia a la insulina (Wijeyaratne 2002; Wijeyaratne 2004). Por lo tanto, la combinación de ensayos de diferentes poblaciones de estudio introduciría heterogeneidad, a pesar del hecho de que todos cumplieron los criterios de diagnóstico del SOP. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

Al igual que en la revisión anterior (Lord 2003), la metformina no mejora las tasas de nacidos vivos a pesar de que mejora las tasas de ovulación. Además, la metformina no induce pérdida de peso y tiene poca repercusión sobre los parámetros metabólicos.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Al igual que en la revisión anterior, la metformina todavía es beneficiosa para mejorar las tasas de embarazo clínico y de ovulación. Sin embargo, no hay pruebas de que la metformina mejore la tasa de nacidos vivos si se utiliza sola o en combinación con clomifeno. Además, la metformina tiene un efecto limitado sobre la pérdida de peso y los parámetros metabólicos (insulina y los perfiles de lípidos), especialmente en las mujeres con obesidad y SOP. Por lo tanto, el uso de metformina para mejorar los resultados reproductivos o reducir el riesgo de desarrollar síndrome metabólico en las mujeres con SOP parece ser limitado. Además, la obesidad tiene una repercusión negativa significativa sobre los resultados del embarazo Legro 2007. Por lo tanto, a las mujeres con obesidad que presentan anovulación y SOP se les debe recomendar cambiar el estilo de vida antes del tratamiento de fertilidad (El Thessaloniki ESHRE/ASRM patrocinó el grupo del taller de consenso de SOP, 2007) ESHRE/ASRM 2008.

Implicaciones para la investigación Estudios observacionales han indicado que la metformina puede reducir el riesgo de aborto espontáneo en el primer trimestre. Si lo anterior fuera cierto, entonces es posible que la metformina dé lugar a una tasa mayor de nacidos vivos que otros métodos de inducción de la ovulación, aunque no sea más efectiva que los otros métodos para inducir la ovulación. Una revisión sistemática reciente indicó que la metformina puede dar lugar a una respuesta folicular más previsible a la inducción de la ovulación, lo que reduce teóricamente el riesgo de hiperestimulación ovárica y embarazos múltiples (Costello 2006). Es necesario explorar estas observaciones en ensayos controlados aleatorios más grandes que informen, como medidas de resultado definidas, las tasas de nacidos vivos y el riesgo de aborto espontáneo y embarazos múltiples. Aunque no existen pruebas actuales de que la metformina sea teratogénica, si se utiliza ampliamente para tratar la anovulación entonces es posible que aparezcan efectos poco frecuentes. Por lo tanto, el tratamiento con metformina se debe mantener bajo vigilancia continua y se deben informar los resultados adversos. El grupo étnico influye sobre la magnitud de la resistencia a la insulina (Wijeyaratne 2002; Wijeyaratne 2004). Los ensayos futuros deben subdividir el análisis según el origen étnico. Lo anterior puede reducir la heterogeneidad en el metanálisis. Algunas mujeres con SOP se pueden beneficiar del uso de los sensibilizadores de insulina. Se necesitan más investigaciones para mejorar la selección de las pacientes. Hay algunas pruebas de que las modificaciones en el estilo de vida tienen un efecto positivo sobre la reanudación de la ovulación y la reducción del riesgo de desarrollar diabetes. Por lo tanto, los ensayos se deben centrar en la repercusión a largo plazo de los cambios en el estilo de vida y el uso de los sensibilizadores de insulina para modular el riesgo de desarrollar síndrome metabólico.

AGRADECIMIENTOS Se agradece a los autores correspondientes de los siguientes ensayos que invirtieron tiempo en responder las solicitudes de datos adicionales, algunos de de ellos realizaron análisis repetidos para esta revisión: Chou 2003 Fleming 2002 Glintborg 2005 Hoeger 2004a; Hoeger 2004b Hwu 2005 Jakubowicz 2001 Legro 2007 Lord 2006 Malkawi 2002 Moghetti 2000 Nestler 1997 Nestler 1998 Nestler 1999 Ng 2001 Rautio 2006 Sturrock 2002 Trolle 2007 Vandermolen 2001 Yarali 2002 También se agradece al Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad en Auckland, y en particular a su Jefa de redacción Jane Clarke, por toda su ayuda y apoyo. También se agradece a Rafael Perera del Centro Cochrane del RU por el asesoramiento estadístico.

DATOS Y ANÁLISIS Comparación 1. Metformina versus placebo o ningún tratamiento

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 12 de 86

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Tasa de nacidos vivos

2

50

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.0 [0.16, 6.39]

2 Tasa de embarazo clínico

6

479

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.86 [2.18, 6.84]

2.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

3

250

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.41 [2.24, 8.66]

2.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

3

229

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.78 [0.95, 8.12]

3 Tasa de ovulación

13

875

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.12 [1.50, 3.00]

3.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

4

417

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.33 [1.43, 3.81]

3.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

9

458

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.94 [1.20, 3.15]

4 Mejoría en el patrón menstrual

8

427

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.72 [1.14, 2.61]

4.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

1

23

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

21.15 [1.01, 445.00]

4.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

7

404

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.57 [1.03, 2.41]

5 Tasa de abortos espontáneos

1

51

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.30 [0.06, 1.59]

6 Índice de masa corporal (kg/m2)

14

504

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.04 [-0.29, 0.22]

6.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

5

143

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.03 [-0.30, 0.25]

6.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

9

361

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.08 [-0.82, 0.66]

7 Circunferencia de la cintura (cm)

2

153

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

0.51 [-3.62, 4.64]

8 Cociente cintura-cadera

8

408

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.01 [-0.01, 0.00]

8.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

3

113

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.01 [-0.01, 0.00]

8.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

5

295

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.00 [-0.02, 0.02]

9 Presión arterial: sistólica (mmHg)

8

379

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-3.59 [-5.13, 2.04]

9.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

3

96

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-3.52 [-5.29, 1.76]

9.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

5

283

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-3.80 [-5.00, 0.60]

10 Presión arterial: diastólica (mmHg)

7

292

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.14 [-1.35, 1.07]

10.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

3

96

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.21 [-1.55, 1.13]

10.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

4

196

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

0.18 [-2.65, 3.02]

11 Testosterona sérica (nmol/l)

16

607

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.60 [-0.73, 0.47]

11.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

5

143

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-1.79 [-2.07, 1.51]

11.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

11

464

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.29 [-0.43, 0.15]

12 Globulina ligadora de hormonas sexuales sérica (nmol/l)

15

549

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-1.23 [-3.89, 1.43]

12.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

4

111

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-5.72 [-17.48, 6.04]

12.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

11

438

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.99 [-3.72, 1.75]

13 Insulina en ayunas (mUI/l)

14

526

Diferencia de medias (IV, -3.38 [-6.81, efectos aleatorios, IC del 95%) 0.04]

13.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

4

85

Diferencia de medias (IV, -5.65 [-10.25, efectos aleatorios, IC del 95%) 1.06]

13.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

10

441

Diferencia de medias (IV, -2.47 [-6.88, efectos aleatorios, IC del 95%) 1.93]

14 Glucemia en ayunas (mmol/l)

14

549

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.15 [-0.25, 0.05]

14.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

4

111

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.13 [-0.31, 0.05]

14.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

10

438

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.16 [-0.27, 0.04]

15 Colesterol total (mmol/L)

9

510

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.12 [-0.30, 0.06]

15.1 Pacientes con IMC ≥ 30 kg/m2

4

253

Diferencia de medias (IV,

-0.06 [-0.33,

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 13 de 86

efectos fijos, IC del 95%)

0.20]

15.2 Pacientes con IMC ≥ 30 kg/m2

5

257

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.17 [-0.42, 0.08]

16 Colesterol HDL (mmol/l)

9

472

Diferencia de medias (IV, -0.10 [-0.27, efectos aleatorios, IC del 95%) 0.06]

16.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

4

253

Diferencia de medias (IV, 0.06 [-0.16, efectos aleatorios, IC del 95%) 0.27]

16.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

5

219

Diferencia de medias (IV, -0.22 [-0.44, efectos aleatorios, IC del 95%) 0.01]

17 Niveles de triglicéridos (mmol/l)

9

329

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

0.13 [-0.05, 0.31]

17.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

3

53

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

0.00 [-0.33, 0.34]

17.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

6

276

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

0.18 [-0.03, 0.40]

18 Eventos adversos (efectos secundarios gastrointestinales)

5

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

18.1 Náuseas y vómitos

3

73

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.91 [0.98, 15.64]

18.2 Trastornos gastrointestinales (diferentes de náuseas y vómitos)

4

253

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

9.23 [4.18, 20.37]

Comparación 2. Metformina combinada con un agente de inducción de la ovulación versus un agente de inducción de la ovulación solo Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Tasa de nacidos vivos

4

752

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.05 [0.75, 1.47]

1.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

1

225

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.62 [0.33, 1.17]

1.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

3

527

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.31 [0.87, 1.96]

2 Tasa de embarazo clínico

8

976

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.48 [1.12, 1.95]

2.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

3

333

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.19 [0.74, 1.90]

2.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

5

643

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.67 [1.18, 2.36]

3 Tasa de ovulación (agrupada por la sensibilidad al clomifeno)

11

2668

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.76 [1.51, 2.06]

3.1 SOP y sensibilidad al clomifeno

1

56

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.55 [0.65, 19.37]

3.2 SOP y resistencia al clomifeno

5

179

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.86 [2.43, 9.74]

3.3 SOP y sensibilidad al clomifeno no definida

5

2433

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.65 [1.40, 1.94]

4 Tasa de ovulación (agrupada por IMC)

11

2668

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.76 [1.51, 2.06]

4.1 IMC < 30 kg/m2

5

525

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.61 [1.13, 2.31]

4.2 IMC ≥ 30 kg/m2

6

2143

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.80 [1.51, 2.14]

5 Eventos adversos (aborto espontáneo, embarazo múltiple, efectos secundarios)

5

1828

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.07 [1.49, 2.87]

5.1 Tasa de embarazo múltiple

4

665

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.50 [0.12, 2.02]

5.2 Tasa de abortos espontáneos

5

745

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.48 [0.90, 2.43]

5.3 Náuseas y vómitos

1

418

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.40 [2.08, 5.54]

5.4 Trastornos gastrointestinales (diferentes de náuseas y vómitos)

0

0

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

Comparación 3. Metformina versus citrato de clomifeno Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Nacidos vivos

3

600

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.67 [0.44, 1.02] 95%)

1.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

1

100

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 4.94 [1.99, 95%) 12.26]

1.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

2

500

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.30 [0.17, 0.52] 95%)

2 Tasa de embarazo clínico

3

600

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.63 [0.43, 0.92] 95%)

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 14 de 86

2.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

1

100

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 3.47 [1.52, 7.90] 95%)

2.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

2

500

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.34 [0.21, 0.55] 95%)

3 Tasa de ovulación

3

2470

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.48 [0.41, 0.57] 95%)

3.1 Pacientes con IMC < 30 kg/m2

1

426

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.84 [0.56, 1.25] 95%)

3.2 Pacientes con IMC > 30 kg/m2

2

2044

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.43 [0.36, 0.51] 95%)

4 Tasa de abortos espontáneos

3

145

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.94 [0.42, 2.07] 95%)

5 Embarazo múltiple

3

145

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 0.33 [0.02, 6.69] 95%)

Comparación 4. D-quiro-inositol versus placebo o ningún tratamiento Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Ovulación

2

327

Odds ratio (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

5.38 [0.70, 41.31]

2 Índice de masa corporal (kg/m2)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos 0.5 [-0.86, 1.86] fijos, IC del 95%)

3 Cociente cintura-cadera

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos -0.01 [-0.05, fijos, IC del 95%) 0.03]

4 Presión arterial: sistólica (mmHg)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos -2.0 [-5.85, fijos, IC del 95%) 1.85]

5 Presión arterial: diastólica (mmHg)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos -4.0 [-7.26, fijos, IC del 95%) 0.74]

6 Testosterona sérica (nmol/l)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos -0.63 [-1.37, fijos, IC del 95%) 0.11]

