RSIDAD -ac\j t aa

VERACRUZANA

M

"DETERMINACION

DE LAS

DOSIS MINIMA

LETAL y LETAL AL 50% CON NICLOFOLAN (BILEVON M) EN CONEJOS"

eracruz. V e r .

e brero 198Ó

INDICE

Página Capitulo 1. R E S U M E N

1

Capitulo 2. I N T R O D U C C I O N

3

Capítulo 3. M A T E R I A L Y M E T O D O S

12

Capitulo 4. R E S U L T A D O S

17

Capitulo 5. C O N C L U S I O N E S

23

¡Referencias Bibliográficas

26

RESUMEN

El presente trabajo se realizó con e l f i n de d e t e r m i n a r l a t o x i c i d a d del producto 5 , 5 ' - d i c l o r o , 2 , 2 ' - d i h i d r o x i , 3 , 3 ' - d i n i t r o - b i f e n i l o C E i l e vón M ),

A)

T o l e r a n c i a y demarcación de l a d o s i s l e t a l mínima

e)

Determinación de l a d o s i s l e t a l a l 5 0 % ( D l _ 5 0 % )

C)

E s t u d i o histopatológico de l o s órganos afectados

En la prueba p r e l i m i n a r que se llevó a cabo p a r a d e t e r m i n a r l a d o s i s letal mínima, se determinó e l s i g u i e n t e r e s u l t a d o :

D O S I S L _ E T A L M I N I M A = 64 m g / K g de peso v i v o

La determinación de l a d o s i s l e t a l a l 5 0 % de l a población, se efectuó por el método de Reed

y Müench, obteniendo e l r e s u l t a d o s i g u i e n t e :

D O S I S L E T A L A L 5 0 % = 48 m g / K g de peso v i v o

En los estudios r e a l i z a d o s a l a n e c r o p s i a , l o s c i n c o p r i n c i p a l e s ó r g a nos más afectados f u e r o n : 1) niñón 2) hígado 3)

bazo

4j

craquea

5) pulmón

Siendo las l e s i o n e s e n c o n t r a d a s : N e c r o s i s , hen-rarragias, eden-ia c o n exudado f i b r i n o s o , congestión, descamación, p r e s e n c i a de p i g m e n to s obscuros con focos de f a g o c i t o s i s ,

infiltración l i n f o c i t a r i a , c a l c i f i c a —

ciórij hiperplcisia d e l e p i t e l i o v a s c u l a r , degeneración h i a l i n a , d e g e n e ración g r a s a , degeneración glucogénica.

Esta investigación se realizó en conejos m a c h o s .

INTRODUCCION

Un problema fundamental de l a ganadería lo c o n s t i t u y e n l a s p a r a s i t o s i s , y Jen tro de éstas, l a fascíolasis, que afectan a n u m e r o s a s e s p e c i e s ,

-

ovinos y bovinos p r i n c i p a l m e n t e , pudiendo en algunos c a s o s afectar at hombre,

Epidemiológicamente se c o n s i d e r a a l a fascíolasis c o m o un tipo e s p e cia! de A n c r o p o z o o n o s i s ( s a p r o - m e t a - z o o n o s i s ) ,

en l a c u a l puede s e r

posible l a infestación humana desde un s l e m e n t o no a n i m a l , c o m o

-

sualo y p l a n t a s . (17)

Esta p a r a s i t o s i s es una de l a s de m a y o r interés en s a n i d a d a n i m a l , lan to por s u e l e v a d a p r e v a l e n c i a , c o m o por l a s grandes pérdidas e c o n o m i ca-í que o r i g i n a . (16)

La Importancia económica de l a f a s c i o l a s i s c o m p r e n d e un gran número de factores, entre l o s que s e e n c u e n t r a n : deficiente conversión a l i m e n ticia, emaciación p r o g r e s i v a y pérdida de peso, enfermedades c o n c u — rrentes, baja en l a f e r t i l i d a d y en l a producción láctea, r e t a r d o en e l crecimiento, d e c o m i s o de órganos (hfgados) i n f e s t a d o s , e t c . ( 5 , 9 , 1 3 , 14)

Cada día son más n u m e r o s o s l o s diagnósticos en l a e s p e c i e humana. E l contagio tiene l u g a r a l i n g e r i r b e r r o s y o t r a s v e r d u r a s en donde se en cusntran l a s m e t a c e r c a r i a s ( f o r m a infestante) procedentes del m o l u s c o hospedador i n t e r m e d i a r i o .

