Annales Nestlé

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2014; 64(suppl 1):26–34 DOI: 10.1159/000360506

La programación de desarrollo y la transmisión transgeneracional de la obesidad M.H. Vickers Liggins Institute and Gravida: National Centre for Growth and Development, University of Auckland, Auckland , New Zealand

Mensajes clave

Palabras clave

• Evidencia experimental y humana actual sugiere que la programación de desarrollo es un fenómeno transgeneracional. Un número potencial de mecanismos subyacen a la transmisión de rasgos metabólicos, incluyendo efectos epigenéticos por medio de la línea germinal, un ambiente no óptimo del tracto reproductivo o adaptaciones maternas alteradas en el embarazo. • La evidencia de grupos humanos es limitada, aunque la transmisión de mala salud a través de la línea paterna ha sido reportada en la generación F2; la información de estudios animales describe la transmisión de trastornos metabólicos a la generación F3 por medio del linaje paterno y materno después de una serie de ambientes maternos (F0) alterados. • Muchos estudios reportados a la fecha son hasta la generación F2, mientras que la transmisión transgeneracional verdadera es en la generación F3 y más allá, donde no hay exposición al reto del ambiente inicial; sin embargo, los datos en la generación F3 son limitados y por lo regular variables dependiendo del modelo utilizado.

© 2014 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel 0250–6807/14/0645–0026

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Programación de desarrollo · Transmisión transgeneracional · Obesidad · Herencia epigenética · Línea germinal · Metilación · Nutrición materna

Resumen

La pandemia global de obesidad con frecuencia es vinculada a cambios marcados en la dieta y estilo de vida, es decir un notable incremento en la ingesta diaria de dietas altas en energía y las reducciones simultaneas en los niveles de actividad física. De cualquier forma, se ha prestado mucho menos atención al papel de la plasticidad del desarrollo y las alteraciones en los resultados fenotípicos, producto de perturbaciones ambientales durante el periodo temprano de la vida. Los estudios en humanos y animales han subrayado el vínculo entre las alteraciones en etapas tempranas de la vida y el incremento de la susceptibilidad a la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados más adelante. En particular, la nutrición materna alterada, incluyendo tanto la desnutrición como la obesidad materna, ha sido demostrado que conducen a la transmisión transgeneracional de trastornos metabólicos. Esta asociación ha sido conceptualizada como la hipótesis de la programación del desarrollo mediante la cual el impacto de las influencia del ambiente durante periodos críticos del desarrollo de plasticidad puede provocar efectos que durarán toda la vida en la fisiología de los descendientes. La evidencia, hasta el día de hoy, sugiere que la programación de desarrollo Assoc. Prof. M.H. Vickers Liggins Institute and Gravida: National Centre for Growth and Development University of Auckland, 85 Park Road Grafton, Auckland 1142 (New Zeland) E-Mail [email protected]

cia somática de modificaciones epigenéticas que pueden ser responsables de cambios del fenotipo en generaciones futuras.2 Cabe señalar, sin embargo, que la definición de “transgeneracional” no es sencilla en el entorno de la programación de desarrollo.2,3 Como se aprecia en la Figura 1, cuando la perturbación es aplicada a la madre (F0, p. ej., dieta materna alterada), esta afecta directamente el feto en desarrollo en el útero (F1) y también las células germinales que formarán la generación F2. Así que, hablando de manera estricta, sólo generaciones futuras (F3 y más allá) pueden ser consideradas trangeneracionales y no a consecuencia de exposiciones iniciales en la etapa temprana de la vida.2,4 De cualquier manera, con excepción de algunos casos en roedores, (con diferentes y, en algunos casos, datos conflictivos), está disponible información muy limitada en la generación F3 y más adelante. Los estudios epidemiológicos iniciales de Barker5 y otros investigadores vincularon la restricción del crecimiento fetal a enfermedades posteriores, implicando que la privación nutrimental del feto puede ser un estímulo fuerte de programación. Esto llevó a una serie de modelos animales experimentales que utilizó manipulaciones dietéticas maternas para inducir la restricción del crecimiento fetal, p. ej., calorías maternas, proteínas o deficiencia en macronutrimentos du© 2014 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel rante periodos críticos del desarrollo, para examinar la transmisión transgeneracional del fenotipo. De cualquier maAntecedentes La hipótesis de la programación de nera, en varias sociedades, la La hipótesis de programación nutrición materna y posnatal de desarrollo sugiere que el desarrollo sugiere que el ambiente son ahora suficientes o exceambiente temprano en la vida temprano en la vida influye en las sivas. Como resultado, el auinfluye en las características características del descendiente a mento de peso excesivo y/o del descendiente a futuro, incluyendo la susceptibilidad futuro, incluyendo la susceptibilidad la obesidad materna son los problemas de nutrición más para desarrollar obesidad y para desarrollar obesidad y trastornos comunes, complicando el trastornos metabólicos relaembarazo en países desarrocionados. La evidencia de cremetabólicos relacionados. llados. Es así como, en vista cimiento ahora indica que los de la creciente prevalencia de efectos de la programación de la obesidad en el embarazo y su asociación con la diabetes desarrollo pueden también transmitirse a futuras generaciogestacional, hay ahora también un interés creciente en la nes en ausencia de más estresantes del ambiente. La hipótesis influencia perjudicial de la obesidad materna y exceso de de programación de desarrollo ha abierto un nuevo paradignutrición materna en el riesgo de enfermedades en la gema de investigación para entender el riesgo de enfermedaneración F1 y posterior. Cabe señalar que ambos extremos des crónicas que se trasladó más allá de explicaciones simplistas fundadas en influencias genéticas y del estilo de vida. del espectro de la nutrición materna pueden suscitar resulUn acercamiento más integrado ha desarrollado el examen de tados fenotípicos similares en la descendencia, tanto la desla interacción entre la herencia genética y los factores del esti- nutrición y obesidad materna que conducen al incremento lo de vida (que incluyen la dieta) pero también incorporan el de adiposidad y trastornos metabólicos relacionados con la papel de la plasticidad del desarrollo –la habilidad de los cam- descendencia; sin embargo, si los mecanismo son similares bios en la función del gen para generar un rango de resultados permanecen mal definidos. fenotípicos sustentados en exposiciones ambientales.1 Poblaciones humanas La transmisión de los efectos de la programación de deUna búsqueda sistemática de la literatura para los estudios sarrollo es por lo regular visto como una forma de herencia de población humana y animal se llevó acabo recientemente epigenética, ya sea por medio de la línea materna o paterna. 2 por Aiken y Ozanne. Los datos hasta el día de hoy se deriHay evidencia de que tanto la línea germinal y la herenes un fenómeno transgeneracional, con un número de estudios que muestran que los efectos de la transmisión de la programación es subsecuente en generaciones, en ausencia de estresantes ambientales continuos, y perpetuando el ciclo de obesidad y trastornos metabólicos. Los mecanismos responsables de los efectos transgeneracionales permanecen mal entendidos; la evidencia hasta la fecha sugiere que un número potencial de mecanismos sustentan la transmisión trangeneracional del desarrollo programado del fenotipo a través del linaje materno y paterno. La transmisión transgeneracional del fenotipo es constantemente vista como una forma de herencia de las modificaciones epigenéticas con evidencia que muestra la línea germinal así como también la herencia somática de las modificaciones de la epigenética llevando a cambios en el fenotipo a través de las generaciones. No obstante, hay evidencia también de componentes no genómicos así como también de una interacción entre el feto en desarrollo y el ambiente intrauterino en la perpetuación de los fenotipos programados. Un mejor entendimiento de cómo los efectos de la programación de desarrollo se transmiten es fundamental para la implementación de medidas encaminadas a frenar la crisis actual de obesidad.