7 Globulina ligadora de hormonas sexuales sérica (nmol/l)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos 69.44 [34.97, fijos, IC del 95%) 103.91]

8 Insulina en ayunas (mUI/l)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos -20.0 [-43.43, fijos, IC del 95%) 3.43]

9 Glucemia en ayunas (mmol/l)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos -0.28 [-0.99, fijos, IC del 95%) 0.43]

10 Colesterol HDL (mmol/l)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos No estimable fijos, IC del 95%)

11 Colesterol mmol/L)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos -0.23 [-0.99, fijos, IC del 95%) 0.53]

12 Niveles de triglicéridos (mmol/l)

1

44

Diferencia de medias (IV, efectos -2.20 [-6.23, fijos, IC del 95%) 1.83]

Comparación 5. Rosiglitazona versus placebo o ningún tratamiento Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Tasa de ovulación

1

64

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

31.0 [3.76, 255.30]

2 Mejoría en el patrón menstrual

1

30

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

13.0 [2.07, 81.48]

3 Índice de masa corporal (kg/m2)

2

78

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

0.70 [0.42, 0.97]

4 Cociente cintura-cadera

2

78

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.01 [-0.02, 0.00]

5 Presión arterial: sistólica (mmHg)

1

52

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-2.0 [-3.95, 0.05]

6 Presión arterial: diastólica (mmHg) 1

52

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.20 [-1.72, 1.32]

7 Globulina ligadora de hormonas sexuales sérica (nmol/l)

2

78

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-29.23 [-96.85, 38.39]

8 Insulina en ayunas (mUI/l)

1

26

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-6.06 [-15.30, 3.18]

9 Glucemia en ayunas (mmol/l)

2

78

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.20 [-0.42, 0.03]

10 Colesterol

1

26

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.20 [-0.21, 0.19]

11 Colesterol HDL

1

26

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-0.20 [-0.21, 0.19]

12 Niveles de triglicéridos

1

26

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

1.0 [0.89, 1.11]

Comparación 6. Pioglitazona versus placebo o ningún tratamiento

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 15 de 86

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Mejoría en el patrón menstrual

1

30

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC 8.0 [1.52, del 95%) 42.04]

2 Índice de masa corporal (kg/m2)

1

28

Diferencia de medias (IV, efectos -0.40 [-4.22, fijos, IC del 95%) 3.42]

3 Circunferencia de la cintura

1

28

Diferencia de medias (IV, efectos 2.0 [-6.18, fijos, IC del 95%) 10.18]

4 Cociente cintura-cadera

1

28

Diferencia de medias (IV, efectos 0.02 [-0.02, fijos, IC del 95%) 0.06]

5 Testosterona sérica (nmol/l)

1

28

Diferencia de medias (IV, efectos 0.28 [-0.36, fijos, IC del 95%) 0.92]

6 Globulina ligadora de hormonas sexuales sérica (nmol/l)

1

28

Diferencia de medias (IV, efectos -1.0 [-14.09, fijos, IC del 95%) 12.09]

7 Insulina en ayunas (mUI/l)

1

28

Diferencia de medias (IV, efectos -1.5 [-5.52, fijos, IC del 95%) 2.52]

APÉNDICES Appendix 1. Cochrane Central Register of controlled Trials search strategy

1

Polycystic Ovary Syndrome/ (433)

2

PCOS.ti,ab,sh. (400)

3

polycystic ovar$.ti,ab,sh. (679)

4

PCOD.ti,ab,sh. (21)

5

(stein-leventhal or leventhal).tw. (5)

6

(ovar$ adj (scelerocystic or polycystic or degeneration)).tw. (1)

7

or/1-6 (732)

8

Metformin/ (717)

9

metformin.ti,ab,sh. (986)

10

(dimethylbiguanidium or dimethylguanylguanidine or glucophage or glucovance).tw. (20)

11

exp Hypoglycemic Agents/ (7385)

12

Thiazolidinediones/ (588)

13

glitazone$.tw. (8)

14

Rosiglitazone.tw. (313)

15

Pioglitazone.tw. (255)

16

Troglitazone.tw. (137)

17

exp Inositol/ (176)

18

D-chiro-Inositol.tw. (7)

19

chiro-Inositol.tw. (7)

20

mesoinositol.tw. (0)

21

myoinositol.tw. (12)

22

exp Biguanides/ (1835)

23

Biguanides.tw. (34)

24

Plasminogen Activator Inhibitor 1/ (374)

25

Plasminogen Activator Inhibitor-1.tw. (370)

26

Hyperandrogenism/dt [Drug Therapy] (30)

27

Hyperinsulinism/dt [Drug Therapy] (41)

28

or/8-27 (9371)

29

7 and 28 (305)

30

limit 29 to yr="2007 - 2008" (44)

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 16 de 86

31

from 30 keep 1-44 (44)

Appendix 2. Embase search strategy

1

Polycystic Ovary Syndrome/ (7585)

2

PCOS.ti,ab,sh. (3100)

3

polycystic ovar$.ti,ab,sh. (6114)

4

PCOD.ti,ab,sh. (240)

5

(stein-leventhal or leventhal).tw. (139)

6

(ovar$ adj (scelerocystic or polycystic or degeneration)).tw. (30)

7

or/1-6 (8379)

8

Metformin/ (12873)

9

metformin.ti,ab,sh. (13028)

10

(dimethylbiguanidium or dimethylguanylguanidine or glucophage or glucovance).tw. (1089)

11

exp Hypoglycemic Agents/ (154448)

12

Thiazolidinediones/ (4359)

13

glitazone$.tw. (413)

14

Rosiglitazone.tw. (2154)

15

Pioglitazone.tw. (1680)

16

Troglitazone.tw. (1533)

17

exp Inositol/ (4156)

18

D-chiro-Inositol.tw. (68)

19

chiro-Inositol.tw. (167)

20

mesoinositol.tw. (6)

21

myoinositol.tw. (707)

22

Biguanides.tw. (390)

23

Plasminogen Activator Inhibitor-1.tw. (4200)

24

Hyperinsulinism/dt [Drug Therapy] (145)

25

or/8-24 (163424)

26

7 and 25 (2494)

27

Controlled study/ or randomized controlled trial/ (2753652)

28

double blind procedure/ (70455)

29

single blind procedure/ (7792)

30

crossover procedure/ (20632)

31

drug comparison/ (81252)

32

placebo/ (117925)

33

random$.ti,ab,hw,tn,mf. (418919)

34

latin square.ti,ab,hw,tn,mf. (1108)

35

crossover.ti,ab,hw,tn,mf. (35541)

36

cross-over.ti,ab,hw,tn,mf. (12004)

37

placebo$.ti,ab,hw,tn,mf. (168499)

38

((doubl$ or singl$ or tripl$ or trebl$) adj5 (blind$ or mask$)).ti,ab,hw,tn,mf. (115781)

39

(comparative adj5 trial$).ti,ab,hw,tn,mf. (15369)

40

(clinical adj5 trial$).ti,ab,hw,tn,mf. (580842)

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 17 de 86

41

or/27-40 (3266047)

42

nonhuman/ (3111789)

43

animal/ not (human/ and animal/) (14473)

44

or/42-43 (3115483)

45

41 not 44 (1929416)

46

26 and 45 (1345)

47

limit 46 to yr="2007 - 2008" (276)

48

from 47 keep 1-276 (276)

Appendix 3. Medline search strategy

1

Polycystic Ovary Syndrome/ (7198)

2

PCOS.ti,ab,sh. (3005)

3

polycystic ovar$.ti,ab,sh. (8394)

4

PCOD.ti,ab,sh. (250)

5

(stein-leventhal or leventhal).tw. (661)

6

(ovar$ adj (scelerocystic or polycystic or degeneration)).tw. (50)

7

or/1-6 (8643)

8

Metformin/ (3658)

9

metformin.ti,ab,sh. (4765)

10

(dimethylbiguanidium or dimethylguanylguanidine or glucophage or glucovance).tw. (85)

11

exp Hypoglycemic Agents/ (154023)

12

Thiazolidinediones/ (5537)

13

glitazone$.tw. (351)

14

Rosiglitazone.tw. (2065)

15

Pioglitazone.tw. (1562)

16

Troglitazone.tw. (1589)

17

exp Inositol/ (18805)

18

D-chiro-Inositol.tw. (70)

19

chiro-Inositol.tw. (156)

20

mesoinositol.tw. (34)

21

myoinositol.tw. (841)

22

exp Biguanides/ (12299)

23

Biguanides.tw. (728)

24

Plasminogen Activator Inhibitor 1/ (5630)

25

Plasminogen Activator Inhibitor-1.tw. (4357)

26

Hyperandrogenism/dt [Drug Therapy] (144)

27

Hyperinsulinism/dt [Drug Therapy] (350)

28

or/8-27 (189246)

29

7 and 28 (1603)

30

randomized controlled trial.pt. (265053)

31

controlled clinical trial.pt. (80080)

32

randomized.ab. (173399)

33

placebo.ab. (109661)

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 18 de 86

34

cross-over studies/ (22944)

35

(crossover or cross-over or cross over).tw. (41912)

36

clinical trials as topic.sh. (143239)

37

randomly.ab. (125889)

38

trial.ti. (77086)

39

or/30-38 (627764)

40

humans.sh. (10677356)

41

39 and 40 (567707)

42

41 and 29 (298)

43

limit 42 to yr="2007 - 2008" (62)

44

from 43 keep 1-62 (62)

Appendix 4. CINAHL search strategy

1

Polycystic Ovary Syndrome/ (510)

2

PCOS.ti,ab,sh. (183)

3

polycystic ovar$.ti,ab,sh. (578)

4

PCOD.ti,ab,sh. (6)

5

(stein-leventhal or leventhal).tw. (44)

6

(ovar$ adj (scelerocystic or polycystic or degeneration)).tw. (0)

7

or/1-6 (641)

8

Metformin/ (810)

9

metformin.ti,ab,sh. (1021)

10

(dimethylbiguanidium or dimethylguanylguanidine or glucophage or glucovance).tw. (23)

11

exp Hypoglycemic Agents/ (9506)

12

Thiazolidinediones/ (387)

13

glitazone$.tw. (42)

14

Rosiglitazone.tw. (314)

15

Pioglitazone.tw. (240)

16

Troglitazone.tw. (75)

17

exp Inositol/ (71)

18

D-chiro-Inositol.tw. (8)

19

chiro-Inositol.tw. (9)

20

mesoinositol.tw. (0)

21

myoinositol.tw. (10)

22

exp Biguanides/ (0)

23

Biguanides.tw. (30)

24

Plasminogen Activator Inhibitor 1/ (0)

25

Plasminogen Activator Inhibitor-1.tw. (201)

26

Hyperandrogenism/dt [Drug Therapy] (2)

27

Hyperinsulinism/dt [Drug Therapy] (6)

28

or/8-27 (9852)

29

7 and 28 (153)

30

exp clinical trials/ (65690)

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 19 de 86

31

Clinical trial.pt. (34656)

32

(clinic$ adj trial$1).tw. (14932)

33

((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. (8801)

34

Randomi?ed control$ trial$.tw. (12680)

35

Random assignment/ (19281)

36

Random$ allocat$.tw. (1338)

37

Placebo$.tw. (12174)

38

Placebos/ (4676)

39

Quantitative studies/ (4228)

40

Allocat$ random$.tw. (77)

41

or/30-40 (90210)

42

41 and 29 (38)

43

limit 42 to yr="2007 - 2008" (10)

44

from 43 keep 1-10 (10)

NOVEDADES Última actualización evaluada: 12 de agosto de 2009. Fecha

Evento

Descripción

12 de Se requirió una nueva junio de cita y las conclusiones 2008 han sido modificadas

La revisión se adaptó al nuevo formato. Se añadieron 21 nuevos ECAs a la revisión: Baillargeon 2004, Chou 2003, Eisenhardt 2006, Gerli 2003, Glintborg 2005, Hoeger 2004a and b, Karimzadeh 2007, Legro 2007, Lord 2006, Maciel 2004a and b, Moll 2006 Onalan 2005a y b, Palomba 2005, Rautio 2006, Rautio 2007, Tang 2006, Trolle 2007 y Zain 2008. Se hicieron algunos cambios en la metodología en conformidad con RevMan 5 y se agregó una nueva comparación (metformina versus clomifeno). Los estudios que utilizaron la troglitazona se extrajeron porque este fármaco se ha retirado del mercado debido a inquietudes sobre la seguridad.

