UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS UNIDAD DE INMUNOLOGIA Y MICROBIOLOGIA MEDICA TERCER AÑO

LA PIEL ES MAS QUE UNA CUBIERTA PROTECTORA PASIVA Dr. Mario Roberto Pinto Mancilla

INTRODUCCION Aunque su grosor es solo de unos pocos milímetros, constituye el mayor órgano del cuerpo y alberga gran variedad de células, altamente especializadas, organizadas e intrincadas estructuras y subsistemas. La piel humana por este tipo de células especializadas posee una compleja multiplicidad de funciones. Recientemente se ha descubierto una de las funciones más notables de la piel, como parte integrante y muy activa del sistema inmunológico. Kondo en 1922, fue quien primero describió linfocitos intraepidérmicos y Fichtelin, Groth y Linden describieron a la piel como un órgano linfoideo primario y Streilein utilizó el término por primera vez de Tejido Linfoideo Asociado a la Piel (TLAP o SALT) identificando muchas de las células que tienen función inmune en la piel. La piel constituye nuestro punto de contacto con el medio ambiente externo y resulta especialmente vulnerable en el caso del hombre, ya que su cubierta de pelos es escasa. Es razonable suponer, por tanto que la humanidad no habría sobrevivido a las infecciones ocasionadas por las múltiples heridas si la cubierta externa del cuerpo no fuera capaz de movilizar una potente y compleja respuesta inmune. Por lo anteriormente expuesto, la piel tiene dos importantes funciones; como barrera natural y como un órgano del sistema inmune completo y bien desarrollado.

I. BARRERA NATURAL La piel representa una barrera mecánica de gran eficacia contra los agentes patógenos. Muy pocos gérmenes tienen capacidad innata de penetrar la piel y se requiere de una herida, un trauma, una intervención quirúrgica o un vector tipo artrópodo para que los agentes patógenos del medio ambiente puedan ingresar al organismo a través de la piel. La importancia de la piel como barrera natural contra las infecciones se demuestra por las serias infecciones que sufren las personas que sobreviven a un accidente por quemaduras. En efecto, muchos mueren días o semanas más tarde como consecuencia de procesos infecciosos en los sitios desprovistos de piel. Dichos procesos infecciosos son ocasionados por gérmenes no muy patógenos, presentes en el medio ambiente, que normalmente son detenidos por la piel sana.

Son varios los factores responsables de esta capacidad de protección que tiene la piel. El pH es generalmente de 5 a 6, es decir ácido y muchos microorganismos son destruidos por sólo este factor. Esta acidez resulta de la degradación de ácidos grasos. El proceso normal de descamación del epitelio de la piel constituye otro factor mecánico de defensa. La piel es una excelente barrera mecánica gracias a estructuras llamadas desmosomas que unen entre si a las células epiteliales a diferentes niveles. Al microscopio electrónico se aprecia que los desmosomas están formados por un conjunto de fibrillas de diferente calibre, que une placas en forma de botones, ubicados en el citoplasma de células adyacentes. Las fibrillas perforan las placas y atraviesan la membrana celular de una célula epitelial para penetrar la membrana celular de la célula adyacente, traspasan la placa o botón y anudase atrás de la misma. Estas uniones son muy resistentes y evitan la separación de células epiteliales por procesos mecánicos de tracción o presión. Algunos gérmenes como el Staphylococcus aureus, producen factores especiales de patogenicidad, que pueden alterar la estructura de estos desmosomas y les permiten penetrar los tejidos. La epidermis está compuesta por tres tipos de células principales: queratinocitos, melanocitos y células de Langerhans. Cada una cumple tareas protectoras especiales. Las primeras derivan del ectodermo y se diferencian progresivamente a medida que se multiplican, formando capas superpuestas, la última de las cuales es la de las células anucleadas llenas de queratina; esta capa constituye la parte más externa de la epidermis o estratum córneo y es una importante barrera mecánica. Las células derivadas del neurodermo son los melanocitos, representan el 3% de las células de la epidermis, sintetizan melanina, pigmento que pasa a los queratinocitos donde absorbe la luz ultravioleta, para proteger el DNA de los núcleos de las células dérmicas más profundas. Las células de Langerhans serán descritas en el sistema inmune de la piel.

II. SISTEMA INMUNE DE LA PIEL El sistema inmune de la piel es bastante complejo y tiene una serie de células que regulan las reacciones inmunes. Descubrimientos recientes han aclarado estos mecanismos, sus constituyentes celulares y las interacciones entre los mismos. Entre las células del sistema inmune de la piel están: los linfocitos T, los queratinocitos, las células de Langerhans, las células indeterminadas, las células velosas, los fagocitos, mastocitos, células endoteliales vasculares y células endoteliales linfáticas. Linfocitos T: Los linfocitos T se encuentran en la piel normal alrededor de los plexos venosos superficiales, raramente intradérmicos, pero si en los nódulos linfáticos subdérmicos poblando las áreas paracorticales. Los linfocitos T de la piel tienen un (epi) dermotrofismo y son en un 80% linfocitos T ayudadores o efectores (CD4 positivo). Estos linfocitos nacen en la médula ósea y llegan a la piel donde son madurados por los queratinocitos que producen un factor madurador de timocitos epidérmicos, también producen timocina y timopoyetina o sea substancias muy parecidas o iguales a las que producen las células epiteliales tímicas y al parecer maduran a los