Ell diagnóstico se c o n s i g u e investigando l o s

huevos operculados del tremátodo en h e c e s , r e l a c i o n a n d o s u e x i s t e n c i a con l a sintomatología hepática del paciente 1 No se d e s c a r t a l a p o s i b i l i dad de que estos huevos procedan de l a ingestión de hígados de anímales parasitados, y que p o r tanto c a r e z c a n de base patológica. (16)

Nuestro país cuenta c o n una amplía v a r i e d a d de c l i m a s c o m o s o n l a s

-

regiones c a l i e n t e s s e c a s , l a s zonas t e m p l a d a s y l o s trópicos, y en to das e l l a s e x i s t e n l a s c o n d i c i o n e s a m b i e n t a l e s r e q u e r i d a s p a r a l a c o m pleta evolución del parásito, l a Fascíola hepática y de s u hospedador i n t e r m e d i a r i o , e l c a r a c o l de agua dulce L i m n e a T r u n c a t u l a . Debido a ello, pueden e n c o n t r a r s e en e l pafs y durante todo s i año, d i f e r e n t e s

-

tipos de f a s c i o l a s i s , c o m o s o n : (9, 14)

Faaciolasís e s t a c i o n a l : Prevaíente en e l A l t i p l a n o F a s c i o l a s i s p e r m a n e n t e : E n l a s v e r t i e n t e s de l a s S i e r r a s M a d r e s y o t r a s p a r t e s del trópico F a s c i o l a s i s otoñal:

L_a que e s frecuente en l a s v e r t i e n t e s de rCos de l a s cadenas montañosas, s o b r e t o d o , en e l Golfo de México

Evidentemente, l a zona t r o p i c a l que cuenta c o n u n a g r a n población b o v i na, se encuentra afectada e n grado s u m o p o r l a f c i s c i o l a s i s y o t r a s p a rasitosis, y aunado a ésto, e s c o n o c i d o que no e x i s t e u n a campaña per mar^nte de c o n t r o l , p o r l o que e l problen-ia e s m a y o r . ¡

Por todo l o a n t e r i o r , se deduce que en n u e s t r o pafs, a s f c o m o en m u chos o t r o s , l a s m e d i d a s profilácticas t a l e s c o m o e l u s o de m o l u s q u i c i das para r o m p e r e l c i c l o biológico d e l parásito ctesb^yendo a s u hospe dador i n t e r m e d i a r i o , a s i c o m o l a s o b r a s de drenado de t e r r e n o s

y cer

cado de c h a r c a s , s o n prácticas poco l l e v a d a s a c a b o , c o n s e c u e n c i a de factores tan i m p o r t a n t e s c o m o f a l t a de m a q u i n a r i a e s p e c i a l i z a d a o a l to costo de las o p e r a c i o n e s , d i s t u r b i o s a l a ecología a l u t i l i z a r substa^i cias m o l u s q u i c i d a s , c o n d i c i o n e s climáticas p r e d i s p o n e n t e s preparacic^n e interés del ganadero. (4, 9,1 7,18)

y f a l t a de

Es pues evidente que se hace i n d i s p e n s a b l e l a utilización c o n t i n u a de las substancias f a s c i o l i c i d a s , y a que éstas, aunque no s o n l a solución ideal, constituyen un m e d i o e f i c a z p a r a atenuar e l grave p r o b l e m a de esta p a r a s i t o s i s .

