DENOSUMAB en el tractament de l’osteoporosi en dones postmenopàusiques i de la pèrdua òssia associada amb la supressió hormonal en homes amb càncer de pròstata Composició

Tractament estàndard

Denosumab

Bisfosfonats: àcid alendrònic, àcid risedrònic

Nom comercial

Laboratori

Prolia® 60 mg xeringa precarregada 1 ml injectable

Amgen Europe B.V.

Procediment d’autorització

Data d’avaluació

Procediment centralitzat

Octubre de 2011

Important millora terapèutica

Modesta millora terapèutica

Aporta en situacions concretes

NO SUPOSA UN AVENÇ TERAPÈUTIC

Informació insuficient

“No hi ha dades comparatives directes d’eficàcia en prevenció de fractures entre denosumab i bifosfonats, i la seva seguretat a llarg termini encara s’ha de demostrar”

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL NOU MEDICAMENT Indicacions aprovades1 Tractament de l’osteoporosi en dones postmenopàusiques amb risc elevat de fractures. Tractament de la pèrdua òssia associada amb la supressió hormonal en homes amb càncer de pròstata amb risc elevat de fractures. Mecanisme d’acció1

Denosumab és un anticòs monoclonal humà que s’uneix amb gran afinitat i especificitat al RANKL, cosa que impedeix l’activació del seu receptor, RANK, en la superfície dels precursors dels osteoclasts i en els osteoclasts (cèl•lules de l’organisme que participen en la ruptura del teixit ossi). En impedir la interacció del RANKL/RANK s’inhibeix la formació, la funció i la supervivència dels osteoclasts, cosa que al seu torn provoca la disminució de la resorció òssia..

Denosumab. Número 3 Maig 2012

En el 53 % dels pacients no es van detectar quantitats avaluables de denosumab al cap de 6 mesos després de la dosi. No es van observar acumulacions o canvis en la farmacocinètica de denosumab posteriorment a l’administració múltiple de 60 mg per via subcutània una vegada cada 6 mesos. La farmacocinètica de denosumab no es va veure afectada per la formació d’anticossos d’unió a denosumab i va ser similar en homes i dones. L’edat (28-87 anys), la raça i el tipus de malaltia (massa òssia baixa o osteoporosi, càncer de pròstata o mama) no sembla que afectessin de forma significativa la farmacocinètica de denosumab.. Posologia i forma d’administració1 La dosi recomanada és de 60 mg, administrats en una única injecció subcutània una vegada cada 6 mesos, a una cuixa, l’abdomen o la part posterior d’un braç. L’administració l’ha de fer una persona que hagi estat formada en tècniques d’injecció. S’ha d’afegir a la dieta un suplement de calci i/o vitamina D si la ingesta diària o l’exposició al sol no fossin les adequades. L’aportació de calci i vitamina D (dieta + suplements) s’ha d’assegurar per arribar a 1.200 mg de calci element i 800 UI de vitamina D3 en persones que tenen una exposició normal al sol. L’eficàcia d’aquests fàrmacs ha estat demostrada amb el tractament conjunt2.

Osteoporosi en dones postmenopàusiques L’eficàcia de denosumab en dones postmenopàusiques va ser estudiada en 4 assaigs clínics aleatoritzats3-6 de fase III, però només un d’ells estudia l’efecte de denosumab en la incidència de fractures. No hi ha estudis clínics comparatius publicats respecte al comparador actiu que avaluïn els efectes sobre les fractures. Els estudis respecte de comparador actiu (alendronat) mesuren variables intermèdies (densitat mineral òssia [DMO]) com a variable principal. En l’estudi FREEDOM3 (estudi presentat a l'Agència Europea del Medicament, European Medicines Agency [EMA] per a l’autorització en aquesta indicació) es va investigar l’eficàcia de denosumab 60 mg/6 mesos, subcutani (SC), durant 3 anys, en 7.868 dones postmenopàusiques (n= 3.902, grup de denosumab, n= 3.906 grup de placebo), amb fractura prèvia o sense, d’entre 60 i 90 anys i amb puntuacions t-scores basals en columna lumbar o maluc total d’entre -2,5 i -4,0. La probabilitat mitjana absoluta estimada de fractura als 10 anys va ser del 18,60% per a fractures osteoporòtiques majors i del 7,22 % per a fractura de maluc1; tanmateix, després dels 3 anys de seguiment de l’estudi, el grup de placebo va experimentar un 1,2 % de fractures de maluc, la qual cosa significa que el risc de fractura de maluc es va sobreestimar considerablement. Es van excloure de l’estudi les dones amb altres malalties o amb tractaments que poguessin afectar el sistema ossi. No hi van haver diferències estadísticament significatives entre els dos grups de tractament en les característiques basals de la mostra: mitjana d’edat > 72,3 ± 5,2 anys, DMO mitjana -2,8 en columna lumbar i -1,9 en maluc total, i prevalença de fractures vertebrals 23,6 %; encara que no s’oferien dades de comorbiditats, ni tractaments concomitants que ens asseguressin que ambdós grups estiguessin ben equilibrats, ni s’oferien dades detallades de les pèrdues o dels abandonaments de l’estudi. Totes les dones van rebre suplements diaris de calci (≥ 1.000 mg) i vitamina D (≥ 400 UI).

Dades d’eficàcia

Denosumab. Número 3 Maig 2012

2

La biodisponibilitat subcutània de denosumab és del 78 %. Amb una dosi subcutània de 60 mg, les concentracions màximes (Cmàx.) sèriques de denosumab, de 6 μg/ml (interval 1-17 μg/ml), es van produir als 10 dies (interval 2-28 dies). Després de la Cmàx., els nivells sèrics van disminuir amb una semivida d’eliminació de 26 dies (interval 6-52 dies) durant un període de 3 mesos (interval 1,5-4,5 mesos). Denosumab es compon d'aminoàcids i carbohidrats. Els anticossos monoclonals s’eliminen, en general, per catabolisme i processos en què intervenen receptors, per la qual cosa és improbable la seva eliminació per metabolisme hepàtic o excreció renal.

S’han seleccionat aquells assaigs clínics de fase III, aleatoritzats i amb cegament doble. Tots els assaigs clínics descrits en aquest informe van ser finançats per la indústria farmacèutica i els autors tenen importants conflictes d’interès.

Pàgina

Dades farmacocinètics1

Efecte sobre les fractures en altres localitzacions. L’anàlisi d’aquestes variables secundàries es va realitzar per intenció de tractar. Als tres anys de tractament, denosumab va reduir significativament la incidència de noves fractures no vertebrals (denosumab 6,5 % vs. placebo 8,0 %, HR= 0,80 [IC 95 % 0,67-0,95, p< 0,01] RAR= 0,015, NNT= 67), fractures de maluc (denosumab 0,7 % vs. placebo 1,2 %; HR 0,60 [IC 95 % 0,37-0,97]; p< 0,04, RAR= 0,005, NNT= 200) i fractures clíniques vertebrals (denosumab 0,8 % vs. placebo 2,6 %; HR 0,31 [IC 95 % 0,2-0,47; p