ANTECEDENTES Primera publicación del protocolo: Número 2, 2001 Primera publicación de la revisión: Número 3, 2003 Fecha

Evento

Descripción

7 de diciembre de 2006 Se requirió una nueva cita y las conclusiones han sido modificadas

Modificación importante

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES JML: Búsqueda primaria de la bibliografía, evaluación inicial y análisis de la calidad de los ensayos, obtención de datos, análisis, borrador inicial de la revisión completa (versión de 2003) IF: Desarrollo del protocolo, verificación de la búsqueda bibliográfica, evaluación secundaria y análisis de la calidad de los ensayos (cegado), revisión de la obtención y el análisis de los datos, revisión del primer borrador de la revisión completa (versión de 2003) RN: Desarrollo del protocolo, árbitro final para resolver las diferencias en la evaluación de la calidad entre otros revisores, terminación de la revisión final, experto en contenido y experto Cochrane (versión de 2003) TT: búsqueda bibliográfica, evaluación de los ensayos, obtención y análisis de los datos en el período de actualización (enero de 2003 a febrero de 2007). Preparación de la revisión verificada (versión de 2008). EY: verificación de la búsqueda bibliográfica y evaluación secundaria de los ensayos (versión de 2008) AB: evaluación secundaria y análisis de la calidad de los ensayos. Revisión y cumplimiento de la revisión final verificada (versión de 2008)

DECLARACIONES DE INTERÉS Ninguno declarado.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 20 de 86

FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos internos z

Peninsula Medical School, UK.

z

University of Adelaide, Australia.

z

Department of Reproductive Medicine, Leeds, UK.

Recursos externos z

No sources of support supplied

DIFERENCIAS ENTRE EL PROTOCOLO Y LA REVISIÓN In the updated review, the title was changed from 'Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome' to 'Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility'. The outcome measures were restructured. One new comparison was added (Metformin versus clomifene). Studies using troglitazone were excluded.

INFORMACIÓN DE CONTACTO Authors: Thomas Tang2, Jonathan M Lord3, Robert J Norman4, Ephia Yasmin5, Adam H Balen1 1United 2St

Leeds Teaching Hospitals, Reproductive Medicine and Surgery, RMU, Clarendon Wing, Leeds general Infirmary, Leeds, UK

James University Hospital, Academic Unit of Paediatrics,Obstetrics and Gynaecology, Level 9, Gledhow Wing, Leeds, UK

3Peninsula

Medical School, Royal Cornwall Hospital, , Truro, UK

4University

of Adelaide, Obstetrics & Gynaecology, Level 6, Medical School North,, Frome Road, Adelaide, Australia

5The

General Infirmary of Leeds, Reproductive Medicine Unit, Clarendon Wing, United Leeds Teaching Hospitals N.H.S. Trust, Leeds,

UK Contact: Adam H Balen1 [email protected]. Editorial group: Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group (HMMENSTR)

INDEX TERMS Medical Subject Headings (MeSH)

*Thiazolidinediones; Anovulation [ *drug therapy ]; Chromans [ therapeutic use ]; Hypoglycemic Agents [ *therapeutic use ]; Inositol [ therapeutic use ]; Metformin; Ovulation Induction; Polycystic Ovary Syndrome [ *complications ]; Randomized Controlled Trials as Topic; Thiazoles [ therapeutic use ] MeSH check words

Female; Humans

REFERENCIAS ( * indica la publicación principal del estudio)

REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS EN ESTA REVISIÓN Baillargeon 2004 {published data only}

Baillargeon JP, Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Nestler JE. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity. Fertil Steril 2004; 82: 893-902. Chou 2003 {published data only}

Chou KH, von Eye Corleta H, Capp E, Spritzer PM. Clinical, metabolic and endocrine parameters in response to metformin in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind and placebo-controlled trial. Hormone and Metabolic Research 2003; 35: 86-91. Eisenhardt 2006 {published data only}

Eisenhardt S, Schwarzmann N, Henschel V, Germeyer A, von Wolff M, Hamann A, et al. Early effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized, double-blind, placebo-controlled trial.. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006; 91: 946-52. El-Biely 2001 {published data only}

El-Biely MM, Habba M. The use of metformin to augment the induction of ovulation in obese infertile patients with polycystic ovary

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 21 de 86

syndrome. Middle East Ferility Society Journal 2001; 6(1): 43-9. Fleming 2002 {published data only} *

Fleming R, Hopkinson ZE, Wallace AM, Greer IA, Sattar N. Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87 (2): 569-74. Fleming R, Hopkinson ZE, Wallace E, Greer IA, Sattar N. Metformin treatment improves ovulation frequency in women with oligomenorrhoea: a randomized, double blind placebo trial. Human Fertility 2000; Vol. 3, issue 4: 389-90. Gerli 2003 {published data only}

Gerli S, Mignosa M, Di Renzo GC. Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial.. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2003; 7: 151-9. Glintborg 2005 {published data only}

Glintborg D, Stoving RK, Hagen C, Hermann AP, Frystyk J, Veldhuis JD, et al. Pioglitazone treatment increases spontaneous growth hormone (GH) secretion and stimulated GH levels in polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005; 90: 5605-12. Hoeger 2004a {published data only}

Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, Craig K, Miller RK, Guzick DS. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study.. Fertility and Sterility 2004; 82: 421-9. Hoeger 2004b {published data only}

Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, Craig K, Miller RK, Guzick DS. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study.. Fertility and Sterility 2004; 82: 421-9. Hwu 2005 {published data only}

Hwu YM, Lin SY, Huang WY, Lin MH, Lee RK (2005) 90. 39-43 . Ultra-short metformin pretreatment for clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome.. Int J Gynaecol Obstet 2005; 90: 39-43. Jakubowicz 2001 {published data only}

Jakubowicz DJ, Seppala M, Jakubowicz S, Rodriguez-armas O, Rivas-santiago A, Koistinen H, et al. Insulin reduction with metformin increases luteal phase serum glycodelin and insulin-like growth factor-binding protein 1 concentrations and enhances uterine vascularity and blood flow in the polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001; 86(3): 1126-33. Karimzadeh 2007 {published data only}

Karimzadeh M, Tayebi N, Eftekhar M, Sakhavat L, Taheripanah R, Zare F. The effect of administration of metformin on lipid profile changes and insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome. Middle East Fertility Society Journal 2007; 12(3): 174-8. Kelly 2002 {published data only}

Kelly CJ, Gordon D. The effect of metformin on hirsutism in polycystic ovary syndrome. European Journal of Endocrinology 2002; 147 (2): 217-21. [MEDLINE: 782] Legro 2007 {published data only}

Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Carson SA, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. New England Journal of Medicine 2007; 356: 551-66. Lord 2006 {published data only}

Lord J, Thomas R, Fox B, Acharya U, Wilkin T. The effect of metformin on fat distribution and the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome--a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2006; 113: 817-24. Maciel 2004a {published data only}

Maciel GA, Soares Junior JM, Alves da Motta EL, Abi Haidar M, de Lima GR, Baracat EC, et al. Nonobese women with polycystic ovary syndrome respond better than obese women to treatment with metformin. Fertility and Sterility 2004; 81: 355-60. Maciel 2004b {published data only}

Maciel GA, Soares Junior JM, Alves da Motta EL, Abi Haidar M, de Lima GR, Baracat EC. Nonobese women with polycystic ovary syndrome respond better than obese women to treatment with metformin. Fertility and Sterility 2004; 81: 355-60. Malkawi 2002 {published data only}

Malkawi HY, Qublan HS. The effect of metformin plus clomiphene citrate on ovulation and pregnancy rates in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome. Saudi Medical Journal 2002; 23(6): 663-6. [MEDLINE: 22065897] Moghetti 2000 {published data only}

Moghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Perrone F, Caputo M, et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2000; 85(1): 139-46. Moll 2006 {published data only}

Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ 2006; 332: 1485. Nestler 1998 {published data only}

Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. New England Journal of Medicine 1998; 338(26): 1876-80. Nestler 1999 {published data only}

Nestler JE, Jakubowicz DJ, Reamer P, Gunn RD, Allan G. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. New England Journal of Medicine 1999; 340(17): 1314-20. Ng 2001 {published data only}

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 22 de 86

Ng EHY, Wat NMS, Ho PC. Effects of metformin on ovulation rate, hormonal and metabolic profiles in women with clomiphene-resistant polycystic ovaries: A randomized, double-blinded placebo-controlled trial. Human Reproduction 2001; 16(8): 1625-31. Onalan 2005a {published data only}

Onalan G, Goktolga U, Ceyhan T, Bagis T, Onalan R, Pabuccu R. Predictive value of glucose-insulin ratio in PCOS and profile of women who will benefit from metformin therapy: obese, lean, hyper or normoinsulinemic?. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2005; 123: 204-11. Onalan 2005b {published data only}

Onalan G, Goktolga U, Ceyhan T, Bagis T, Onalan R, Pabuccu R. Predictive value of glucose-insulin ratio in PCOS and profile of women who will benefit from metformin therapy: obese, lean, hyper or normoinsulinemic?. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2005; 123: 204-11. Palomba 2005 {published data only}

Palomba , S.Orio , F , Jr.Falbo , A.Manguso , F.Russo , et al. Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005; 90(7): 4068-74. Rautio 2006 {published data only}

Rautio K, Tapanainen JS, Ruokonen A, Morin-Papunen LC. Endocrine and metabolic effects of rosiglitazone in overweight women with PCOS: a randomized placebo-controlled study.. Human Reproduction 2006; 21: 1400-7. Rautio 2007 {published data only}

Rautio , K.Tapanainen , J. S.Ruokonen, A.Morin-Papunen , L. C. Rosiglitazone treatment alleviates inflammation and improves liver function in overweight women with polycystic ovary syndrome: a randomized placebo-controlled study. Fertil Steril 2007; 87(1): 202-6. Sturrock 2002 {published data only}

Sturrock NDC, Lannon B, Fay TN. Metformin does not enhance ovulation induction in clomiphene resistant polycystic ovary syndrome in clinical practice. British Journal of Clinical Pharmacology 2002; 53(5): 469-73. [MEDLINE: 2002180629] Tang 2006 {published data only}

Tang T, Glanville J, Hayden CJ, White D, Barth JH, Balen AH. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Human Reproduction 2006; 21: 80-9. Trolle 2007 {published data only}

Trolle , B.Flyvbjerg , A.Kesmodel , U.Lauszus , F. F. Efficacy of metformin in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blinded, placebo-controlled cross-over trial. Hum Reprod 2007; 22(11): 2967-73. Vandermolen 2001 {published data only}

Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, Stovall DW, Kauma SW, Nestler JE. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertility & Sterility 2001; 75: 310-15. Yarali 2002 {published data only} *

Yarali H, Yildiz BO, Demirol A, Zeyneloglu HB, Yigit N, Bukulmez O, et al. Co-administration of metformin during rFSH treatment in patients with clomiphene citrate-resistant polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Human Reproduction 2002; 17 (2): 289-94. Yarali H, Yyldyz B, Demirol A, Zeyneloglu H, Yigit N, Bukulmez O. Co-administration of metformin during recombinant follicle stimulating hormone (recombinant FSH) treatment using the low-dose step protocol in patients with clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective randomized trial. Fertility & Sterility 2001; 76(3S): S36. Zain 2008 {published data only}

Zain , M. M.Jamaluddin, R.Ibrahim , A.Norman , R. J. Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for firstline ovulation induction, achievement of pregnancy, and live birth in Asian women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Fertility and Sterility 2009; 91(2): 514-21.

REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS EXCLUIDOS DE ESTA REVISIÓN Azziz 2001 {published data only}

Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, Whitcomb RW, Hanley R, Fereshetian AG, et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: A multicenter, double blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001; 86(4): 1626-32. Azziz 2003 {published data only}

Azziz R, Ehrmann DA, Legro RS, Fereshetian AG, O'Keefe M, Ghazzi MN. Troglitazone decreases adrenal androgen levels in women with polycystic ovary syndrome.. Fertil Steril 2003; 79: 932-937. Brettenthaler 2004 {published data only}

Brettenthaler N, De Geyter C, Huber PR, Keller U. Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Epidemiology 2004; 89: 3835-40. Carmina 2004 {published data only}

Carmina E, Lobo RA. Does metformin induce ovulation in normoandrogenic anovulatory women?. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2004; 191: 1580-4. Crave 1995 {published data only}

Crave JC, Fimbel S, Lejeune H, Cugnardey N, Dechaud H, Pugeat M. Effects of diet and metformin administration on sex hormonebinding globulin, androgens, and insulin in hirsute and obese women. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1995; 80(7): 2057-62. De Leo 1999 {published data only}

De Leo V, La Marca A, Ditto A, Morgante G, Cianci A. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertility & Sterility 1999; 72(2): 282-5.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 23 de 86

Dunaif 1996 {published data only}

Dunaif A, Scott D, Finegood D, Quintana B, Whitcomb R. The insulin-sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1996; 81(9): 3299-306. Elter 2002 {published data only}

Elter K, Imir G, Durmusoglu F. Clinical, endocrine and metabolic effects of metformin added to ethinyl estradiol-cyproterone acetate in non-obese women with polycystic ovarian syndrome: a randomized controlled study. Human Reproduction 2002; 17(7): 1729-37. [MEDLINE: 785] Frazadi 2006 {published data only}

Farzadi L, Salman S. Metformin-therapy effects in 50 clomiphene citrate resistant PCOS patients.. Journal of Medical Science 2006; 6: 765-71. Gerli 2007 {published data only}

Gerli , S.Papaleo , E.Ferrari , A.Di Renzo, G. C. Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007; 11(5): 347-54. Glintborg 2006 {published data only}

Glintborg D, Hermann AP, Andersen M, Hagen C, Beck-Nielsen H, Veldhuis JD, Henriksen JE. Effect of pioglitazone on glucose metabolism and luteinizing hormone secretion in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2006; 86: 385-97. Glintborg 2008a {published data only}

Glintborg , D.Frystyk , J.Hojlund , K.Andersen , K. K.Henriksen, J. E.Hermann, A. P.Hagen, C.Flyvbjerg , A.Andersen , M . Total and high molecular weight (HMW) adiponectin levels and measures of glucose and lipid metabolism following pioglitazone treatment in a randomized placebo-controlled study in polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68(2): 165-74. Glintborg 2008b {published data only}

Glintborg D, Hojlund K, Andersen M, Henriksen JE, Beck-Nielsen H, Handberg A. Soluble CD36 and risk markers of insulin resistance and atherosclerosis are elevated in polycystic ovary syndrome and significantly reduced during pioglitazone treatment. Diabetes Care 2008; 31: 328-34. Guyatt 2004 {published data only}

Guyatt G, Weaver B, Cronin L, Dooley JA, Azziz R. Health-related quality of life in women with polycystic ovary syndrome, a selfadministered questionnaire, was validated.. J Clin Epidemiol 2004; 57: 1279-1287. Hou 2000 {published data only}

Hou J, Yu J, Wei M. Study on treatment of hyperandrogenism and hyperinsulinism in polycystic ovary syndrome with Chinese herbal formula "tiangui fang". Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 2000; 20(8): 589-92. Ibanez 2002 {published data only}

Ibanez L, Valls C, Ferrer A, Ong K, Dunger D, De-Zegher F. Additive effects of insulin-sensitizing and anti-androgen treatment in young, nonobese women with hyperinsulinism, hyperandrogenism, dyslipidemia, and anovulation. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87(6): 2870-4. [MEDLINE: 22045399] Khorram 2006 {published data only}

Khorram O, Helliwell JP, Katz S, Bonpane CM, Jaramillo L Khorram O, et al. Two weeks of metformin improves clomiphene citrateinduced ovulation and metabolic profiles in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2006; 85: 1448-51. Kocak 2002 {published data only}

Kocak M, Caliskan E, Simsir C, Haberal A. Metformin therapy improves ovulatory rates, cervical scores, and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome. Fertility & Sterility 2002; 77(1): 101-6. Legro 2003 {published data only}

Legro RS, Azziz R, Ehrmann D, Fereshetian AG, O'Keefe M, Ghazzi MN. Minimal response of circulating lipids in women with polycystic ovary syndrome to improvement in insulin sensitivity with troglitazone.. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5137-5144. Mantzoros 1997 {published data only}

Mantzoros CS, Dunaif A, Flier JS. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1997; 82(6): 1687-91. Morin-Papunen 2000 {published data only}

Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK, Tapanainen JS. Endocrine and metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2000; 85(9): 3161-8. Nestler 1996 {published data only}

Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. New England Journal of Medicine 1996; 335(9): 617-23. Nestler 1997 {published data only}

Nestler JE, Jakubowicz DJ. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450c17 alpha activity and serum androgens. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1997; 82(12): 4075-9. Palomba 2006 {published data only}

Palomba S, Orio F, Jr , Falbo A, Russo T, Tolino A, Zullo F. Effects of metformin and clomiphene citrate on ovarian vascularity in patients with polycystic ovary syndrome.. Fertil Steril 2006; 86: 1694-1701. Pasquali 2000 {published data only}

Casimirri F, Biscotti M, Gambineri A, Calzoni F, Eliana B, Pasquali R. Metformin improves insulin, body fat distribution, and androgens in obese women with and without the polycystic ovary syndrome. International Journal of Obesity 1997; 21(Suppl 2): S61. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, Vicennati V, Gagliardi L, Colitta D, et al. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2000; 85(8): 2767-74. Ramzy 2003 {published data only}

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 24 de 86

Ramzy A, El-Kateb S, Al-Inany H, Aboulmaaty Z, Badie M. The use of metformin in overweight and lean infertile patients with polycystic ovarian syndrome: a randomised controlled trial. Middle East Fertility Society Journal 2003; 8: 143-9. Refaie 2005 {published data only}

Refaie A, Ibrahim G, Oash S. Characteristics of polycystic ovary syndrome with and without insulin resistance and the role of insulin sensitizing drug (metformin) in its management.. Middle East Fertility Society Jounal 2005; 10: 142-149. Rouzi 2006 {published data only}

Rouzi AA, Ardawi MS. A randomized controlled trial of the efficacy of rosiglitazone and clomiphene citrate versus metformin and clomiphene citrate in women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome.. Fertility and Sterility 2006; 85: 428-35. Sahin 2004 {published data only}

Sahin Y, Yirmibes U, Kelestimur F, Aygen E. The effects of metformin on insulin resistance, clomiphene-induced ovulation and pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome.. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 113: 214-20. Shobokshi 2003 {published data only}

Shobokshi A, Shaarawy M. Correction of insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome by combined rosiglitazone and clomiphene citrate therapy. J Soc Gynecol Investig 2003; 10: 99-104.

REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS EN ESPERA DE EVALUACIÓN Aigner 2009 {published data only}

Aigner E, Bachofner N, Klein K, De Geyter C, Hohla F, Patsch W, et al. Retinol-binding protein 4 in polycystic ovary syndromeassociation with steroid hormones and response to pioglitazone treatment. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009; 94 (4): 1229-35. Aroda 2009 {published data only}

Aroda V, Ciaraldi T, Burke P, Mudaliar S, Clopton P, Phillips S, et al. Metabolic and hormonal changes induced by pioglitazone in polycystic ovary syndrome: A randomized, placebo-controlled clinical trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009; 94 (2): 469-76. Ben Ayed 2009 {published data only}

Ben Ayed B, Dammak Dit Mlik S, Ben Arab H, Trabelssi H, Chahtour H, Mathlouthi N. Metformin effects on clomifene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. Tunisie Medicale 2009; 87(1): 43-8. Cataldo 2008 {published data only}

Cataldo N, Barnhart H, Legro R, Myers E, Schlaff W, Carr B, Diamond MP, et al. Extended-release metformin does not reduce the clomiphene citrate dose required to induce ovulation in polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2008; 93(8): 3147-7. Chaudhury 2008 {published data only}

Chaudhury K, Chaudhury S, Chowdhury S. Does metformin augment the ovulation inducing effects of clomiphene in non-obese women with polycystic ovary syndrome?. Journal of the Indian Medical Association 2008; 106(10): 643-8. Cheang 2008 {published data only}

Cheang KI, Baillargeon JP, Essah P, Ostlund RE, Apridonize T, Islam L, Nestler JE. Insulin-stimulated release of D-chiro-inositolcontaining inositolphosphoglycan mediator correlates with insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism: Clinical & Experimental 2008; 57(10): 1390-7. [: 18803944] Cho 2009 {published data only}

Cho L, Kilpatrick ES, Keevil B, Coady A, Atkin SL. Effect of metformin, orlistat and pioglitazone treatment on mean insulin resistance and its biological variability in polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology 2009; 70(2): 233-7. Costantino 2009 {published data only}

Costantino D, Minozzi G Minozzi F Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: A double-blind trial. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2009; 13(2): 105-110. Glintborg 2009 {published data only}

Glintborg D, Hermann A, Hagen C, Jensen L, Frystyk J, Bennett P, et al. A randomized placebo-controlled study on the effects of pioglitazone on cortisol metabolism in polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2009; 91(3): 842-50. Jensterle 2008 {published data only}

Jensterle M, Janez A, Mlinar B, Marc J Prezelj J, Pfeifer M. Impact of metformin and rosiglitazone treatment on glucose transporter 4 mRNA expression in women with polycystic ovary syndrome. European Journal of Endocrinology 2008; 158(6): 793-801. Kjotrod 2009 {published data only}

Kjotrod S, Sunde A, von During V, Carlsen SM. Possible metformin effect on adrenal androgens during pretreatment and IVF cycle in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2009; 91(2): 500-8. Korman 2008 {published data only}

Korman M, Spaczynski R, Banaszewska B, Serdynska-Szuster M, Duleba A, Pawelczyk L. Effects of single and combined metformin and rosiglitazone therapy on oxidative stress in women with PCOS: prospective randomized trial. Human Reproduction 2008; 23(1): 006. Papaleo 2008 {published data only}

Papaleo E, De Santis L, Baillargeon J, Zacchè M, Fusi F, Brigante C. Comparison of myo-inositol plus folic acid vs clomiphene citrate for first-line treatment in women with polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 2008; 23(1): 251. Papaleo 2009 {published data only}

Papaleo E, Unfer V, Baillargeon J, Fusi F, Occhi F, De Santis L. Myo-inositol may improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Fertility and Sterility 2009; 91(5): 1750-4. Siebert 2009 {published data only}

Siebert T, Kruger T, Lombard C. Evaluating the equivalence of clomiphene citrate with and without metformin in ovulation induction in PCOS patients. Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2009; 26(4): 165-71.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 25 de 86

Wei 2008 {published data only}

Wei Z, Cao Y, Cong L Zhou P, Zhang Z, Li J. Effect of metformin pretreatment on pregnancy outcome of in vitro matured oocytes retrieved from women with polycystic ovary syndrome. Fertility & Sterility 2008; 90(4): 1149-54. [: 18022165] Zain 2009 {published data only}

Zain M, Jamaluddin R, Ibrahim A, Norman RJ. Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction, achievement of pregnancy, and live birth in Asian women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Fertility and Sterility 2009; 91(2): 514-21.

REFERENCES TO ONGOING STUDIES PCOSMIC 2009 {published data only (unpublished sought but not used)}

Polycystic ovary syndrome:metformin for infertility with clomiphene. Ongoing study 2003.