Sin embargo, se ha abusado en e l uso de l o s f á r m a c o s , y a que estos productos que d e b i e r a n m a n e j a r sólo l o s p r o f e s i o n a l e s Médicos V e t e r i narios, se e n c u e n t r a n a U b r e a c c e s o , a l a l c a n c e de c u a l q u i e r c o m p r a dor, alterando a s í e l e j e r c i c i o p r o f e s i o n a l d e l médico. (9)

En los últimos años se ha puesto mucho énfasis s o b r e l a administración sistemática de productos terapéucicos c o n t r a l a f a s c i o l a s i s

(distomato-

sis, f c i s c i o l o s i s , duela del hígado, e t c . ) , pero de c a s i todos l o s eleme£i tos de que se d i s p o n e , l a mayorTa de l o s p r e p a r a d o s hacen evidente seridad del p r o b l e m a .

la

C^o)

A u n preparado a n t i f a s c i o l a debe pedírsele que tenga buena a c t i v i d a d

-

FascioUcida s o b r e e l v e r m e adulto y , de 3 e r p o s i b l e , también s o b r e l a s formáis jóvenes, que se e l i m i n e p o r l a b i l i s a concentración suficiente para m a t a r a l a s f a s c i o l a s ; que tenga a m p l i o margíjn de t o l e r a n c i a

te-

rapéutica, es d e c i r , que l a d o s i s c u r a t i v a esté l o más a l e j a d a p o s i b l e de l a tóxica.

Que por r a z o n e s económicas s e a barato y fácil de a d m i n i s t r a r . Que e n lo pasible pueda a p l i c a r s e prácticamente a todos l o s a n i m a l e s p r o b l e ma (ganado vacuno, o v i n o , p o r c i n o ) . Y que su ad'Tiinistración no p r o v o qu¿ ninguna reacción g e n e r a l o l o c a l p e l i g r o s a . (3)

Por todo e l l o , l a valoración de un p r e p a r a d o no debe b a s a r s e en s u c a pacidad f a s c i o l i c l d a , s i n o que deben t e n e r s e e n c u e n t a también su t o x i cidad para c i e r t o s órganos o s i s t e m a s orgánicos, a s i c o m o l a s e n s i b i lidad de l o s anímales a t r a t a r . (3)

Je los n u m e r o s o s m e d i c a m e n t o s u t i l i z a d o s , se I m p u s i e r o n i n t c i a l m e n :e los preparados f i l í c i c o s , p e r o a p e s a r de su buena t o l e r a n c i a p a r a las ovejas, han s i d o desplazados por l o s h i d r o c a r b u r o s halogenado^,

-

entre éstos desde hace años ocupan un l u g a r p r o m i n e n t e e l h e x a c l o r e t ^ no (C ^ C l g "I y e l t e t r a c l o r u r o de c a r b o n o ( C C I 4 ) , a m b o s nnuy u t i l i z a dos en l a terapéutica por s u buen efecto f a s c i o U c i d a y o v i c i d a , aunque hay que tener en cuenta que s u t o l e r a n c i a está sujeta a v a r i a c i o n e s indi viduales. E s p e c i a l m e n t e se ha o b s e r v a d o que a m b o s p r e p a r a d o s son nnejor t o l e r a d o s por l o s a n i m a l e s m a l a l i m e n t a d o s

o que r e c i b e n p o -

ces piensos c o n c e n t r a d o s , que por l o s bien n u t r i d o s .

Hexacloretano, - Cuando e x i s t e e n t e r i c i s , g a s t r o e n t e r i t i s , l e s i o n e s c r ^ n cas del hígado, a b s c e s o s que d i f i c u l t a n l a absorción y por l a n e f r o s i s

subsiguiente, su eliminación, l a administración o r a l puede c a r e c e r de eficacia. (3)

El envenenamiento de l o s a n i m a l e s t r a s l a administración de hexaclor_e taño como antihelmíntico e s , p o r l o g e n e r a l , de carácter agudo. L o s síntomas p r e d o m i n a n t e s , que s u e l e n m a n i f e s t a r s e inmediatamente pero que pueden r e t r a s a r s e de uno a tt'^s días, s o n pérdida de apetito, e m b o tsmiento, m a r c h a v a c i l a n t e , m a n i f e s t a c i o n e s de t r a s t o r n o s gastrointes tíñales: eliminación de heces teñidas de s a n g r e ( m e l e n a ) , constipación seguida de d i a r r e a ; c o l a p s o y m u e r t e en e l e s p a c i o de doce a v e i n t i c u a tro horas. (8)

Tetracloruro de C a r b o n o . - B u e n f a s c i o U c i d a ( m e j o r en a n i m a l e s j ó v e nes que en adultos) s o b r e l a s f a s c i o l a s a d u l t a s pero no t i e n e n a c t i v i d a d sobre las fases jóvenes que e m i g r a n a través del hígado, teniendo p r o piedades hepatotóxicas (tTepatitis l o b u U U a r ) . ( 2 , 3 ) .