Programación transgeneracional de la obesidad

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Efectos ambientales P. ej., obesidad maternal, estrés F0 (madre)

F1 (feto) Células germinales Generación F2

Figura 1. Los efectos de una sola exposición ambiental pueden ser transmitidos transgeneracionalmente. Un ambiente materno adverso (F0) afecta no sólo el desarrollo del feto (F1) sino también a las células germinales que dan lugar a la generación F2.

van de manera principal de modelos en roedores debido a que el marco temporal requerido es corto para generar un descendiente. La evidencia humana es entendiblemente limitada debido a los largos tiempos de generación para estudios prospectivos y la calidad de la información de los expedientes para estudios retrospectivos. Dos estudios de poblaciones humanas populares son la cohorte Dutch Famine6-8 y el Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) y las cohortes Overkalix, donde ambas cohortes han sido relacionados con la transmisión de mala salud en la generación F2.9 El estudio realizado por Painter y colaboradores6 sobre la cohorte Dutch Famine no encontró efectos transgeneracionales de exposición prenatal al hambre en el peso del nacido ni tampoco en las tasas de enfermedades metabólicas. De cualquier manera, la exposición al hambre de F1 en el útero fue asociada al incremento en la adiposidad neonatal de F2 y mala salud en la vida a futuro. El descendiente de los padres malnutridos de manera prenatal, pero no madres, fue más pesado y más obeso que el descendiente de padres y madres quienes no habían sufrido malnutrición prenatal.7 En un estudio reciente en esta cohorte, fueron reportados efectos trangeneracionales de la desnutrición de los abuelas durante la gestación sobre la salud del descendiente F2, pero fue sugerido que los incrementos observados en la adiposidad de los descendientes F2 de padres malnutridos puede llevar a tasas de incremento de enfermedades crónicas en el futuro.7 En otra nota, los reportes de la cohorte Dutch Famine han sido variados. Un estudio observó que los descendientes F1 fueron más pequeños al nacer que aquellos y que estos efectos persistieron en la generación F2;8 de cualquier modo, un reporte subsecuente hecho por los mismo autores no logró reproducir hallazgos iniciales.10

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En las cohortes ALSPAC/Overkalix de 1890, 1905 y 1920, se reportaron las respuestas de la línea masculina transgeneracional; el abastecimiento de alimento del abuelo paterno sólo se relacionó con el índice de riesgo de mortalidad de los nietos, mientas el abastecimiento de alimento de la abuela paterna fue sólo asociado con el índice de riesgo de mortalidad. Estos efectos transgeneracionales se observaron con la exposición durante el periodo de crecimiento lento (ambos abuelos) o vida fetal/infantil (de las abuelas) pero no durante la pubertad de ningún abuelo.9 Aunque estos estudios sugieren efectos transgeneracionales inducidos por factores ambientales, hasta la fecha la evidencia molecular no da soporte a la transferencia directa de información epigenética por medio de gametos, y es posible que los efectos transgeneracionales de este grupo puedan ser explicados por factores sociales.11