REFERENCIAS ADICIONALES Adams 1986

Adams J, Polson DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 293: 355-9. Apridonidze 2005

Apridonidze T, Essah PA, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005; 90: 1929-35. Balen 1995

Balen AH, Conway GS, Kaltsas G, Techatrasak K, Manning PJ, West C, Jacobs HS. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Human Reproduction 1995; 10: 2107-11. Balen 1999

Balen A. Pathogenesis of polycystic ovary syndrome--the enigma unravels?. Lancet 1999; 354: 966-7. Balen 2003

Balen AH, Laven JS, Tan SL, Dewailly D. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Reprod Update 2003; 9: 505-14. Balen 2007

Balen AH. Is metformin the treatment of choice for anovulation in polycystic ovary syndrome?. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 440-1. Butzow 2000

Butzow TL, Lehtovirta M, Siegberg R, Hovatta O, Koistinen R, Seppala M, Apter D. The decrease in luteinizing hormone secretion in response to weight reduction is inversely related to the severity of insulin resistance in overweight women.. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000; 85: 3271-5. Cedergren 2004

Cedergren MI. Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome.. Obstetrics and Gynecology 2004; 103: 219-24. Cibula 2004

Cibula D. Is insulin resistance an essential component of PCOS?: The influence of confounding factors. Human Reproduction 2004; 19: 757-9. Conway 1990

Conway G. Insulin resistance and the PCOS. Comtemp. Rev. Obstetrics and Gynaecology 1990; 2: 34-9. Costello 2003

Costello MF, Eden JA. A systematic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome.. Fertil Steril 2003; 79: 1-13. Costello 2006

Costello MF, Chapman M, Conway U. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on metformin coadministration during gonadotrophin ovulation induction or IVF in women with polycystic ovary syndrome.. Human Reproduction 2006; 21: 1387-99. Costello 2007

Costello M, Shrestha B, Eden J, Sjoblom P, Johnson N. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. [DOI: 10.1002/14651858] Crave 1995

Crave JC, Fimbel S, Lejeune H, Cugnardey N, Dechaud H, Pugeat M. Effects of diet and metformin administration on sex hormonebinding globulin, androgens, and insulin in hirsute and obese women.. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2057-62. Dahlgren 1992

Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G, Knutsson F, Oden A, Janson PO, Mattson LA, Crona N, Lundberg PA. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones.. Fertility and Sterility 1992; 57: 505-13. Despres 2001

Despres JP, Lemieux I, Prud'homme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ 2001; 322: 716-20. Diamanti-Kandarakis 2006

Diamanti-Kandarakis E, Papavassiliou AG. Molecular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Trends Mol Med

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 26 de 86

2006; 12: 324-32. Dokras 2005

Dokras A, Bochner M, Hollinrake E, Markham S, Vanvoorhis B, Jagasia DH. Screening women with polycystic ovary syndrome for metabolic syndrome. Obstet Gynecol 2005; 106: 131-7. Dunaif 1995

Dunaif A, Xia J, Book CB, Schenker E, Tang Z. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Investigation 1995; 96: 80110. Ehrmann 2006

Ehrmann DA, Liljenquist DR, Kasza K, Azziz R, Legro RS, Ghazzi MN. Prevalence and predictors of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome.. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 48-53. ESHRE /ASRM 2004

The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Human Reproduction 2004; 19(1): 41. ESHRE/ASRM 2008

The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome.. Human Reproduction 2008; 23: 462-77. FDA 2002

FDA (Federal Drug Administration). http://www.fda.gov Accessed 14 January 2003. Ford 2004

Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all-causes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 2004; 173: 309-14. Gillies 2007

Gillies CL, Abrams KR, Lambert PC, Cooper NJ, Sutton AJ, Hsu RT, Khunti K. Pharmacological and lifestyle interventions to prevent or delay type 2 diabetes in people with impaired glucose tolerance: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007; 334: 299. Graham 2003

Graham DJ, Green L, Senior JR, Nourjah P. Troglitazone-induced liver failure: a case study. The American Journal of Medicine 2003; 114: 299-306. Hahn 2007

Hahn S, Tan S, Sack S, Kimmig R, Quadbeck B, Mann K, Janssen OE. Prevalence of the metabolic syndrome in German women with polycystic ovary syndrome.. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007; 115: 130-135. Hamilton-Fairley1992

Hamilton-Fairley D, Kiddy D, Watson H, Paterson C, Franks S. Association of moderate obesity with a poor pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome treated with low dose gonadotrophin.. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 128-131. Hansen 2006

Hansen JB. Towards selective Kir6.2/SUR1 potassium channel openers, medicinal chemistry and therapeutic perspectives.. Curr Med Chem 2006; 13: 361-376. Harborne 2003

Harborne L, Fleming R, Lyall H, Sattar N, Norman J. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome.. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003; 88: 4116-23. Hassan 2004

Hassan MA, Killick SR. Negative lifestyle is associated with a significant reduction in fecundity. Fertility and Sterility 2004; 81: 384-92. Hoeger 2001

Hoeger K. Obesity and weight loss in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol Clin North Am 2001; 28: 85-97,vi-vii. Holte 1995

Holte J, Bergh T, Berne C, Wide L, Lithell H. Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome.. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2586-2593. Huber-B 1999

Huber-Buchholz MM, Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone.. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1470-1474. Isomaa 2001

Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen MR, Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001; 24: 683-9. Jaynagopal 2003

Jayagopal V, Kilpatrick ES, Jennings PE, Hepburn DA, Atkin SL. The biological variation of testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) in polycystic ovarian syndrome: implications for SHBG as a surrogate marker of insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1528-33. Jonard 2003

Jonard S, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Pigny P, Decanter C, et al. Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the follicles?. Human Reproduction 2003; 18: 598-603. Kiddy 1989

Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Seppala M, Koistinen R, James VH, Reed MJ, Franks S. Diet-induced changes in sex hormone binding globulin and free testosterone in women with normal or polycystic ovaries: correlation with serum insulin and insulin-like growth factor-I. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31: 757-63.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 27 de 86

Kiddy 1990

Kiddy DS, Sharp PS, White DM, Scanlon MF, Mason HD, Bray CS, Polson DW, Reed MJ, Franks S. Differences in clinical and endocrine features between obese and non-obese subjects with polycystic ovary syndrome: an analysis of 263 consecutive cases.. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 32: 213-220. Kiddy 1992

Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed MJ, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36: 105-11. Knowler 2002

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New England Journal of Medicine 2002; 346: 393-403. Lago, 2007

Lago , R. M.Singh, P. P.Nesto, R. W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007; 370(9593): 1129-36. Laven 2006

Laven JS, Fauser BC. What role of estrogens in ovarian stimulation. 54,356-362.. Maturitas 2006; 54: 356-362. Legro 1998

Legro RS. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms.. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: S101-S108. Legro 1999

Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women.. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 165169. Legro 2006

Legro RS. Type 2 diabetes and polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2006; 86 Suppl 1: S16-17. Lord 2002

Lord J, Wilkin T. Polycystic ovary syndrome and fat distribution: the central issue?. Hum Fertil (Camb) 2002; 5: 67-71. Lord 2003

Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. [DOI: 10.1002/14651858] Michelmore 1999

Michelmore KF, Balen AH, Dunger DB, Vessey MP. Polycystic ovaries and associated clinical and biochemical features in young women.. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51: 779-786. Morles 1996

Morales AJ, Laughlin GA, Butzow T, Maheshwari H, Baumann G, Yen SS. Insulin, somatotropic, and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2854-64. Norman 2001

Norman RJ, Masters L, Milner CR, Wang JX, Davies MJ. Relative risk of conversion from normoglycaemia to impaired glucose tolerance or non-insulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome.. Hum Reprod 2001; 16: 1995-8. Norman 2002

Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome.. Trends Endocrinol Metab 2002; 13: 251-57. Norman 2004

Norman RJ, Noakes M, Wu R, Davies MJ, Moran L, Wang JX. Improving reproductive performance in overweight/obese women with effective weight management.. Hum Reprod Update 2004; 10: 267-280. Ortega-G 2005

Ortega-Gonzalez C, Luna S, Hernandez L, Crespo G, Aguayo P, Arteaga-Troncoso G, et al. Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazone in obese, insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005; 90: 1360-5. Palomba 2007

Palomba S, Orio F, Falbo A, Russo T, Tolino A, Zullo F. Clomiphene citrate versus metformin as first-line approach for the treatment of anovulation in infertile patients with polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2007; 92(9): 34983503. Park 2007

Park H Park H (2007) The metabolic syndrome in young Korean women with PCOS. Diabetes Rs Clin Pract.in press. The metabolic syndrome in young Korean women with PCOS.. Diabetes Rs Clin Pract. 2007; 77 Suppl 1: S243-6. Pasquali 1989

Pasquali R, Antenucci D, Casimirri F, Venturoli S, Paradisi R, Fabbri R, et al. Clinical and hormonal characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and after weight loss. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1989; 68: 173-9. Pasquali 2003

Pasquali R, Pelusi C, Genghini S, Cacciari M, Gambineri A. Obesity and reproductive disorders in women. Hum Reprod Update 2003; 9: 359-72. Pasquali 2006

Pasquali R, Gambineri A, Pagotto U. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2006; 113: 1148-59. Polson 1988

Polson DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S. Polycystic ovaries-a common finding in normal women. Lancet 1988; 1: 870-2.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 28 de 86

Robinson 1993

Robinson S, Kiddy D, Gelding SV, Willis D, Niththyananthan R, et al. The relationship of insulin insensitivity to menstrual pattern in women with hyperandrogenism and polycystic ovaries. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39: 351-5. Shroff 2007

Shroff R, Syrop CH, Davis W, Van Voorhis BJ, Dokras A. Risk of metabolic complications in the new PCOS phenotypes based on the Rotterdam criteria. Fertility and Sterility 2007; 88(5): 1389-95. Soares 2007

Soares EM, Azevedo GD, Gadelha RG, Lemos TM, Maranhao TM. Prevalence of the metabolic syndrome and its components in Brazilian women with polycystic ovary syndrome.. Fertility and Sterility 2007; 88(5): 1389-95. Stein 1935

Stein . Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1935; 29: 181-91. Tsilchorozidou 2004

Tsilchorozidou T, Overton C, Conway GS. The pathophysiology of polycystic ovary syndrome.. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 1-17. Uusitupa 2000

Uusitupa M, Louheranta A, Lindstrom J, Valle T, Sundvall J, Eriksson J, Tuomilehto J. The Finnish Diabetes Prevention Study. British Journal of Nutrition 2000; 83 Suppl 1: S137-42. Velazquez 1997

Velazquez E, Acosta A, Mendoza SG. Menstrual cyclicity after metformin therapy in polycystic ovary syndrome. Obstetrics and Gynecology 1997; 90: 392-5. Weerakiet 2007

Weerakiet S, Bunnag P, Phakdeekitcharoen B, Wansumrith S, Chanprasertyothin S, Jultanmas R, Thakkinstian A. Prevalence of the metabolic syndrome in Asian women with polycystic ovary syndrome: using the International Diabetes Federation criteria.. Gynecol Endocrinol 2007; 23: 153-160. Wijeyaratne 2002

Wijeyaratne CN, Balen AH, Barth JH, Belchetz PE. Clinical manifestations and insulin resistance (IR) in polycystic ovary syndrome (PCOS) among South Asians and Caucasians: is there a difference?. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57: 343-50. Wijeyaratne 2004

Wijeyaratne CN, Nirantharakumar K, Balen AH, Barth JH, Sheriff R, Belchetz PE. Plasma homocysteine in polycystic ovary syndrome: does it correlate with insulin resistance and ethnicity?. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 560-67. Yki-Jarvinen 2004

Yki-Jarvinen H (2004). Thiazolidinediones.. N Engl J Med 2004; 351: 1106-1118. Zaadstra 1993

Zaadstra BM, Seidell JC, Van Noord PA, te Velde ER, Habbema JD, Vrieswijk B, et al. Fat and female fecundity: prospective study of effect of body fat distribution on conception rates. BMJ 1993; 306: 484-7.