Los síntomas y l e s i o n e s de l a intoxicación por e s t e c o m p u e s t o son s i m i lares a l a s que produce e l h e x a c l o r e t a n o , (8)

Ambos p r e p a r a d o s actúan s o b r e l a s f a s c i o l a s no p o r m e d i o de l a b i l i s , sino a través de l a s a n g r e . (3)

También se han u t i l i z a d o drogas c o m o s o n : l a e m e t i n a y e! t e t r a c l o r o e -

:ilena; la primera ,-x)see acción deletérea s o b r e l a F a s c i o l a hepática, ;rcí sdío sobre su localización en e l hígado; tiene acción i r r i t a n t e gá_s •^ica, ésta aumenta s i tono y e s t i m u l a l a s c o n t r a c c i o n e s del i n t e s t i n o . a dosis elevadcis es c a p a z de p r o v o c a r d i a r r e a , que puede s e r s a n g u i •oien^a (eliminación de l a droga por l a m u c o s a i n t e s t i n a l , c o n i n f l a m a ::ón consecutiva), es c a p a z de p r o v o c a r vómitos C13)j una v e z absorbí ji, la emetina desaparece rápidamente de l a sangre p a r a pasar a l o s tejidos, especialmente a l intestino y a l hfgado, donde e s r e t e n i d a d u — ranCe mucho tiempo dando l u g a r a fenómenos de acumulación, siendo excretada muy lentamente por l a m u c o s a del t r a c t o g a s t r o i n t e s t i n a l y /abre todo por e l riñon. (13)

Tetracloroetileno, - P o r s u e s c a s a absorción i n t e s t i n a l debido a que es menos soluble que e l t e t r a c l o r u r o de c a r b o n o , es poco tóxico; p e r o l o s sincomas que suelen p r e s e n t a r s e s o n de o r i g e n d i g e s t i v o y n e r v i o s o e s FKCíalmente, (13)

Las manifestaciones gástricas c o n s i s t e n en náuseas, vómitos y d i a r r e a ; los trastornos n e r v i o s o s c o n s i s t e n s i , m a r e o s , s o m n o l e n c i a , c e f a l e a y alguna i n c o n s c i e n c i a t r a n s i t o r i a . (13)

Cj-^o

ha mencionado, l o s p r i n c i p a l e s t r a s t o r n o s que acompañan l a

administración de drogas f a s c i o l i c i d a s h a b i t u a l e s , i n v o l u c r a n p>rocesos patológicos g a s t r o i n t e s t i n a l e s y demás efectos tóxicos, que pueden s e r » consecuencia92ocivas d i r e c t a s e i n d i r e c t a s y aún r e s u l t a r f a t a l e s .

Envista de l o s magníficos r e s u l t a d o s que s e obtienen en l a práctica con si uso del compuesto - 5 , 5 ' - d i c l o r o - 2 , 2 ' - d i h i d r o x i - 3 , 3 ' - d i n i t r o - b i fenilo, (Eilevón M ) , en e l t r a t a m i e n t o de l a s f a s c i o l a s i s , magníficos porque destruyen l a s f a s c i o l a s acLiltas y l a s f o r m a s l a r g a r i a s

-

que se

encuentran e m i g r a n d o por e l parénquíma hepático, en pleno crecímien tOj se consideró n e c e s a r i o c o n o c e r l a t o x i c i d a d de e s t a d r o g a (Bilevón M), para d e t e r m i n a r e l m a r g e n de s e g u r i d a d y satisfacción conque

se

p(j3de t r a b a j a r en l a clínica del s e c t o r p e c u a r i o . A l m i s m o t i e m p o , e s cudiar Cambien p a r a s a b e r cuáles s o n l a s m a n i f e s t a c i o n e s clínicas de l a intoxicación l i g e r a y cómo e v o l u c i o n a e n diosis m a y o r e s h a s t a o c a s i o n a r la muerte. E s t a droga actúa por medio de l a b i l i s , (7, 9, 12)