Modelos animales

La evidencia de la programación transgeneracional en los resultados metabólicos adversos ha sido mostrada en un número de paradigmas experimentales, primordialmente en el roedor. Estos incluyen retos como restricción de nutrimentos o sobrealimentación durante el embarazo o lactancia, restricción de flujo sanguíneo uterino, exposición intrauterina a altos niveles de glucocorticoides y diabetes gestacional experimental. Aunque un número primario de investigaciones ha usado modelos animales pequeños de programación de desarrollo para examinar por lo menos a través del descendiente F2, sólo unos pocos han examinado la obesidad como punto final, con mucho énfasis en la sensibilidad y tolerancia a la glucosa, resultados cardiovasculares o cambios en la metilación del DNA.2 Mientras un gran número de estudios animales han mostrado los efectos de la desnutrición durante el desarrollo fetal/perinatal sobre el metabolismo de la glucosa en animales expuestos (F1) en la edad adulta12 varios estudios han reportado que el metabolismo de la glucosa también se encuentra alterado en la descendencia (F2) de hembras F1 desnutridas en el útero, incluso cuando las hembras F1 fueron bien alimentadas después del destete.13, 14 La restricción de proteínas maternas en la rata afecta de manera negativa el metabolismo de la glucosa del descendiente macho y hembra F2 en un género y periodo de tiempo específico de desarrollo (es decir, gestación y/o lactancia).15 Los descendientes, y los hijos de estos, de la rata hembra tomaron una dieta baja en proteína durante el embarazo y la lactancia, pero se alimentaron de una adecuada dieta nutritiva, mostrando desde entonces sensibilidad a la de insulina alterada en la adultez.16 Como quiera que sea Benyshek y colaboradores17 mostraron que la restricción materna de energía no siempre programa la reducción de la sensibilidad a la insulina de los descendientes durante tres generaciones

Vickers

F0 P. ej., obesidad materna P. ej. epigenética, disfunción de la placenta, comportamiento materno, estrés

fenotipo F1

Interacción/potenciación a través del ambiente posnatal P. ej., dieta, actividad

Figura 2. Los mecanismos propuestos por lo cuales el desarrollo de programación en la generación F0 puede transmitirse a la generación F3 y más allá, por medio del linaje materno o paterno. Los asteriscos denotan vías de novo de programación de fenotipo. Adaptada en parte de Aiken y Ozanne.2

Línea germinal epigenética

Ambiente en el útero*

Mitocondria oxida

epigenética somática*

Fenotipo F2 Propagación a futuras generaciones

consecutivas. Las razones de esto no están claras, aunque es posible que la transmisión transgeneracional de la programación de desarrollo de la resistencia a la insulina es determinada en parte por la sensibilidad relativa a la insulina de la madre durante el embarazo/lactancia. Además, se ha reportado que el metabolismo de la glucosa de los nietos (F3) de ratas hembras malnutridas durante el desarrollo es también afectado de manera adversa, pero estos efectos se ven disminuidos al compararse con aquellos observados por la generación F2.17 Esta información puede sugerir una normalización en la generación F3 cuando las dietas maternas F2 y dietas posdestete de animales F3 era adecuada, y puede proveer más evidencia de una resolución intergeneracional eventual del metabolismo de glucosa-insulina alterado.17-19 Si ésta normalización intergeneracional puede acelerarse manipulando la dieta de resistencia a la insulina F2 queda por verse. Un metaanálisis que examina los efectos transgeneracionales de la restricción calórica materna sobre el apetito reveló un efecto general débil y no significativo estadísticamente en el apetito de la descendencia.20 Sin embargo, también mostró que un menor contenido de proteína de las dietas restringidas se asoció con una mayor ingesta de alimentos en la descendencia femenina. Es importante destacar que estos datos sugieren que la principal fuente de variación entre los estudios se debe a la ingesta de alimentos si se ajustó, y cómo, a la masa corporal. La desnutrición materna durante el embarazo en los programas de roedores redujeron el peso al nacer, la intolerancia a la glucosa y la obesidad en descendientes F1 y F2. La transmisión especifíca de género de estos fenotipos

sugiere mecanismos complejos incluyendo alteraciones en el ambiente metabólico materno (herencia transmaternal de la obesidad), la expresión génica mediada por las vías de desarrollo y epigenéticas (herencia transpaternal de bajo peso al nacer) o ambos (intolerancia a la glucosa).21 Usando un modelo de hiperglucemia intrauterina, Ding y colaboradores22 reportaron intolerancia trangeneracional a la glucosa con Igf2/H19 y alteraciones epigenéticas en isletas de ratón. En este modelo, un alto riesgo de intolerancia a la glucosa apareció tan temprano como 3 semana en el descendiente F2 y progresó a través de los linajes de ambos padres, en particular la línea paterna. En un modelo de insuficiencia placentaria, la exposición del feto a la hipertensión materna y hiperleptinemia fue asociada con la leptina alterada y patrones de crecimiento en descendientes hembras maduras en la generación F1 pero no perpetuada en la generación F2.23 La primera generación de descendientes diabéticos de las ratas hembras F0 tratada con estreptozotocina durante el embarazo, el descendiente F2 con glucosa y metabolismo de hidratos de carbono alterados. Esto estudios sugieren que los mecanismos involucrados en la programación del desarrollo son epigenéticos más que debidos a mutaciones de la secuencia de DNA.24 Otros estudios han reportado un conducto trangeneracional de los efectos resultantes del tratamiento con dexametasona (DEX) de ratas embarazadas, ya sea del linaje materno o paterno. Los descendiente machos de ratas hembras expuestas a DEX antes de nacer, pero no manipuladas durante su propio embarazo, presentaron bajo peso al nacer, intolerancia a la glucosa y elevada actividad PEPCK hepática. Programación transgeneracional similar fue observada en descendientes de ratas macho expuestas a DEX de manera prenatal y cruzadas