2

linfocitos T de la piel. Los queratinocitos y las células epiteliales tímicas tienen un origen común en el embrión. Estos linfocitos tienen una molécula de superficie en su membrana celular que se le denomina "homing" (casa) que les permite pasar a la circulación sanguínea y regresar a poblar las áreas de la piel de donde salieron o sus ganglios y nódulos linfáticos adyacentes. Los linfocitos T solo en condiciones patológicas como linfomas cutáneos y en enfermedades inflamatorias benignas como Psoriasis y Eczema se encuentran aumentados y distribuidos en las capas de la piel. III. CELULAS DENDRITICAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS Estas células difieren de los monocitos-macrófagos en que no son fagocíticas, captan el antígeno y lo transportan en la membrana celular, producen Interleuquina I (activadora y linfotáctica de los linfocitos) y presentan el antígeno a los linfocitos T, tienen antígenos de histocompatibilidad tipo I o II. Entre estas células se incluyen: células de Langerhans (CL), indeterminadas, velosas, interdigitales, dendríticas del retículo y las de Granstein. III.1 Células de Lagerhans Es probablemente la célula dendrítica más importante relacionada al sistema inmune de la piel, es una célula accesoria, presentadora de antígenos, HLA-DR (tipo II) y (CD1 positivas y además expresa pequeñas cantidades de antígeno CD4, tiene receptores en su membrana celular para C3 y FC de las IgG. Posee gránulos intracelulares que se le denominan de Birbeck, produce interleuquina I). Se origina en la médula ósea y residen en la capa de células espinosas de la epidermis formando una verdadera red, hay alrededor de 1 x 109 células de Langerhans en la epidermis humana y constantemente se están recambiando. Se cree que abandonan la piel a través de los linfáticos y que por la circulación llegan a la piel en forma de precursores. El tiempo que pasan las células de Langerhans (CD) en la piel es de tres semanas y su recambio es de 45 millones. Es una célula muy sensible a los rayos ultravioleta y su exposición a la misma alteran su funcionamiento. Está en estrecho intercambio con las células indeterminadas. III.2 Células Indeterminadas Son células dendríticas, que se encuentran en la epidermis normal y no tienen gránulos de Birbeck ni melanosomas en su citoplasma. Tienen HLA - DR (tipo II) y antígeno CD1 positivo en su membrana celular. Hay formas transicionales de células indeterminadas y CL, se encuentran estrechamente relacionadas en la epidermis. III.3 Células Vellosas Se encuentran en los linfáticos aferentes, son muy parecidas a las CL. Las células velosas en el conejo se han encontrado en un promedio de 72,000 células por ml. de linfa drenada de la piel. Son HLA-DR positivas y tienen receptores para C3 y FC de IgG. Algunos autores piensan que las células indeterminadas y las células velosas pueden ser células modificadas de células de Langerhans, pero no se ha demostrado.

3

III.4 Células Interdigitales Estas normalmente presentes en áreas que ocupan los linfocitos. No están presentes en la piel normal, pero estas células dendríticas se detectan en áreas con reacción inflamatoria y psoriasis, lepra, dermatitis atópica y pitiriasis rosea. Su presencia indica reacción inflamatoria mediada por el sistema T. III.5 Células Dendríticas del Retículo Se encuentran normalmente presentes en áreas que ocupan los linfocitos B en los nódulos linfáticos y Bazo, no están presentes en la piel normal. Son HLA-DR positivas. Son poco importantes en problemas inflamatorios de la piel. III.6 Células de Granstein Estas células dendríticas, se encuentran en la epidermis humana, en menor cantidad respecto a las CL. Se originan en la médula ósea y son muy resistentes a los rayos ultravioleta. Son HLA tipo I y II, presentan antígenos a los linfocitos T supresores (CD4), sub grupo TH2 o citotóxicos (CD8).

Mastocitos Tienen un papel potencial importante para regular la vascularización y posiblemente el tráfico de linfocitos T en la piel. Los mastocitos se dividen en dos tipos: tipo I en las mucosas y

4

tipo II en el tejido conectivo de la epidermis, estos últimos son más grandes y producen heparina que los diferencia de los tipo I. Se encuentran en un promedio de 7,200 por mm3 de dermis. Por su elevado número se considera que la piel juega un papel importante en las reacciones de hipersensibilidad tipo I, ejemplo de reacciones de urticaria.

Macrófagos Tisulares En las papilas de la dermis, hay cantidades considerables monocitos/macrófagos, su papel en condiciones fisiológicas son eliminadores de desechos y restos celulares. Además de presentadores de antígenos y productores de citoquinas (IL-1, FNT, etc).

Polimorfonucleares Neutrófilos En la piel normal no se encuentran en los espacios extravasculares. Su número dentro de las vénulas postcapilares en la piel es alto, debido a que el flujo es lento. Participan en la eliminación de complejos inmunes en condiciones normales.