REFERENCES TO OTHER PUBLISHED VERSIONS OF THIS REVIEW Tang 2003

Tang T, Norman RJ, Balen AH, Lord JM. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. [DOI: 10.1002/14651858.CD003053.] Tang 2008

Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitising drugs for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. [DOI: 10.1002/14651858; : ; : ]

TABLAS

CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Baillargeon 2004 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: Venezuela METHOD OF RANDOMISATION: fixed block of 8 randomisation which was performed in the investigational pharmacist. BLINDING: Double NUMBER RANDOMISED: 128

Participants

SUMMARY: non-obese PCOS INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea < 8 periods per year, hyperandrogenism total testosterone > 2.43nmol/l. Normal prolactin and TFT, fasting insulin 35days or less than 9 periods per year) or amenorrhoea (cycle length >12weeks), PCO on USS (Rotterdam consensus 2003), Clinical or biochemical hyperandrogenism (testosterone >2.1nmol/l or androstenedione >10.1nmol/l). Age between 21 to 36 years old. EXCLUSION CRITERIA: Hyperprolactinemia, diabetes, thyroid disease, CAH, Cushings's syndrome. Medications that influence hormonal profiles or anti obesity drugs within 6 months before the start of the study. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP:* Median age 27, 29.7 Median BMI 28.9, 32.4 Median fasting insulin (mIU/L) 20.0, 22.0 Median testosterone (mmol/l) 1.59, 1.66 DROP OUTS- One in the metformin arm, two in the placebo arm. Details were not given.

Interventions

MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg or placebo tablet TDS DURATION: 12 weeks CO-INTERVENTIONS: None

Outcomes

ARTHROPOMETRIC: BMI, weight* HORMONES: Testosterone, androstenedione, SHBG, oestradiol, DHEAS, LH, FSH.* METABOLIC MARKERS: glucose, insulin, AUC glucose, AUC insulin* OTHERS: Hirsutism, menstrual pattern*

Notes

The objective of this study is to evaluate the effects of metformin in women with PCOS according to the status of insulin resistance. Insulin resistance is defined as fasting glucose to insulin ratio less than 4.5. Thirty-two out of 45 women (71.1%) were classified as insulin resistant PCOS. Insulin resistant PCOS women responded better than non-insulin resistant PCOS women in terms of improvement in menstrual cyclicly. The results were presented in median and range. Hence, these data was not able to be included in the meta-analysis. We are currently still waiting for a reply from the author for the converted results in a format of mean and standard deviation.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 31 de 86

*= still awaiting for a reply from the author Risk of bias Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence Yes generation? Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome No data addressed? All outcomes Free of selective reporting?

Yes

El-Biely 2001 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: Egypt METHOD OF RANDOMISATION: Computer based, blocked (block size not stated) BLINDING: not stated; presumed to be unblinded NUMBER RANDOMISED: 90

Participants

SUMMARY: PCOS, obese INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea, ultrasound findings of >=10 ovarian cysts measuring 2-8mm around a dense stroma), hyperinsulinaemia (fasting insulin >30mIU/L), BMI >28kg/m2, Waist:hip ratio >0.85, Normal semen analysis, No tubal disease EXCLUSION CRITERIA: Diabetes mellitus, thyroid dysfunction, raised prolactin BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (+/- SD) 26.4(4.5), 25.7(4.3) Mean BMI (+/- SD) 28.7(5.9), 27.4(3.6) Mean fasting insulin mIU/L (+/- SD) 39.3(8.1), 39.2(8.5) Mean total testosterone mmol/L (+/- SD) 3.1(2.1), 3.0(1.5) DROPOUTS: Only as a result of pregnancy (13 from metformin group, 4 from no metformin)

Interventions

MAIN INTERVENTION: One of: Metformin 500mg tds, no treatment DURATION: 6 months CO-INTERVENTIONS: clomiphene 50mg on days 5-9, increased each cycle if not ovulated by 50mg up to a maximum of 150mg. hCG 10,000IU given to trigger ovulation.

Outcomes

OVULATION: by serum progesterone (>15.9nmol/L) nine days after hCG METABOLIC MARKERS: Fasting insulin OTHERS: Pregnancy, Number of mature follicles, Diameter of largest follicle, Premature ovulation rate, Ovarian hyperstimulation syndrome (not defined)

Notes

The inclusion criteria did not include previous response to clomiphene. Overall, 65% of those receiving clomiphene and placebo ovulated (compared to 85% of those receiving clomiphene and metformin). This trial reported a significantly higher mean number of mature follicles in the metformin group (3.1 versus 1.9, P40 days or less than 8 cycles per year) or amenorrhoea, clinical and biochemical hyperandrogenism. Age < 35 EXCLUSION CRITERIA: CAH, Thyroid dysfunction, hyperprolactinemia. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 28.6(10.1), 29.2(9.3) Mean BMI (SD) 34.2(14.8), 35(15.4) Mean fasting insulin mIU/L (SD) 16.7(22), 18.4(24.2) Mean total testosterone mol/L (SD) 3.0(2.3), 3.8(2.4) DROP OUTS- Significantly more women withdrew in the treatment group (n=15) compared with the placebo group (n=5). Reasons not given.

Interventions

MAIN INTERVENTION: Inositol 100mg or placebo tablet twice daily DURATION: 16 weeks CO-INTERVENTIONS: None

Outcomes

OVULATION: Progesterone > 6nmol/l ARTHROPOMETRIC: BMI, WHR* HORMONES: METABOLIC MARKERS: Insulin, glucose, AUCinsulin, leptin, cholesterol, VLDL cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceride.* OTHERS: Menstrual pattern, pregnancy*

Notes

This is the largest study being published so far on the effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Patients were recruited from gynaecology, endocrine and infertility outpatient clinics in the study centre. Nearly half of the women presented with history of infertility. However, only 42 patients declared a wish to conceive before the start of the trial. Therefore, it would be difficult to interpret the pregnancy rate accurately. We are currently waiting for a reply from the author regarding the details of randomization technique and the method of concealment. Furthermore, the author is going to provide the biochemical and hormonal results in a format of mean and standard deviation. *= awaiting for further information from the author

Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

No

Description

Free of selective Yes reporting?

Glintborg 2005 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: Denmark METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated numbers. Randomization was conducted in the local pharmacist. The code was kept in the pharmacist department until the end of the trial.* BLINDING: Double* NUMBER RANDOMISED: 30

Participants

SUMMARY: Obese PCOS INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (cycle length longer than 35 days), free testosterone > 0.035nmol/l or clinical evidence of hirsutism. Fasting insulin level greater than 50 pmol/l and or BMI over 30. Patients stopped oral contraceptives for at least 3 months before the trial. Normal TFT and prolactin levels.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 34 de 86

EXCLUSION CRITERIA: Diabetes, hypertension, renal dysfunction, heart disease or abnormal liver function tests. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 32(2.4), 34(2.25) Mean BMI (SD) 33.4(3.3), 33.6(5.9) Mean fasting insulin mIU/L (SD) 15.8(10.8), 11.5(4.25) Mean total testosterone mmol/L (SD) 1.93(0.99), 1.74(0.75) DROP OUTS- Two in total. One in the placebo group due to pregnancy. Another subject in the treatment group experienced side effect from pioglitazone (ankle oedema, anxiety, dizziness). No serious side effects were reported in this study and all women had normal liver function tests at the end of the trial. Interventions

MAIN INTERVENTION: Pioglitazone 30mg or placebo once daily DURATION: 16 weeks CO-INTERVENTIONS:

Outcomes

ARTHROPOMETRIC: BMI, WHR, waist circumference HORMONES: testosterone, SHBG, free testosterone METABOLIC MARKERS: fasting insulin OTHERS: menstrual pattern, hirsutism

Notes

The main objective of this study was to investigate the effect of pioglitazone on growth hormone levels in women with PCOS. The secondary endpoint measures include changes in arthropometric and hormonal parameters. The patients were recruited from the local endocrine and infertility clinics. All the women were instructed to use barrier contraception combined with spermatocidal cream provided by the department throughout the trial period due to the potential risks in pregnancy. No serious side effects were reported. All participants had normal liver functions at the end of the trial period. * information kindly provided by the author that was not in the original paper.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence Yes generation? Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Free of selective reporting?

Yes

Hoeger 2004a Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING:USA METHOD OF RANDOMISATION: computer generated random number, randomisation conducted by the pharmacy department.* BLINDING: Double NUMBER RANDOMISED: 18

Participants

SUMMARY: PCOS, obese INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea with less than 6 menses per year and evidence of hyperandrogenism),BMI over 25, normal TSH, prolactin and FSH concentrations. No hormonal treatment within 2 months before the trial commenced. EXCLUSION CRITERIA: Adrenal disease. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 29.5(6.4), 27.1(4.5) Mean BMI (SD) 37.1(4.9), 37.1(4.6) Mean fasting insulin mIU/L (SD) 21.6(11.1), 21.08(7.4) Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.1(0.8), 2.0 (0.60) DROP OUTS- 3 (33.3%) in the metformin arm and 2 (22.2%)in the placebo arm at 24 months of the trial.

Interventions

MAIN INTERVENTION: metformin 850mg b.d. or placebo

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 35 de 86

DURATION: 24 months CO-INTERVENTIONS: No life style modification Outcomes

ARTHROPOMETRIC: Weight, BMI, hirsutism HORMONES: Total testosterone, SHBG, FAI, AUCglucose, AUCinsulin, fasting glucose, fasting insulin* METABOLIC MARKERS: OTHERS: menstrual pattern*

Notes

This trial was designed to investigate the combined effects of metformin and intensive lifestyle modification in overweight women with PCOS. The women were recruited through a direct advertisement, referral from physician and reproductive endocrinology outpatient clinic in the same study centre. The women were randomised into four groups (metformin alone, placebo alone, combined life-style changes and metformin and life-style changes alone). We decided to separate the analysis into two groups; metformin versus placebo (Hoeger 2004a) and combined life-style and metformin versus life-style (Hoeger 2004b). We also decided to analysis the results for those completed the trial at 24 weeks as there were too many drop-out patients at the end of the trial period at 48 weeks. *=information kindly provided by the author that was not in the original paper.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Description

Free of selective Yes reporting?

Hoeger 2004b Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING:USA METHOD OF RANDOMISATION: computer generated random number, randomisation conducted by the pharmacy department.* BLINDING: Double NUMBER RANDOMISED: 20

Participants

SUMMARY: PCOS, obese INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea with less than 6 menses per year and evidence of hyperandrogenism),BMI over 25, normal TSH, prolactin and FSH concentrations. No hormonal treatment within 2 months before the trial commenced. EXCLUSION CRITERIA: Adrenal disease. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 30.4(5.4), 27.1(4.3) Mean BMI (SD) 41.7(6.2), 40(7.4) Mean fasting insulin mIU/L (SD) 24.6(7.2), 20.5(9.6) Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.43(0.59), 2.00(0.66) DROP OUTS- 4(44.4%) in the metformin/life-style arm and 2 (18.2%)in the placebo/lifestyle arm at 24 months of the trial.

Interventions

MAIN INTERVENTION: metformin 850mg BD or placebo DURATION: 24 months CO-INTERVENTIONS: Life-style modification program aiming for a reduction of calorie intake by 5001000kcal per day. All women were provided with an individual healthy balanced meal plan. The lifestyle team consisted of a dietitian and exercise physiology.

Outcomes

ARTHROPOMETRIC: Weight, BMI, hirsutism HORMONES: Total testosterone, SHBG, FAI, AUCglucose, AUCinsulin, fasting glucose, fasting insulin* METABOLIC MARKERS: OTHERS: menstrual pattern*

Notes

This trial was designed to investigate the combined effects of metformin and intensive lifestyle

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 36 de 86

modification in overweight women with PCOS. The women were recruited through a direct advertisement, referral from physician and reproductive endocrinology outpatient clinic in the same study centre. The women were randomised into four groups (metformin alone, placebo alone, combined life-style changes and metformin and life-style changes with placebo). We decided to separate the analysis into two groups; metformin versus placebo (Hoeger 2004a) and combined lifestyle and metformin versus life-style (Hoeger 2004b). We also decided to analysis the results for those completed the trial at 24 weeks as there were too many drop-out patients at the end of the trial period at 48 weeks. *=information kindly provided by the author that was not in the original paper. Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Description

Free of selective Yes reporting?