Programación transgeneracional de la obesidad

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con hembras de control. De cualquier manera, estos efectos se genes impresos pueden estar involucrados en dicha prograresolvieron en la generación F3.18 Los modelos experimentales mación epigenética.33 en conejillos de Indias (DEX materno y dieta baja en proteína) Aparte de los estudios en ratas y ratones, los estudios en han mostrado cambios de metilación de DNA, función del eje modelos de animales grandes tiene también reportados efectos hipotálamo-pituitario alterado y deterioro cardiovascular, así de programación trangeneracional, incluyendo los de las ovejas, como así como retraso en el desarrollo neurológico en la des- cerdos y primates.34-36 En las ovejas, la administración materna cendencia F2.25,26 Dietas maternas deficientes en micronutri- de DEX a las madres de F0 suprimió el pico de leptina neonamentos también han demostrado dar lugar a fenotipos en F2 tal en los descendientes hembras mediante la inhibición resulincluyendo deficiencias de vitamina D y zinc.27.29 tante de los niveles elevados de cortisol en los descendiente F2 Como se reportó en los DEX. La descendencia F2 DEX modelos de roedores en desmostró hiperfagia, aumento de Los mecanismos subyacentes a los nutrición, el trabajo de Pentiaumento de peso y adiposidad nat y colaboradores30 también durante reto de alimentación efectos transgeneracionales en la sugiere una resolución parcial libitum concomitante con el configuración de la programación de ad del fenotipo en generaciones detrimento de la respuesta a la subsecuentes en modelos de desarrollo siguen siendo poco conocidos insulina seguido de prueba de sobrenutrición en etapa temtolerancia a la glucosa.36 Usanprana de la vida. Un modelo do dietas suplementadas con de sobrealimentación neonatal (ON) en la generación F0 fue micronutrimentos de metilación en cerdos, fueron observadas usado para examinar el desarrollo del síndrome metabólico diferencias en la expresión génica, la metilación de DNA y las en descendientes macho (ON-F1) y los nietos (ON-F2) de la diferencias en composición del cuerpo entre los descendienrata macho ON-F0 quienes fueron sobrealimentados duran- tes F2 de los grupos suplementados y no suplementados, con te la lactancia. El roedor ON-F1 desarrolló a los 4 meses de los descendientes de control F2 tendiendo hacia una mayor edad hiperinsulinemia en ayuno y pospandrial, hipertrigli- adiposidad comparada con los descendientes F2 de los cerdos ceridamia, resistencia a la insulina e intolerancia a glucosa, suplementados. Estos efectos fueron transmitidos a través de pero no obesidad.30 la línea masculina.34 En el primate, también utilizando el moEl impacto de la obesidad paterna en la herencia trans- delo de DEX materno, descendientes F2 y F3 presentan niveles generacional también se a reportado en los recientes tra- altos de colesterol, con significativamente más colesterol con bajos de Fulston et al.31 La obesidad paterna mostró iniciar baja densidad de lipoproteína, aunque el peso corporal no se alteraciónes metabólicos en dos generaciones de ratones vio afectado.35 aunque con penetración incompleta en la generación F2. La obesidad paterna inducida por la dieta moduló el conteMecanismos nido de microRNA del esperma y el estatus de metilación Los mecanismos subyacentes a los efectos transgeneracionales germinal que son señales que programan la salud de la des- en la configuración de la programación de desarrollo siguen cendencia e inicia la transmisión de la obesidad en futuras siendo poco conocidos. Los estudios humanos de programageneraciones. Dunn y Bale32 han reportado de manera pre- ción trangeneracional son de naturaleza observacional y por via que la exposición materna en ratones a una dieta alta lo tanto tiene valor limitado en la determinación de los mecaen grasa resulta en un incremento en el tamaño del cuerpo nismos que subyacen a estos fenómenos.37 Los datos derivados y la reducción de la sensibilidad a la insulina que persistía de modelos animales sugieren una serie de mecanismos potenen la generación F2 por medio de los linajes materno y pa- ciales que puede sustentar la transmisión transgeneracional del terno. Sin embargo, como se describió anteriormente, las fenotipo programado, incluyendo la persistencia del medio amcélulas germinales primordiales de la primera generación biente anormal a través de las generaciones, los efectos prograpueden ser afectadas por exposición gestacional, el análisis mados en la fisiología materna y de la transmisión de la inforde la transmisión del fenotipo en la generación F3 es nece- mación epigenética a través de la línea germinal (Figura 2). 2,19,38 Aunque la evidencia hasta la fecha indica que múltiples sario para determinar si se ha producido la programación epigenética estable. Y mirando aún más lejos hacia la ge- mecanismos están en juego en la interacción entre el desequineración F3, en este modelo se reveló que sólo las hembras librio nutricio y la transmisión transgeneracional de la obemuestran un mayor tamaño corporal en la F3, y éste efecto sidad y fenotipos metabólicos relacionados, es el papel de la se transmitió por medio del linaje paterno. El hallazgo del epigenética el que ha ganado cada vez más impulso en los úlfenotipo transmitido del padre a la descendencia femenina timos años.21 La herencia epigenética transgeneracional de la F3 además soporta un modo trangeneracional basado en la enfermedad inducida por el ambiente en la edad adulta involínea germinal estable de la herencia, lo cual sugiere que los lucra una variedad de cambios fenotípicos, lo que sugiere una