En in'/estigaciones r e c i e n t e s se comprobó que l a s u b s t a n c i a a c t i v a i n terviene en f o r m a d e c i s i v a en e l m e t a b o l i s m o energético

la Fascio-

ia Hepática . Aunque l a absorción de c a r b o h i d r a t o s en l a f a s c i o l a r e s u l ta perturbada sólo en formra mínima, s e produce en p r e s e n c i a de l a — substancia a c t i v a , l a disgregación rápida de s u b s t a n c i a s energéticas, como glicógeno y adenosintrifosfato ( A T P ) .

Además se afecta e l m e t a b o l i s m o oxidativo de l a f a s c i o l a , bloqueándose la fosforilación o x i d a t i v a . (1)

ATERIAL Y M E T O D O S

£,1 esta investigación se o b s e r v a r o n l o s fenómenos fisiopatológicos que usaron l a intoxicación y p a r a e l l o fue d i v i d i d o en l a s s i g u i e n t e s par —

Primera parte Su utilizó una d o s i s de l a d r o g a p a r a d e t e r m i n a r l a d o s i s mi'nl ma letal Segunda parte Se investigó l a d o s i s l e t a l a l 50 % Tercera parte Estudio de l o s fenómenos histopatológicos de l o s órganos c o — lectados en l a prueba p r e l i m i n a r c o r r e s p o n d i e n t e a l o s p>rimeros cinco conejos, junto c o n l o s de l a d o s i s l e t a l a l 50 % (25 conejos)

PRIMERA P A R T E

Se u t i l i z a r o n comp)rimidos r a n u r a d o s que contienen el complejo - 5 , 5 ' - d i c l o r o - 2 , 2 ' - d i h i d r o x i - 3 , 3 ' - d i n i t r o - b i f e n i l o que es e l p r i n c i p i o activo; nombre químico a b r e v i a d o : Niclofolán; nombre c o m e r c i a l : B l l e vón M . (19)

Comprimidos ranurados

qua contienen 75 m i l i g r a m o s (mg) de N i c l o f o -

y con 625 m g de peso. S e inició La investi^ción c o n una p r u e b a :reUminar en un lote de c i n c o conejos machos de a p a r i e n c i a s a n a , c o n peso promedio de 1 . 5 k i l o g r a m o s , c r i a d o s en f o r m a común y c o m e n te¡ se utilizó 1 mg más p a r a l a d o s i s base que l a r e c o m e n d a d a p a r a su clin ico

4 m g / K g (distribución geométricajy se dio en c o n c e n t r a —

clones crecientes a l doble en cada uno de l o s a n i m a l e s de este e x p e r i — le-ito. (Toma única)

Al conejo N° l se le d i e r o n

4 m g / K f de peso v i v o

Al conejo N? 2 se le d i e r o n

8 m g / K g de peso v i v o

Al conejo N° 3 se le d i e r o n

16 m g / K g de peso v i v o

Al conejo

4 se le d i e r o n

32 m g / K g de peso v i v o

Al conejo N? 5 se le d i e r o n

64 m g / K g de peso v i v o • —I

Se indujo a l a a n e s t e s i a por inhalación c o n éter a estos a n i m a l e s , p a r a poder a d m i n i s t r a r l a droga o r a l m e n t e y a s f a s e g u r a r s e que i n g i r i e r o n la dosis c o m p l e t a .

Las tabletas fueron r e d u c i d a s a un polvo fino e l c u a l fue d i l u i d o en agua potable, l a solución r e s t a n t e fue dada a c a d a a n i m a l c o n una pipeta c o n su dosis correspondiente y e s t o s fueron colocados en u n a j a u l a , p r e v i a mente m a r c a d o s .