Hwu 2005 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: Taiwan METHOD OF RANDOMISATION: computer generated random numbers, block of two randomization process* BLINDING: Unblinded* NUMBER RANDOMISED: 80

Participants

SUMMARY: clomiphene resistant PCOS INCLUSION CRITERIA: oligomenorrhoea (less than six menses per year), clinical or biochemical hyperandrogenism (total testosterone over 2.42nmol/l), PCO on USS (12 or more follicles 2-9mm in diameter per ovary). clomiphene resistance was defined as no follicular development after 2 cycles up to 150mg clomiphene treatment for 5 days. EXCLUSION CRITERIA: Not mentioned BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 29.07(4.45), 27.8(3.75) Mean BMI (SD) 25.27(3.3), 24.11(3.58) Mean fasting insulin mIU/L (SD) Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.5(0.1), 2.4(0.3) DROP OUTS- None

Interventions

MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg t.d.s. per day versus no treatment. Metformin was commenced on day one after induced menstruation followed by a 5 days course of clomiphene 150mg treatment from day 13 of the cycle. When there were evident of follicles over 12 mm in diameter three days after the last dose of clomiphene, metformin was continued until the dominant follicles reached 20mm. Intramuscular hCG 5000 IU was then administrated and the patients were instructed to have intercourse in the following two days DURATION: One cycle CO-INTERVENTIONS: clomiphene 150mg, hCG 5000IU (Pregnyl; Organon, Holland)

Outcomes

OVULATION: Confirmed by USS and serum progesterone over 5ng/ml on day 7 after hCG injection. ARTHROPOMETRIC: HORMONES: METABOLIC MARKERS: OTHERS: Pregnancy and miscarriage rates.

Notes

This study is to evaluate the effect of a short course of metformin as a co-therapy in ovulation induction with clomiphene 150 mg in women with PCOS who developed clomiphene resistance in the previous treatment cycles. Compared with the other included studies, clomiphene treatment was commenced at day 13 of the menstrual cycle rather than at early follicular phase. Intramuscular hCG (5000IU) was used to trigger ovulation when a dominant follicle reached a diameter of 20mm.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 37 de 86

The sequence of allocation was not concealed and this study was unblinded. Therefore, bias cannot be excluded. * information kindly provided by the author that was not in the original paper. Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Blinding? All outcomes

No

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Description

Free of selective Yes reporting?

Jakubowicz 2001 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: Venezuela (63% Caucasian, 31% Hispanic, 4% Arabic, 2% South American Indian) METHOD OF RANDOMISATION: sequentially numbered, identical containers of identical drugs* BLINDING: double blind NUMBER RANDOMISED: 48

Participants

SUMMARY: Obese PCOS, clomiphene sensitive INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea 12.7pmol/l and ultrasound) EXCLUSION CRITERIA: adrenal hyperplasia, thyroid dysfunction, hyperprolactinaemia, diabetes mellitus, failure to ovulate with clomiphene as described above, medication that could affect insulin sensitivity*. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (+/- SD) 27(5.1), 27(4.7) Mean BMI (+/- SD) 31.8(1.5), 31.7(1.4) Mean fasting insulin mIU/L (+/- SD) 34.33(23.0), 54.67(40.7) Mean total testosterone mmol/L (+/- SD) 3.4(1.8), 3.8(2.7) DROP OUTS - After randomisation, 8 (14%), 2 in metformin arm and 6 in placebo. Not included in analysis.

Interventions

MAIN INTERVENTION: One of: metformin 500mg tds, placebo DURATION: 4-5 weeks prior to clomiphene, then for a further 19 days after commencing clomiphene CO-INTERVENTIONS: clomiphene 150mg for 5 days

Outcomes

OVULATION: by serum progesterone >12.7pmol/L and ultrasound. Ovulation checked on two occasions on day 23: once after metformin/placebo cycle and once after subsequent metformin/placebo with clomiphene. ANTHROPOMETRIC: BMI, Waist:hip ratio REPRODUCTIVE HORMONES: Total testosterone, Free testosterone, Androstenedione, DHEAS, 17-beta oestradiol, SHBG METABOLIC MARKERS: fasting glucose, fasting insulin, area under curve of insulin and glucose during GTT OTHERS: Glycodelin, IGFBP-1, Endometrial thickness, Endometrial vascular penetration, Resistance index of uterine spiral arteries

Notes

Women that were given metformin and ovulated received an extra week's course of treatment when compared with the placebo group. High drop out rate between recruitment and randomisation (24%) as only those who ovulated with clomiphene prior to randomisation were included.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 38 de 86

The primary outcome measures are not relevant to this review, but the other parameters reported are. It is assumed that the units quoted for testosterone are mmol/dl and not mmol/l. *= Information kindly provided by the author that was not in the original paper. Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

No

Free of selective reporting?

Yes

Description

Karimzadeh 2007 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: Iran METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated sequences that was sealed in envelopes BLINDING: Double NUMBER RANDOMISED: 200

Participants

SUMMARY: Non obese PCOS INCLUSION CRITERIA: Rotterdam criteria 2003 EXCLUSION CRITERIA: Hyperprolactinemia, CSH, thyroid disease, Cushings syndrome, androgen secreting tumour. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 27.2 (6.8), 28.6 (7.4) Mean BMI (SD) 28.3 (3.18), 29.5 (4.75) DROP OUTS- Not mentioned

Interventions

MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg tds, Placebo DURATION: 3 months CO-INTERVENTIONS: Nil

Outcomes

OVULATION: Progesterone over 10ng/ml METABOLIC MARKERS: Cholesterol, triglycerides OTHERS: pregnancy

Notes

Women were recruited from a single centre. The primary objective of this study was to investigate the effect of metformin on lipid profile. The duration of the trial was relatively short. Therefore, it was difficult to ascertain the reliability on both of the ovulation rates and the improvement in menstrual patterns.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence Yes generation? Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

No

Free of selective reporting?

Yes

Kelly 2002 Methods

RANDOMISED TRIAL

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 39 de 86

SETTING: UK METHOD OF RANDOMISATION: Randomization was conducted by the pharmacist using cointossing technique (block of four). BLINDING: Double blind, placebo-controlled cross over study. NUMBER RANDOMISED: 16 Participants

SUMMARY: Obese PCOS INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (less than 6 cycles per year), hyperandrogenism (total testosterone > 3.6nmol/l). Patients had previously failed to respond to a six months course of Dianette (ethinlyestradiol 35ug, cyproterone acetate 2mg) treatment for hirsutism. No women were on treatment for hirsutism. EXCLUSION CRITERIA: CAH, hyperprolactinaemia, androgen secreting tumour. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean weight 94.3 kg Mean total testosterone mmol/L 3.2 mmol/l DROP OUTS- Only 10 out of 16 (62.5%) completed the two phases. Three were non-compliance and the other three in the placebo arm withdrew due to lack of effect in the first phase.

Interventions

MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg or placebo tablet TDS for 6months followed by an 8 weeks washout period. The patients crossed over the treatment after the washout period. DURATION: 14 months CO-INTERVENTIONS: none

Outcomes

ARTHROPOMETRIC: Weight, BMI, WHR, blood pressure. HORMONES: Testosterone, SHBG, androstenedione, DHEAS. METABOLIC MARKERS: LDL cholesterol, triglyceride. OTHERS: Menstrual pattern. Ferriman-Gallwey score was used to measure hirsutism. Hair growth velocity was calculated by dividing the mean length of the hairs by the shaving interval (days) giving a rate in mm per day. All the measurements were conducted by the same author.

Notes

This study was published in 2002. The objective was to ascertain the effect of metformin on hirsutism in women with PCOS. Although this was a cross over study, there was a 8 weeks washout period and no women became pregnant during the trial period. We, therefore, decided to include the published data of this study after the cross over period (second phase). The inter-measure coefficient of variance for the Ferriman-Gallwey score was 4.3% and intrameasure coefficient of variance for hair growth velocity was 0.6%. Although this study was double-blind placebo-controlled trial, caution is needed to interpret the end of trial Ferriman-Gallwey scores as only four out of the ten participants completed this cross over study consented not to shave through out the trial period.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Free of selective reporting?

Yes

Description

Legro 2007 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: USA METHOD OF RANDOMISATION: A large multi-centre randomised placebo-controlled study. BLINDING: Double NUMBER RANDOMISED: 626

Participants

SUMMARY: Obese PCOS INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (less than 8 periods per year), biochemical hyperandrogenism (elevated testosterone level documented within the previous year on the basis of local laboratory results). Women should have at least one proven patent fallopian tube. Normal uterine cavity. Normal semen

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 40 de 86

analysis (sperm concentration >20million per ml). EXCLUSION CRITERIA: Hyperprolactinemia, CSH, thyroid disease, Cushings's syndrome, androgen secreting tumour. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 28.3 (4.0), 27.9(4.0), 28.1(4) Mean BMI (SD) 34.2(8.4), 36.0(8.9), 35.6(8.5) Mean fasting insulin mIU/L (SD) 22.4(30), 22.6(20.7), 24(28.4) Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.21(0.98), 2.13(1.1), 2.13(0.87) DROP OUTS- 49 (23.7%) in the metformin and clomiphene group, 55(26.3%) in the placebo and clomiphene group, 72(25.7%) in the metformin group. The differences were not significant. Interventions

MAIN INTERVENTION: Two extended release metformin 500mg or two placebo tablets twice daily. DURATION: Up to six cycles or 30 weeks CO-INTERVENTIONS: clomiphene 50mg or second matching placebo tablet was commenced concurrently from day 3 to 7 of the cycle. When women had no or poor response, the dose was increased by 50 mg or one additional placebo tablet with the maximum dose of 150mg or three placebo tablets.

Outcomes

OVULATION: Progesterone over 5ng/ml ARTHROPOMETRIC: BMI, WHR HORMONES: Testosterone, SHBG METABOLIC MARKERS: insulin, proinsulin, glucose OTHERS: Pregnancy, live birth, miscarriage, side effects, serious adverse events in pregnancy

Notes

This is the largest randomised controlled trial being published so far on the effects of metformin on women with PCOS. A total of 626 infertile women with PCOS were randomised into three groups (metformin and placebo, metformin and clomiphene, clomiphene and placebo). The sample size calculation was based on the live birth rates. The secondary outcomes included the rate of pregnancy loss, singleton birth and ovulation. Based on the initial sample size calculation, 678 was needed to detect a 15% absolute difference in live birth rates with a power of 80% and a type I error of 0.05. Due to limitations in the supplying metformin and the matching placebo tablets, the number of required women was reduced to 626. This was approved after the assessment by the data safety and monitoring board. Because the observed live birth rate was lower than projected, the number of recruited participants (626) was sufficient to detect a 15% difference with the same magnitude of power and type I error. The backgrounds of the participants were relatively heterogeneous. Two-third of the participants was white and about one-third was Hispanic or Latino origin. Only 40% of the women have not had previous exposure to metformin or clomiphene. Ovulation was confirmed when two consecutive measurements of progesterone levels > 5ng/ml in one to two weeks apart. Ultrasound monitoring of ovarian response was not included in the study protocol. Ovulation triggering with hCG and intrauterine insemination were not employed in this study. Metformin combined with clomiphene did not achieve a better live birth rate compared with clomiphene therapy. The metformin group was found to have a significantly inferior pregnancy and live birth rates compared with the combined therapy (metformin and clomiphene) and the clomiphene groups. This study also demonstrated that BMI poses a significant negative impact on live births.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Description

Free of selective Yes reporting?

Lord 2006 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: UK METHOD OF RANDOMISATION: Randomisation was conducted centrally by computer at the hospital pharmacy department using a block with sequential numbers. The code was kept sealed until the trial was completed.*

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 41 de 86

BLINDING: Double NUMBER RANDOMISED: 44 Participants

SUMMARY: Obese PCOS INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea (less than 6 periods per year), biochemical hyperandrogenism (free androgen index >5.0) Age between 18-40. EXCLUSION CRITERIA: Diabetes, thyroid disease, hyperprolactinaemia, CAH. The use of ovulation induction agents or drugs that could affect insulin metabolism within two months before the start of the trial. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 27.76 (4.89), 30.63(4.84) Mean BMI (SD) 33.74 (6.74),36.37 (7.46) Mean fasting insulin mIU/L (SD) 21.57 (15.54), 18.85 (6.04) Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.60 (0.78), 2.74 (0.65) DROP OUTS- Three women in the metformin group and one in the placebo were excluded after they were assigned to the group (patients did not meet the inclusion criteria). Furthermore, three (2 due to pregnancy and 1 lost to follow up) in the metformin arm and five (3 due to pregnancy and 2 lost to follow up) in the placebo arm did not complete the study. Overall, 6 (27.2%) in the metformin group and 6 (27.2%) in the placebo group withdrew from the study after they have been randomised.