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alteración general de la actividad del genoma. Observaciones combinadas demuestran que todos los tejos derivados de la línea germinal alterada de manera epigenética desarrollan transcriptomas transgeneracionales únicos del tejido, pero las regiones epigenéticas comunes en el genoma pueden regular de manera coordinada estos transcriptomas específicos del tejido.39 La información de Burdge et al.40 sugiere que la regulación de la energía del metabolismo durante el embarazado y lactancia dentro de una generación es influida por el fenotipo materno en la generación precedente y el ambiente durante el embarazo actual. Estos efectos trangeneracionales en el fenotipo son asociados con la metilación alterada del DNA de genes específicos, de manera consistente con la inducción de novo de marcas epigenéticas en cada generación. En la herencia mediada por el ambiente, se sugiere que las marcas epigenéticas de los padres modifican su comportamiento de manera que provoca las mismas marcas epigenéticas en el descendiente (p. ej., alteración de la metilación del DNA hipotalámico), y estos cambios de comportamiento recrean las marcas epigenéticas de novo en cada generación subsecuente.38 Un ejemplo de esto son las alteraciones en el cuidado materno donde hay evidencia de transmisión de la conducta posparto de las madres a los descendientes femeninos.41, 42 Los mecanismos que respaldan esta transmisión han sido explorados en ratas e implican interacciones de estrogeno-oxitocina y la metilación diferencial de receptores de estrógeno del hipotálamo.41 No obstante, un estudio reciente también ha mostrado la obesidad programada de descendientes de madres obesas es independiente del nivel de cuidado materno, aunque sólo se investigaron los efectos de la primera generación.43 En la herencia epigenética de la línea germinal, las influencias ambientales durante el periodo de desarrollo de plasticidad lleva a un cambio epignenético dentro de la línea germinal de la descendencia de la primera generación que se transmite al descendiente F2 y más allá.38 En este escenario, un número de factores ambientales (p. ej., sustancias tóxicas) han mostrado fomentar la herencia transgeneracional epigenética de la enfermedad y la variación fenotípica.44 Un ejemplo muy citado de esto se relaciona con la exposicion a los disruptores endocrinos como bisfenol A. La exposición perinatal de las ratas macho a bisfenol A conduce a perturbaciones en el perfil de la expresión del receptor de esteroides testiculares correguladores a través de la generación F3.45 Cabe destacar que el comportamiento materno también puede ser afectado por la exposicion a bisfenol A46 por lo tanto puede conducir a efectos de comportamiento mediado en futuras generaciones.41 Se ha reportado que la exposición ancestral al insecticida diclorodifeniltricloroetano promueve la herencia epigenética trangeneracional de la obesidad en ratas, a través de la generación F3 donde más de 50% de los machos y hembras desarrollaron obesidad.47 La

transmisión transgeneracional de la enfermedad fue a través de la línea germinal tanto materna como paterna, y la generación F3 mostró epimutaciones de esperma y regiones diferenciales de metilación de DNA. Así, la exposición perinatal al nonil fenol-4 en dosis relevantes para el medio ambiente, puede conducir a obesidad tanto machos como hembras de la descendencia F1. Este efecto se desarrolla en la descendencia F2 a través de la línea materna.48 Las mutaciones en el folato del metabolismo pueden causar inestabilidad epigenética y efectos transgeneracionales en el desarrollo. Los experimentos de transferencia de embriones han revelado que la deficiencia de metionina sintasa reductasa (necesaria para la utilización de los grupos de metilo del ciclo de folato) en ratones conduce a dos distintos fenotipos separables: efectos adversos sobre el ambiente uterino de las descendientes silvestres, dando lugar a defectos de crecimiento en los nietos de tipo silvestre, y la aparición de malformaciones congénitas independientes al ambiente materno que persisten por cinco generaciones, probablemente a través de herencia transgeneracional epigenética.49 La información sobre el estado del folato materno es me-

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La nutrición subóptima en el útero causa daños en el DNA y acelera el envejecimiento del tracto reproductivo femenino. nor clara, con alguna evidencia de que los suplementos de folato materno puede conducir a resistencia a la insulina y la transmisión transgeneracional de los trastornos respiratorios en la descendencia.50, 51 Además de los efectos epigenéticos, la contribución del ambiente del tracto uterino o las adaptaciones maternas al embarazo pueden ser críticas para la programación de la herencia a través de la línea materna. La nutrición subóptima en el útero causa daños en el DNA y acelera el envejecimiento del tracto reproductivo femenino.52 Aiken y Ozanne2 sugieren que los efectos de programación de desarrollo pueden ser propagados a través de la línea materna de novo en generaciones siguientes a la F2 como consecuencia del desarrollo subóptimo en el tracto intrauterino y no necesariamente a través de los mecanismos de transmisión epigenética directa. Así, como los efectos de la edad exacerban el fenotipo metabólico programado, la edad materna avanzada puede incrementar la probabilidad de que los efectos de programación de desarrollo sean transmitidos a generaciones futuras. La regeneración de novo del fenotipo a través de la línea materna ha sido referida como el ciclo “vicioso” de la pro-

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Obesidad materna

Obesidad adulta Síndrome metabólico Diabetes tipo 2

Dieta, actividad física

Nutrición fetal/neonatal alterada

Obesidad en niñez

Dieta, actividad física

Figura 3. El llamado ciclo vicioso de la obesidad, donde ésta genera obesidad. El resultado de la obesidad materna es obesidad en el descendiente durante los años reproductivos, lo cual perpetúa el ciclo de obesidad. Los efectos de la programación de desarrollo pueden ser exacerbados (o potencialmente mejorados por medio de intervenciones en el estilo de vida) por la nutrición neonatal, dieta y niveles de actividad posteriores.