Se observó l a s i n t o m a t o l o g f a durante siete días, se anotaron l o s c a m bios fuera de lo que se c o n s i d e r a n o r m a l , A l o s a n i m a l e s m u e r t o s

re-

gistrados, se l e s tiizo l a n e c r o p s i a y se c o l e c t a r o n m u e s t r a s de l o s ór ganos afectados p a r a su e s t u d i o histopatológico,

SEGUNDA P A R T E

Este paso consistió en d e t e r m i n a r l a d o s i s l e t a l a l 50 % por e l método de Reed y M u e n c h , e s t a b l e c i e n d o c i n c o lotes de c i n c o conejos c a d a uno; éstos fueron c o l o c a d o s en c i n c o j a u l a s d i f e r e n t e s p r e v i a m e n t e i d e n t i f i cados .

Una vez r e a l i z a d o e l cálculo se procedió a p e s a r l a d o s i s tóxica p a r a cada lote en l a b a l a n z a e x a c t a , y se dio por vía o r a l , p r e v i a inducción a l a a n e s t e s i a p o r inhalación c o n éter, l a d o s i s c o r r e s p o n d i e n t e acuerdo a l peso del a n i m a l .

de -

96 m g / K g

( A c a d a conejo de l o s 5 i n t e g r a n t e s )

Lote N? 2

30 m g / K g

C A c a d a conejo de l o s 5 i n t e g r a n t e s )

Lote N? 3

54 m g / K g

( A c a d a conejo de l o s 5 i n t e g r a n t e s )

Lote N? 4

48 m g / K g

( A cada conejo de Los 5 integrantes )

Lote N ; 5

32 m g / K g

( A c a d a conejo de l o s 5 i n t e g r a n t e s l

Los animales e s t u v i e r o n e n observación durante quince días, c o n lo cual se dio por c o n c l u i d a l a presente investigación. (10, 11)

TERCERA P A R T E

Se realizaron exámenes necrológicos en b u s c a de l e s i o n e s macroscópi casen todos l o s a n i m a l e s m u e r t o s , después de lo c u a l se e f e c t u a r o n los siguientes pasos:

a)

Recolección de l o s p r i n c i p a l e s órganos afectados

b)

Fijación en f o r m a l i n a a l 1 O %

c)

Deshidratación en e l histoquineto

d)

Inclusión en paraf ina

e)

Realización de c o r t e s de 6 m i e r a s de g r o s o r c^n e l microtomo

y montaje en portaobjetos

-

iLoteN? 1 'lote N° 2

96 m g / K g

( A cada conejo de l o s 5 integrantes )

mg/Kg

( A cada conejo de l o s 5 integrantes )

mg/Kg

( A cada conejo de l o s 5 integrantes )

mg/Kg

( A c a d a conejo de l o s 5 integrantes )

mg/Kg

( A cada conejo de l o s 5 integrantes )

80

) i Lote

3

64

Lote N? 4

48

Lote N ; 5

32

_os animales e s t u v i e r o n en observación durante quince días, con lo cual se dio por c o n c l u i d a l a presente investigación. (10, 11)

TERCERA P A R T E

Se r e a l i z a r o n exámenes necrológicos en b u s c a de l e s i o n e s macroscópi cas en todos l o s a n i m a l e s m u e r t o s , después de l o c u a l se efectuaron los siguientes p a s o s :

a)

Recolección de l o s p r i n c i p a l e s órganos afectados

b)

Fijación en f o r m a l i n a a.\ ^0 %

c)

Deshidratación en e l histoqumeto

d)

Inclusión en p a r a f i n a

e)

Realización de c o r t e s de 6 m i e r a s de g r o s o r c u n e l microtomo

y montaje en portaobjetos

-

Tinción c o n hematoxilína-eosina Observación a l m i c r o s c o p i o p a r a l a selección de l a m i n i l l a s que m o s t r a r o n en f o r m a más c l a r a l a s l e s i o n e s encontradas

RESULTADOS

Primera P a r t e Se o b s e r v a r o n en l a siguiente f o r m a : S e determinó l a d o s i s tóxi c a , a l a s v e i n t i c u a t r o h o r a s de l a última muerte de l a s o c u r r i d a en un p e r i o d o de s i e t e días, a l a v e z se h i c i e r o n l a s n e c r o p s i a s c o r r e s p o n d i e n t e s en cada c a s o ; l o s a n i m a l e s s o b r e v i v i e n t e s

fue

r o n o b s e r v a d o s durante siete dfas más, anotando c u a l q u i e r mant festación tardía de t o x i c i d a d , teniendo c u i d a d o de r e g i s t r a r l a s muertes p o s c e r t o r e s a e s t e

cí&rnpíj

aíBmíSí'xs^cfc»,

-v* iB¿»íarato g e n i t a l . - E n l a m a y o r parte de sus órganos había cojn gestión. Testículos, e p i d i d i m o , conductos d e f e r e n t e s .