Interventions

MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg or placebo tablet TDS DURATION: 12 weeks CO-INTERVENTIONS: General advice on diet and exercise.

Outcomes

OVULATION: Progesterone >30nmol/l ARTHROPOMETRIC: The distributions of subcutaneous and visceral fat were measured by areal planimetry (CT scan). Weight, BMI, waist circumference, WHR, blood pressure HORMONES: Testosterone, SHBG, DHEAS METABOLIC MARKERS: insulin, glucose, cholesterol, LDL, HDL, triglyceride OTHERS: Menstrual pattern, pregnancy

Notes

This study is to ascertain the effects of metformin on metabolic parameters, visceral and subcutaneous fat distributions in women with PCOS. The fat distribution was measured with areal planimetry (CT scan). There were no significant changes in any of the measures of fat distribution between the metformin and the placebo groups. Although, metformin significantly reduced serum cholesterol concentrations, treatment effects on androgens, insulin, triglycerides, ovulation and pregnancy were not observed. * information kindly provided by the author that was not in the original paper.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Free of selective reporting?

Yes

Description

Maciel 2004a Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: Brazil METHOD OF RANDOMISATION: Computer generated random numbers. BLINDING: Double NUMBER RANDOMISED: 15

Participants

SUMMARY: non-obese PCOS INCLUSION CRITERIA: amenorrhoea or oligomenorrhoea (less than 6 periods in a year), clinical or biochemical hyperandrogenism. USS evident of PCO was not part of the diagnostic criteria. Age between 17 and 32.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 42 de 86

EXCLUSION CRITERIA: Other causes of amenorrhoea. Use of lipid-lowering drugs, antidiabetic medications or hormonal contraception within three months of the recruitment. Cushing's syndrome, CAH, androgen secreting tumours, diabetes, renal or hepatic disease. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 22.5(5), 19.9(1.1) Mean BMI (SD) 25.3(5.5), 25.1(4.5) Mean fasting insulin mIU/L (SD) 12.1(6.3), 13.6(8.8) Mean total testosterone mmol/L (SD) 3.67(1.1), 3.38(1.2) DROP OUTS- The details of the drop-outs were not available. Interventions

MAIN INTERVENTION: Metformin 500mg or placebo tablet TDS DURATION: six months CO-INTERVENTIONS: None

Outcomes

ARTHROPOMETRIC: BMI, blood pressure. HORMONES: Testosterone, SHBG, free testosterone, androstenedione. METABOLIC MARKERS: Insulin, glucose, AUC insulin, AUCglucose, cholesterol, LDL, HDL and triglyceride. OTHERS: Menstrual pattern, hirsutism

Notes

The primary objective of this study was to compare the clinical, hormonal and biochemical effects of metformin therapy in the obese PCOS group (BMI>30) with the non-obese group (BMI30) with the non-obese group (BMI15.9nmol/l.

Notes

Units of testosterone assumed to be ng/ml.

OTHERS: pregnancy

*= Information kindly provided by the author that was not in the original paper. Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Description

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 44 de 86

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Free of selective reporting?

Yes

Moghetti 2000 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: Italy METHOD OF RANDOMISATION: Sequentially numbered, identical containers of identical drugs*. BLINDING: double blind NUMBER RANDOMISED: 23

Participants

SUMMARY: PCOS INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea 4 days*, anovulation with mid-luteal progesterone 5ng/ml ARTHROPOMETRIC: BMI, weight, WHR* HORMONES: Testosterone, free testosterone, androstenedione, DHEAS, cortisol.* METABOLIC MARKERS: glucose, insulin, cholesterol, LDL, HDL, triglyceride.* OTHERS: Hirsutism*

Notes

The objective of this study is to investigate the effects of hyperinsulinemia (Fasting glucose/insulin ratio 30) on the responses to metformin treatment in women with PCOS. There were six subgroups, normoinsulinemic lean (BMI 7) or biochemical (testosterone >2.7nmol/l) hyperandrogenism. BMI>25 EXCLUSION CRITERIA: Diabetes, abnormal liver function tests, smokers, history of alcohol abuse, hormonal drugs or drugs known to affect lipid metabolism. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 26.7(1.1), 30.1(2.1) Mean BMI (SD) 33.1(5.8), 33.6(3.7) Mean fasting insulin mIU/L (SD) 12.4(6.58), 15.0(9.73) Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.7(0.35), 3.5(1.12) DROP OUTS- Three (20%) in the rosiglitazone group (2 due to pregnancy); one (6.6%) in the placebo group (personal reasons).

Interventions

MAIN INTERVENTION: Rosiglitazone 4 mg for two weeks followed by 4mg twice daily for four months or placebo. DURATION: Four months CO-INTERVENTIONS: None

Outcomes

ARTHROPOMETRIC: BMI, WHR* HORMONES: Testosterone, SHBG, androstenedione, DHEAS, METABOLIC MARKERS: Insulin, glucose, AUC insulin, AUCglucose*, fasting C-peptide, insulin resistance measured by euglycaemic hyperinsulinaemic clamp test OTHERS: Hirsutism, menstrual pattern

Notes

The objective of this study was to assess the effects of rosiglitazone in obese women with PCOS. All the patients were recruited from a single endocrine clinic. All the participants were advised to use some form of non-hormonal contraception during the study as rosiglitazone is a category C drug. Rosiglitazone improves menstrual cyclicly, insulin resistance and hyperandrogenism. * information kindly provided by the author that was not in the original paper.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Free of selective reporting?

Yes

Description

Rautio 2007 Methods

See Rautio 2006

Participants

See Rautio 2006

Interventions

See Rautio 2006

Outcomes

See Rautio 2006

Notes

This study has been previously published (see Rautio 2006). Only the new data was included in the meta-analysis.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed?

Yes

Description

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 52 de 86

All outcomes Free of selective reporting?

Yes

Sturrock 2002 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: UK METHOD OF RANDOMISATION: performed by pharmacy*. BLINDING: double blind NUMBER RANDOMISED: 19

Participants

SUMMARY: Obese PCOS, clomiphene resistance INCLUSION CRITERIA: Oligomenorrhoea cycle >40 days for 6 months, anovulation demonstrated by day 20-22 progesterone 10nmol/L) and presence of follicle >=14mm on ovarian ultrasound*. ANTHROPOMETRIC: Weight, BMI, Waist:hip ratio REPRODUCTIVE HORMONES: Total testosterone, Free androgen index, SHBG METABOLIC MARKERS: fasting glucose, fasting insulin, Insulin resistance, Beta-cell function Systolic blood pressure, Diastolic blood pressure OTHERS: pregnancy, menstrual cycle, Ferriman-Gallwey score

Notes

This was designed as a cross-over trial, with six months in the treatment / placebo arm followed by a 1 month washout and then a three month crossover. In this review, only the first phase is considered. The inclusion criteria were simply for clomiphene-resistant anovulation and not specifically PCOS. However only two women did not have ultrasound criteria of PCOS, and 75% had a raised free androgen index*. In this review, only those participants who had a raised free androgen index are included in the analysis*. *= Information kindly provided by the author that was not in the original paper.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Description

Incomplete outcome No data addressed? All outcomes Free of selective reporting?

Yes

Tang 2006 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: UK METHOD OF RANDOMISATION: A multi-centre randomised placebo controlled trial. The randomization was performed by the research pharmacy department centrally. Using a random table, a block of 4 randomization technique was employed in the study. Medications were supplied centrally from the research pharmacy department. The code was kept in the pharmacy department until the end of the trial period.

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 53 de 86

BLINDING: Double NUMBER RANDOMISED: 143 Participants

SUMMARY: Obese PCOS INCLUSION CRITERIA: PCO on USS (> 10 cysts 2-8mm in diameter), oligomenorrhoea (cycle length >35 days) or amenorrhoea (no period in six months). Age between 18 and 39. BMI >30 Normal semen analysis and the subject should have at least one proven patent fallopian tube. EXCLUSION CRITERIA: Concurrent hormone therapy within previous 6 weeks, metabolic or chronic disease, renal or liver disease, diabetes, CAH, androgen secreting tumour. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age (SD) 29.7(3.7), 29.8(3.8) Mean BMI (SD) 37.6(5.0), 38.9(9.5) Mean fasting insulin mIU/L (SD) 16.3(12.7), 17.4(19.6) Mean total testosterone mmol/L (SD) 2.2(0.6), 2.5(0.64) DROP OUTS- 11 (15.9%) in the metformin arm, 6 (8.1%). The difference was not significant.

Interventions

MAIN INTERVENTION: Metformin 850mg or placebo tablet once twice daily. DURATION: 6 months CO-INTERVENTIONS: Life-style modification (combination of diet and exercise) aiming to reduce 500kcal per day.

Outcomes

ARTHROPOMETRIC: BMI, weight, WHR, blood pressure. HORMONES: Total testosterone, SHBG METABOLIC MARKERS: insulin, glucose, total cholesterol, triglyceride. OTHERS: Menstrual pattern, pregnancy.

Notes

A large multi-centre randomised placebo controlled study was conducted to investigate the combined effects of the life-style modification and the use of metformin in obese women with PCOS (BMI>30). A total of 8 centres in UK took part in the recruitment. All the patients were recruited from the infertility clinics. The ethnic origin of the participants was not recorded. Both the metformin and the placebo groups experienced improvement in weight loss and in menstrual pattern. However, the differences between the two groups were not significant. Patients in the metformin arm showed a greater reduction in total testosterone levels compared with women in the placebo arm.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Free of selective reporting?

Yes

Description

Trolle 2007 Methods

RANDOMISED TRIAL SETTING: Denmark METHOD OF RANDOMISATION: Random number table BLINDING: Double, cross over NUMBER RANDOMISED: 60

Participants

SUMMARY: Obese PCOS INCLUSION CRITERIA: Rotterdam criteria, age between 18-45 years old EXCLUSION CRITERIA: elevated serum gonadotropins levels, hyperprolactinaemia, diabetes, abnormal thyroid, renal or liver functions, pregnancy, a wish for fertility treatment. BASELINE CHARACTERISTICS OF EACH GROUP: Mean age 32 year old

mhtml:file://C:\Users\mcarrio.ADAMED\AppData\Local\Microsoft\Windows\Tempo... 27/11/2012

Fármacos sensibilizadores de insulina (metformina, rosiglitazona, pioglitazona, D... Página 54 de 86

Mean BMI 33.8 kg/m2 Mean fasting insulin 9.50 mIU/L Mean total testosterone 2.89 mmol/L DROP OUTS- Two in each group. Interventions

MAIN INTERVENTION: Metformin 850mg or placebo twice daily DURATION: 6 months CO-INTERVENTIONS: No

Outcomes

ARTHROPOMETRIC: Weight, systolic blood pressure* HORMONES: Testosterone* METABOLIC MARKERS: insulin, glucose, HDL*

Notes

This is a single centre randomised, double-blinded, placebo controlled cross-over study to assess the effects of metformin on menstrual frequency and metabolic parameters. Women were randomised to receive either metformin or placebo tablets for 6 months. After a 3 months wash-out period, the women received the alternate treatment. Women who wished for fertility treatment were excluded. * information kindly provided by the author that was not in the original article.

Risk of bias Item

Authors' judgement

Adequate sequence generation?

Yes

Allocation concealment?

Yes

Blinding? All outcomes

Yes

Incomplete outcome data addressed? All outcomes

Yes

Free of selective reporting?

Yes

Methods

RANDOMISED TRIAL

Description

Vandermolen 2001

SETTING: USA, multicentre METHOD OF RANDOMISATION: Computer generation in blocks of 6. BLINDING: Double blind NUMBER RANDOMISED: 27 Participants

SUMMARY: Obese PCOS, clomiphene resistance INCLUSION CRITERIA: PCOS (oligomenorrhoea