gramación de desarrollo, por ejemplo, la obesidad engendra obesidad (Figura 3). Está bien establecido a partir de estudios epidemiológicos y experimentales que los hijos de madres obesas tienen un mayor riesgo de presentar obesidad y trastornos metabólicos a lo largo de la vida.53,54 Así las crecientes tasas de obesidad materna se traducen en el nacimiento de descendientes que están, a su vez, predispuestos a la obesidad en sus años reproductivos, y por lo tanto a perpetuar el ciclo de obesidad. Los modelos en ratones con tendencia a la obesidad muestran los efectos de la obesidad acumulada en generaciones sucesivas y cambian la distribución de la población hacia un aumento de peso corporal adulto. Estos datos sugieren que los mecanismos epigenéticos están implicados en este proceso, y se ha demostrado que la suplementación del donante de metilo, es decir, la inducción de hipermetilación del DNA durante el desarrollo, puede prevenir de manera potencial esta ampliación transgeneracional de la obesidad.55

Resumen

La evidencia experimental y humana hasta la fecha sugiere que la programación del desarrollo debe considerarse como un fenómeno transgeneracional. La transmisión epigenética transgeneracional de rasgos permite que las generaciones futuras sean más competitivas en su ambiente.33 Bajo este supuesto, los programas de genes adaptativos adquiridos durante la vida útil de los padres persisten en la subsecuente generación, permitiendo a las generaciones futuras coexistir en un ambiente adverso. No obstante, la evidencia sugiere que las exposiciones ambientales como la mala nutrición en la etapa temprana de la vida resulta en respuestas mal adaptadas de los padres que pueden pasarse a la descendencia. Estos rasgos epigenéticos tienen el potencial de resultar en la manifestación en toda la población del fenotipo a lo largo de varias generaciones –tal

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transmisión puede exacerbar el rápido comienzo de fenotipos tales como la obesidad observada actualmente en las poblaciones humanas.33 A la fecha, muy poco estudios han examinado la transmisión transgeneracional de la obesidad en el contexto de la programación de desarrollo, con más énfasis en la tolerancia de glucosa, resultados cardiovasculares y el estado de metilación. Además pocos de los estudios que examinaron el fenotipo en la generación F3, argumentan ser un verdadero marcador de herencia transgeneracional. Por ejemplo, la confirmación de un mecanismo basado en la línea germinal requiere tanto el análisis de la generación F3 para descartar cualquier efectos directos de la programación a través de la dieta materna como la transmisión a través del linaje paterno para evitar confundir contribuciones de factores maternos tales como el ambiente y comportamiento alterado en el útero.33 Estos datos de F3 han reportado encontrar variaciones y, en algunos casos, resultados conflictivos. Estos resultados son confundidos por la variedad de modelos e intervenciones usadas (por ejemplo dieta de baja proteína, alta energía, privación de zinc) y la aplicación de intervenciones en F1 y generaciones subsecuentes.2 Muchos modelos de roedores han investigado la cuestión de los “padres de origen” es decir los efectos producidos en F2 por medio de la línea materna, paterna o ambas. Este es un importante componente dadas las diferencias sexuales conocidas programadas en la generación F1 en muchos modelos de programación de desarrollo.56 La evidencia epidemiológica y los estudios de roedores sugiere que los efectos trangeneracionales puede pasarse por la línea paterna.18,22,33 Estos efectos fueron propuestos para actuar por medio de la modificación epigenética de la línea germinal sin importar la extensión de la evidencia de desmetilación durante la formación de células germinales y desarrollo cigótico. Una dieta materna alta en grasa ha demostrado programar un cierto fenotipo transgeneracional basado en la línea germinal a los gametos masculinos.33 Estudios en esperma F1 han mostrado un papel alterado de IGF2 y la expresión H19 en la transmisión del fenotipo al descendiente F2.22 Sin embargo, no todos los estudios que reportan una línea de transmisión paterna han reportado alteraciones epigenéticas en el esperma F2.57 El trabajo de Radford et al.,58 ha fallado en encontrar cualquier evidencia de que la reprogramación epigenética de control de impresión de regiones en la línea germinal era susceptible a la restricción nutricimental, implicando así que mecanismos distintos a la transmisión directa de la línea germinal son responsables. La programación transgeneracional a través de la línea materna es más compleja de definir , ya que hay un número de posibles mecanismos mediantes los cuales la madre puede ejercer efectos de programación en generaciones subsecuentes.2 Estos incluyen el papel del ambiente intrauteri-

Vickers

no, efecto de la edad del embarazo, epigenética somática y programación ooplásmica (mitocondrial). Aunque hay un número de estudios que reportaron transmisión a través del linaje F2, la transmisión hasta la generación F3 o subsecuentes es menos clara, con algunos estudios que informan una resolución del fenotipo de la generación F3. En el metaanálisis de Aiken y Ozanne,2 de los nueve estudios realizados a través de F3, cinco no mostraron ningún efecto. Definir los mecanismos que sustentan la transmisión de la programación de desarrollo es un área que requiere urgente investigación y es de particular relevancia para poblaciones en transición entre estilos de vida tradicionales y occidentales. El hecho de que algunos rasgos parezcan estar resueltos donde otros persisten suguiere que los mecanismo divergentes de transmisión están involucrados y que esos rasgos metabólicos que persisten son capaces de transmitirse a través la línea germinal masculina.33 De cualquier forma, la evidencia humana permanece en gran parte

sin fundamento con el argumento más firme sobre la herencia epigenética trangeneracional en los humanos es resultado de datos derivados de los roedores.11 Entender los mecanismos de la herencia trangeneracional es imprescindible para el desarrollo de estrategias de intervención a futuro para modular no sólo el fenotipo adulto inmediato sino también el de los descendientes, los hijos de éstos y más allá.

Agradecimientos

El autor reconoce que fue financiado con el apoyo de Health Research Council of New Zealand, The Marsden Fund of the Royal Society of New Zealand, Gravida: National Centre for Growth and Development, Friends of the Liggins Trust and the Kelliher Trust.