6)

S i s t e m a n e r v i o s o . - U n i c a m e n t e e l encéfalo corige stioncdo

¡.os resultados de l o s e s t u d i o s de t o x i c i d a d aguda en l o s c o n e j o s , s e e£i cuantran sunnarizados en l a siguiente T a b l a .

RESUMEN DE L O S R E S U L T A D O S TOXICOS A NIVEL TISüL^R EN E L TOTAL DE ANIMALES MUERTOS Procesos histo patológicos

NECROSIS

Organos afectados

G r a d o de l a lesión

tráquea esófago estómago intestino hCgado bazo glándulas a d r e n a l e s páncreas

+ +

riñon pulmón testículo vejiga u r i n a r i a encéfalo músculo cardíaco músculo e s t r i a d o riríón

HEMORRAGIA

EDEMA CON E X U DADO F I B R I N O S O

bazo hígado músculo e s t r i a d o músculo cardíaco pulmón estómago testículo vejiga u r i n a r i a encéfalo riñon hígado esófago

riñon CONGESTION

intestino hígado encéfalo

+ + + + + + +

+ + +

+ -t+ + + + I+

+ + + + + +

+ + +

+ -(-

+ + + + + + +

+ 4- +

+ + + +

+

-I-

+ + + + + +

+

+ + + + +

-I-

+

Ir

Procesos histopatológicos

Organos afectados intestino testículo tráquea •DESCA/V\ACION vejiga u r i n a r i a túbulos r e n a l e s hígado 1 PRESENCIA D E P I G bazo 1 MENTOS O E S C U R O S sección yeyuno 1 CON F O C O S D E riñon l FAGOCITOSIS 1 INFILTRACION intestino I LINFOCITARIA bazo pulmón tráquea CALCIFICACION riñon pulmón HIPERPLASIA D E L riñon esófago EPITELIO VASCULAR bazo intestino hígado testículo tráquea DEGENERACION hígado HIALINA riñon músculo cardíaco higa do DEGENERACION GRASA riñon

G r a d o de l a lesión

+ + + + +

+

+ + + + + -i"

+

+ +

+

+

+

•1-

+

+ + + +

+ + +

+ + + + +

+ + + f

-1-

+ 1-

DEGENERACION GLUCOGENICA

Explicación: Ligero Moderado Severo

+ + f + + +

hígado

+ +

f I

CONCLUSIONES

¡1) La cantidad de d r o g a a d m i n i s t r a d a en l a p r u e b a p r e l i m i n a r , hasta antes de ocho v e c e s l a d o s i s terapéutica r e c o m e n d a d a , puede p r o ducir a l t e r a c i o n e s r e v e r s i b l e s , no r e g i s t r a b l e s p o r ningún signo clínico. 2) La dosis l e t a l a l 50 % se e n c u e n t r a l o c a l i z a d a entre l o s 32 y 64 mg/Kg ( D L 50 % = 48 m g / K g ) . 3) Durante todos l o s p r o c e s o s de l a s pruebas de t o x i c i d a d no se p r e sentaron i d i o s i n c r a s i a s ( d i f e r e n c i a s en e d a d , peso ) en l a ^ manífestaciones clínicas n i en l o s e s t u d i o s h i s t o p a t o l o g i c o s . 4) En las o b s e r v a c i o n e s microscópicas se e n c o n t r a r o n l e s i o n e s s u gestivas de t o x i c i d a d , l i g a d a s en grado a l o s n i v e l e s de d o s i f i c a — ción. 5) Como lo m e n c i o n a Dukes (6), entre l a s p r i n c i p a l e s funciones c o n o cidas p a r a e l c a l c i o y m a g n e s i o se e n c u e n t r a n : que e l p r i m e r o e s tá r e l a c i o n a d o con l a coagulación sanguínea, es e s e n c i a l p a r a l a i r r i t a b i l i d a d del músculo y n e r v i o , a s í c o m o l a acción