Mecanismo de Sensibilización Al penetrar un microorganismo la capa cornea de la piel por una pérdida de continuidad provocada por una herida, trauma o picadura de un insecto, los antígenos de este microorganismo entran en contacto con las células de Langerhans que se encuentran en la epidermis, las cuales se activan, empiezan a liberar interleuquina I y fijan antígeno en la superficie celular, se pone en contacto con las células indeterminadas, velosas e interdigitales y presentan al antígeno a los linfocitos T (todas estas células dendríticas pueden presentar antígeno a los linfocitos T ayudadores). Los linfocitos T ayudadores (CD4) y principalmente subgrupos TH1 reconocen antígenos presentados por las células CL e interdigitales, junto a antígenos de histocompatibilidad tipo II (HLA-DR positivo) y se activan produciendo linfoquinas, especialmente la interleuquina II (factor mitogénico de los linfocitos T y B), iniciando la ampliación de la respuesta inmune a través de la formación de clonas, grupos de linfocitos sensibilizados contra un antígeno determinado. Una clona se origina en un solo linfocito. Cuando la reacción inflamatoria es importante y participan otros sistemas como el complemento y la liberación de mediadores químicos de la inflamación, la célula de Langerhans presenta directamente el antígeno a los linfocitos T ayudadores, que generalmente se encuentran en la piel, donde reconocen el antígeno y se activan produciendo linfoquinas y formando clonas de linfocitos sensibilizados contra antígenos del microorganismo. Cuando se exponen las células de Langerhans a una irradiación de rayos ultravioleta prolongada y hay penetración de antígenos, entonces son las células de Granstein las que lo captan, lo fijan a su membrana celular y lo presentan al grupo de linfocitos T supresores CD4 (TH2)

5

produciéndose activación, liberación de linfoquinas y la formación de clonas de linfocitos supresores dando como resultado una inmunosupresión para estos antígenos.

Tejido Linfoideo Asociado a la Piel (TALP o SALT) Los linfocitos se originan de una célula madre precursora de todos los linfocitos en la médula ósea y llegan a través de la circulación, a la piel, nódulos linfáticos subdérmicos y tejidos vecinos. Estos linfocitos son inmaduros y empiezan a ponerse en contacto con substancias producidas por los queratinocitos, entre las cuales hay hormonas parecidas a las tímicas como el factor de maduración de los timocitos, que produce cambios en los linfocitos. La enzima transferasa del deoxinucleotidilo que se observa en los linfocitos T inmaduros deja de expresarse y desaparece. También aparecen nuevas moléculas en la superficie de su membrana celular como la molécula "homing" (casa) que es una glicoproteína que tiene receptores en las células endoteliales de las vénulas postcapilares altas y en las células de los linfáticos aferentes. Por medio de esta molécula los linfocitos T de la piel van a la circulación general y luego regresan a poblar nuevamente los sitios de donde salieron. Los linfocitos T que se localizan en las áreas paracorticales de los nódulos linfáticos subdérmicos pasan a linfáticos aferentes mayores luego llegan a través de estos linfáticos a desembocar a la vena subclavia, pasan luego por el corazón derecho, pulmones, corazón izquierdo y circulación arterial, capilar arterial luego capilar venoso y en las células endoteliales altas pasan al tejido intercelular hasta los nódulos linfáticos subdérmicos de donde salieron.

BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Berman B, Chen V.L., France D.S. et al. Antomical mapping of epidermal Langerhans cell densities in adults. Br. J. Dermat. 983. 109, 553-558. Bos J.D. and Kapsenberg M.L. The skin inmune system. Inmunol. Today 1986. 7,: 7-8 235-240. Braverman I.M. The role of Blood vassels and lymphatics in cutaneous inflamatory processes: an overview. Br. J. Dermat. 1983 109 (Suppl. 25) 89-98. Edelson R.L. y Fink J.M. Función Inmunológica de la piel. Invest. Cienc. 1985 vol. 107 18-26 MacDonald D.M. Lymphocyte receptors. Br. J. Dermat. 1982. 107 (Supply. 23) 69-89. Murphy G.F., Bhan a.K., Harrist T.J. et al. In situ identification of T 6 possitive cells in normal human dermis by inmune electron mycroscopy. Br. J. Dermat 1983 108, 423-431. Rojas M. William. Inmunidad Natural. En Inmunología 7a. ed. Editorial Corporación para investigaciones Biológicas. 1988 págs. 15-25. Staenelin L.A., and Hull B.I. La piel como barrera. Invest. Cienc. 1978. Vol. 239 32-43. Sting Georg. Surface receptors of epidermal Langerhans cells. Br. J. Dermat. 1982. 107 (Supply. 23) 66-68. Swain A.F., Bake B, Vaedimarsso H. et al. Langerhans cells and T-cell subsets in psoriasis. Br. J. Dermat. 1983. 109 (Supply) 23-24. Wojnarowska F. Leight I and Bhogal B. Cultured human keratinocytes-a new and more sensitive substrate for inmunological testing. Br. J. Dermat 1983. 109 (Supply. 24) 39.

MRP.

6