Declaración de conflicto de interés

La escritura de este artículo fue financiada por el Nestlé Nutrition Institute.

Referencias 1. Benyshek DC: The ‘early life’ origins of obesityrelated health disorders: new discoveries regarding the intergenerational transmission of developmentally programmed traits in the global cardiometabolic health crisis. Am J Phys Anthropol 2013; 152(suppl 57):79–93. 2. Aiken CE, Ozanne SE: Transgenerational developmental programming. Hum Reprod Update 2014;20:63–75. 3. Skinner MK: What is an epigenetic transgenerational phenotype? F3 or F2. Reprod Toxicol 2008;25:2–6. 4. Jirtle RL, Skinner MK: Environmental epi­ genomics and disease susceptibility. Nat Rev Genet 2007; 8:253–262. 5. Barker DJ: The origins of the developmental origins theory. J Intern Med 2007; 261: 412–417. 6. Painter RC, Osmond C, Gluckman P, et al: Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG 2008; 115:1243–1249. 7. Veenendaal MV, Painter RC, de Rooij SR, et al: Transgenerational effects of prenatal exposure to the 1944–45 Dutch famine. BJOG 2013;120:548–553. 8. Lumey LH: Decreased birthweights in infants after maternal in utero exposure to the Dutch famine of 1944–1945. Paediatr Perinat Epidemiol 1992;6:240–253. 9. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al: Sexspecific, male-line transgenerational responses in humans. Eur J Hum Genet 2006;14:159–166. 10. Stein AD, Lumey LH: The relationship between maternal and offspring birth weights after maternal prenatal famine exposure: the Dutch Famine Birth Cohort Study. Hum Biol 2000;72:641–654.

11. Morgan DK, Whitelaw E: The case for transgenerational epigenetic inheritance in humans. Mamm Genome 2008;19:394–397. 12. Ozanne SE: Metabolic programming in animals. Br Med Bull 2001;60:143–152. 13. Benyshek DC, Johnston CS, Martin JF: Postnatal diet determines insulin resistance in fetally malnourished, low birthweight rats (F1) but diet does not modify the insulin resistance of their offspring (F2). Life Sci 2004;74:3033–3041. 14. Martin JF, Johnston CS, Han CT, et al: Nutritional origins of insulin resistance: a rat model for diabetes-prone human populations. J Nutr 2000;130:741–744. 15. Pinheiro AR, Salvucci ID, Aquila MB, et al: Protein restriction during gestation and/or lactation causes adverse transgenerational effects on biometry and glucose metabolism in F1 and F2 progenies of rats. Clin Sci (Lond) 2008;114:381–392. 16. Benyshek DC, Johnston CS, Martin JF, et al: Insulin sensitivity is normalized in the third generation (F3) offspring of developmentally programmed insulin resistant (F2) rats fed an energy-restricted diet. Nutr Metab (Lond) 2008;5:26. 17. Benyshek DC, Johnston CS, Martin JF: Glucose metabolism is altered in the adequatelynourished grand-offspring (F3 generation) of rats malnourished during gestation and perinatal life. Diabetologia 2006;49:1117–1119. 18. Drake AJ, Walker BR, Seckl JR: Intergenerational consequences of fetal programming by in utero exposure to glucocorticoids in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005;288:R34–R38. 19. Drake AJ, Seckl JR: Transmission of programming effects across generations. Pediatr Endocrinol Rev 2011;9:566–578.

Programación transgeneracional de la obesidad

20. Lagisz M, Blair H, Kenyon P, et al: Transgenerational effects of caloric restriction on appetite: a meta-analysis. Obes Rev 2014;15:294–309. 21. Jimenez-Chillaron JC, Isganaitis E, Charalambous M, et al: Intergenerational transmission of glucose intolerance and obesity by in utero undernutrition in mice. Diabetes 2009;58:460–468. 22. Ding GL, Wang FF, Shu J, et al: Transgenerational glucose intolerance with Igf2/H19 epigenetic alterations in mouse islet induced by intrauterine hyperglycemia. Diabetes 2012;61:1133– 1142. 23. Anderson CM, Lopez F, Sandeen A, et al: Placental insufficiency: programming of leptin secretion, blood pressure, and postnatal growth in two generations of Sprague-Dawley rats. Biol Res Nurs 2009;10:284–291. 24. Zambrano E: The transgenerational mechanisms in developmental programming of metabolic diseases (in Spanish). Rev Invest Clin 2009;61:41–52. 25. Crudo A, Petropoulos S, Moisiadis VG, et al: Prenatal synthetic glucocorticoid treatment changes DNA methylation states in male organ systems: multigenerational effects. Endocrinology 2012;153:3269–3283. 26. Bertram C, Khan O, Ohri S, et al: Transgenerational effects of prenatal nutrient restriction on cardiovascular and hypothalamicpituitary- adrenal function. J Physiol 2008;586:2217–2229. 27. Beach RS, Gershwin ME, Hurley LS: Persistent immunological consequences of gestation zinc deprivation. Am J Clin Nutr 1983;38:579–590. 28. Beach RS, Gershwin ME, Hurley LS: Gestational zinc deprivation in mice: persistence of immunodeficiency for three generations. Science 1982;218:469–471.