rítmica del

corazón; s u descenso t r a s t o r n a también e l contenido n o r m a l de fo_s fatos que e j e r c e n una misión n e c e s a r i a en e l m e t a b o l i s m o h i d r o c a r bonado y l a t r a n s f e r e n c i a de energía e n l a a c t i v i d a d c e l u l a r , ésto nos l l e v a a c o n c l u i r que l a h i p o c a l c e m i a e x p e r i m e n t a d a por l o s

-

animales empleados e n este e x p e r i m e n t o , l o s hace s u f r i r un e s t a do de a c i d o s i s que desencadena un colapiso sanguíneo i r r e v e r s i b l e , provoccindo también un descenso de l a presión a r t e r i a l p o r l a f a l l a del aparato c a r d i o v a s c u l a r . L a f a l t a de compensación produce

a -

su vez un descenso b r u s c o del gasto cardíaco que junto c o n l o s t r a s tornos fisiológicos y metabólicos, entre l o s que c l a r a m e n t e o b s e r vamos e l aumento de l a ventilación p u l m o n a r , disminución del c o n sumo de oxígeno, a g r a v a d o s p o r l a s l e s i o n e s e x p e r i m e n t a d a s e n

-

los m i s m o s , nos l l e v a a un c o m p l i c a d o c u a d r o sintomático cuycis manifestaciones p r i n c i p a l e s f u e r o n : estado g r a v e de l a a n o x i a p o r estasis sanguíneo, consAjlsiones, anorexía, h e m o r r a g i a s m a s i v a s .

En lo que r e s p e c t a en l a baja del n i v e l de m a g n e s i o en l o s conejos utilizados en e l expierimento, podemos d e c i r que l o s s i g n o s p r i n c i pales fueron: vasodilatación, eiumento de l a i r r i t a b i l i d a d n e r v i o s a , a r r i t m i a cardíaca y c o n v u l s i o n e s , s i g n o s y a c o m p r o b a d o s

en l a s

hipomagnesemias. L a acción t o x i c a a n i v e l t i s u l a r m u e s t r a una m a r c a d a p r e f e r e n c i a por l o s e p i t e l i o s v a s c u l a r e s , produciéndose h e m o r r a g i a s m a s i v a s principalmente en hígado, riñon, pulmones y corazón. Las h e m o r r a g i a s m a s i v a s s u f r i d a s ante m o r t e m , se c o n f i r m a n p o r el aumento e x c e s i v o que m o s t r a r o n l o s anin-iales e n e l c o n s u m o de

I

agua, asf como anorexía p r o p i a de un estado de estrés agudo. 8) Por \as degeneraciones o b s e r v a d a s en l o s t e j i d o s de l o s d i f e r e n t e s órganos se concluye que o t r a c o n s e c u e n c i a de l a t o x i c i d a d de l a dro ga, es un proceso de g l u c o g e n o U s i s intenso dada l a n e c r o s i s

pre-

sentada en hí'gado, glándulas a d r e n a l e s , páncreas, sobretodo

por

que l a ingesta a l i m e n t i c i a e s n u l a , c o n t r i b u y e n d o a u n a m o r t a l i d a d alta. 9) A pesar de l a r e s i s t e n c i a que s u e l e n m o s t r a r l o s a n i m a l e s de labo ratorio a los agentes nocivos exógenos, e l c o m p u e s t o Bilevón

M

( Niclofolán ) es tóxico en d o s i s a l t a s y que e l m a r g e n de s e g u r i d a d establecido por l a d o s i s l e t a l a l 50 fe e s s u m a m e n t e a m p l i o . D) Los riesgos que se c o r r e n a l a d m i n i s t r a r e l c o m p u e s t o en l o s t r a tamientos f a s c i o l i c i d a s , s o n l e v e s y que puede u s a r s e en l a s d o s i s aconsejadas por e l l a b o r a t o r i o , aún ignorando s u t o x i c i d a d .

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