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2014; 64 (suppl 1): 26-34 DOI: 10.1159/000360506

33

29. Nascimento FA, Ceciliano TC, Aquila MB, et al: Maternal vitamin D deficiency delays glomerular maturity in F1 and F2 offspring. PLoS One 2012; 7:e41740. 30. Pentinat T, Ramon-Krauel M, Cebria J, et al: Transgenerational inheritance of glucose intolerance in a mouse model of neonatal overnutrition. Endocrinology 2010; 151: 5617– 5623. 31. Fullston T, Ohlsson Teague EM, Palmer NO, et al: Paternal obesity initiates metabolic disturbances in two generations of mice with incomplete penetrance to the F2 generation and alters the transcriptional profile of testis and sperm microRNA content. FASEB J 2013; 27: 4226–4243. 32. Dunn GA, Bale TL: Maternal high-fat diet promotes body length increases and insulin insensitivity in second-generation mice. Endocrinology 2009; 150: 4999–5009. 33. Dunn GA, Bale TL: Maternal high-fat diet effects on third-generation female body size via the paternal lineage. Endocrinology 2011; 152: 2228–2236. 34. Braunschweig M, Jagannathan V, Gutzwiller A, et al: Investigations on transgenerational epigenetic response down the male line in F2 pigs. PLoS One 2012; 7:e30583. 35. Buchwald U, Teupser D, Kuehnel F, et al: Prenatal stress programs lipid metabolism enhancing cardiovascular risk in the female F1, F2, and F3 generation in the primate model common marmoset (Callithrix jacchus) . J Med Primatol 2012; 41: 231–240. 36. Long NM, Smith DT, Ford SP, et al: Elevated glucocorticoids during ovine pregnancy increase appetite and produce glucose dysregulation and adiposity in their granddaughters in response to ad libitum feeding at 1 year of age. Am J Obstet Gynecol 2013; 209: 353.e1–e9. 37. Roseboom TJ, Watson ED: The next generation of disease risk: are the effects of prenatal nutrition transmitted across generations? Evidence from animal and human studies. Placenta 2012; 33(suppl 2):e40–e44.

34

38. Danchin É, Charmantier A, Champagne FA, et al: Beyond DNA: integrating inclusive inheritance into an extended theory of evolution. Nat Rev Genet 2011; 12: 475–486. 39. Skinner MK, Mohan M, Hague MM, et al: Epigenetic transgenerational inheritance of somatic transcriptomes and epigenetic control regions. Genome Biol 2012; 13:R91. 40. Burdge GC, Hoile SP, Uller T, et al: Progressive, transgenerational changes in offspring phenotype and epigenotype following nutritional transition. PLoS One 2011; 6:e28282. 41. Champagne FA: Epigenetic mechanisms and the transgenerational effects of maternal care. Front Neuroendocrinol 2008; 29: 386– 397. 42. Champagne FA, Meaney MJ: Transgenerational effects of social environment on variations in maternal care and behavioral response to novelty. Behav Neurosci 2007; 121: 1353–1363. 43. Connor KL, Vickers MH, Beltrand J, et al: Nature, nurture or nutrition? Impact of maternal nutrition on maternal care, offspring development and reproductive function. J Physiol 2012; 590: 2167–2180. 44. Skinner MK, Hague CG, Nilsson E, et al: Environmentally induced transgenerational epigenetic reprogramming of primordial germ cells and the subsequent germ line. PLoS One 2013; 8:e66318. 45. Salian S, Doshi T, Vanage G: Impairment in protein expression profile of testicular steroid receptor coregulators in male rat offspring perinatally exposed to Bisphenol A. Life Sci 2009; 85: 11–18. 46. Palanza PL, Howdeshell KL, Parmigiani S, et al: Exposure to a low dose of bisphenol A during fetal life or in adulthood alters maternal behavior in mice. Environ Health Perspect 2002; 110(suppl 3):415–422. 47. Skinner MK, Manikkam M, Tracey R, et al: Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity. BMC Med 2013; 11: 228.

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2014; 64 (suppl 1): 26-34 DOI: 10.1159/000360506

48. Zhang HY, Xue WY, Li YY, et al: Perinatal exposure to 4-nonylphenol affects adipogenesis in first and second generation rats offspring. Toxicol Lett 2014;225(2):325–332. 49. Padmanabhan N, Jia D, Geary-Joo C, et al: Mutation in folate metabolism causes epigenetic instability and transgenerational effects on development. Cell 2013; 155: 81–93. 50. Burdge GC, Lillycrop KA: Folic acid supplementation in pregnancy: are there devils in the detail? Br J Nutr 2012; 108: 1924–1930. 51. Hollingsworth JW, Maruoka S, Boon K, et al: In utero supplementation with methyl donors enhances allergic airway disease in mice. J Clin Invest 2008; 118: 3462–3469. 52. Aiken CE, Tarry-Adkins JL, Ozanne SE: Suboptimal nutrition in utero causes DNA damage and accelerated aging of the female reproductive tract. FASEB J 2013; 27: 3959– 3965. 53. Howie GJ, Sloboda DM, Kamal T, et al: Maternal nutritional history predicts obesity in adult offspring independent of postnatal diet. J Physiol 2009; 587: 905–915. 54. Catalano PM: Obesity and pregnancy – the propagation of a viscous cycle? J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3505–3506. 55. Waterland RA, Travisano M, Tahiliani KG, et al: Methyl donor supplementation prevents transgenerational amplification of obesity. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1373– 1379. 56. Aiken CE, Ozanne SE: Sex differences in developmental programming models. Reproduction 2013; 145:R1–R13. 57. Drake AJ, Liu L, Kerrigan D, et al: Multigenerational programming in the glucocorticoid programmed rat is associated with generation- specific and parent of origin effects. Epigenetics 2011; 6: 1334–1343. 58. Radford EJ, Isganaitis E, Jimenez-Chillaron J, et al: An unbiased assessment of the role of imprinted genes in an intergenerational model of developmental programming. PLoS Genet 2012; 8:e1002605.

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