GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE ESTUDIOS DE INTERCAMBIABILIDAD DE BRONCODILATADORES INHALADOS EN SUSPENSIÓN Y POLVO MEDIANTE LA MEDICIÓN DEL CURSO TEMPORAL DEL EFECTO FARMACOLÓGICO

LINEAMIENTOS REGULATORIOS Corresponde a las Unidades Clínicas Terceros Autorizados la aplicación de la Guía para la realización de estudios de intercambiabilidad de broncodilatadores inhalados en suspensión y polvo, clasificados como prueba C**** de Modelo Farmacodinámico. El estudio debe realizarse en territorio nacional con población mexicana. Las Unidades Clínicas Terceros Autorizados que realicen el estudio deben cumplir con los requisitos aplicables de la NOM-177 vigente y apegarse a lo dispuesto en la Ley General de Salud, Reglamento de Insumos para la Salud, Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Buenas Prácticas Clínicas y demás disposiciones aplicables. La unidad clínica debe contar con las instalaciones, personal médico especializado, equipo específico, seguridad y atención médica para el paciente y procedimientos para la conducción del estudio de acuerdo a la regulación y lo señalado en la Guía correspondiente al estudio de intercambiabilidad en mención. El protocolo clínico debe ser aprobado por el Comité de Ética en Investigación y autorizado por COFEPRIS, debe cubrir los requisitos normativos, la regulación aplicable y los requerimientos de la Guía en mención. En el caso de requerir emplear instalaciones externas de otras instituciones (hospitalarias, institutos de investigación, etc.) se requiere contar con la autorización previa de COFEPRIS (protocolo autorizado) y el Tercero Autorizado deberá establecer los convenios correspondientes y contactos con el personal de éstas, que estén implicados para la realización del estudio, además de asegurar que el Sistema de Gestión de Calidad cubre las actividades realizadas fuera de las instalaciones autorizadas.

La verificación del cumplimiento en la realización del estudio, se llevará a cabo con las visitas descritas en el Reglamento de Insumos para la Salud y realizadas por COFEPRIS.

INTRODUCCIÓN

El uso de agentes broncodilatadores en suspensión administrados en forma inhalada es una de las piezas angulares del tratamiento de algunas enfermedades del aparato respiratorio como son el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, entre otras. Este tipo de formulaciones ha sido un desarrollo tecnológico importante en el que el fármaco es administrado dirigido directamente al sitio de acción del mismo. En virtud de esta situación, la concentración plasmática de este tipo de sustancias no da información apropiada sobre la eficacia del medicamento, además, los niveles alcanzados con las dosis recomendadas, así como la gran variabilidad de dichos niveles, hacen difícil la determinación apropiada de la farmacocinética.. Una manera de evaluar la equivalencia de la variable de eficacia es la comparación de las respuestas farmacodinámicas. Para ello, se pueden emplear dos estrategias: la evaluación del efecto broncodilatador, o la evaluación del efecto protector contra la broncoconstricción inducida. En esta guía se proponen dos posibles pruebas para comparar la respuesta farmacodinámica de los broncodilatadores en suspensión para administración por inhalación oral. La primera con la aplicación a pacientes asmáticos en las que se evalúe el curso temporal de la broncodilatación y la segunda en voluntarios sanos en las que se determine el efecto protector contra la broncoconstricción inducida. Si bien, la prueba para demostrar la intercambiabilidad será fundamentada en la evaluación del efecto broncodilatador o el efecto protector contra la broncoconstricción inducida, es importante establecer que previo a la realización de este estudio se deberán de llevar a cabo las pruebas farmacopéicas consideradas para este tipo de productos, incluyendo la medición del tamaño de partícula aerodinámica. Una vez realizadas las pruebas fisico-químicas correspondientes, se podrá realizar el estudio para demostrar la intercambiabilidad. Existen varios aspectos a tomar en cuenta:

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El estudio se debe de llevar a cabo con al menos dos dosis del inhalador (1 disparo y 2 disparos). Esto es en virtud de que si se lleva a cabo con una sola dosis, no se puede establecer si se está cerca del efecto máximo y eso quitaría sensibilidad a la prueba (entre más cerca se encuentre del efecto máximo, se pierde mayor sensibilidad de la prueba). Por lo tanto, el estudio deberá de llevarse a cabo en 4 sesiones (2 dosis en sesiones separadas para cada producto).

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Los sujetos se deben seleccionar basados en criterios muy claramente establecidos. Los pacientes deberán estar en un estado estable de la enfermedad. Es claro que cuando se está evaluando la broncodilatación, se necesita tener efecto broncodilatador demostrable y de diferentes grados.

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Sin embargo, en el caso de efecto protector contra la broncoconstricción, el VEF1 deberá ser idealmente normal o cercano a la normalidad y la magnitud de la respuesta deberá ser medible de tal modo que se tenga una medición de la magnitud de la protección. Para este mismo tipo de estudio, los pacientes deberán ser vírgenes a tratamiento con broncodilatador o al menos no usarlos frecuentemente.

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Otro aspecto importante es la seguridad del medicamento. Se deberán de evaluar en los estudios los eventos adversos. Los eventos adversos se compararán de forma informativa en todas las dosis empleadas en el estudio. El criterio será que el producto de prueba no deberá de producir efectos adversos mayores que el producto de referencia.

DISEÑO, ANÁLISIS Y CRITERIO PARA INTERCAMBIABILIDAD El estudio (ya sea de medición de efecto broncodilatador o de protección contra la broncoconstricción inducida) será de acuerdo a un diseño cruzado de 4 secuencias, 4 periodos, 4 tratamientos. Cada paciente recibirá 1 y 2 disparos de cada una de las formulaciones (prueba y referencia). Se llevará a cabo un análisis de varianza de los parámetros a evaluar. Se estimará la potencia relativa para ambos compuestos de acuerdo a mínimos cuadrados y la varianza residual para calcular los intervalos de confianza al 90%. El intervalo de confianza resultante de la potencia relativa deberá estar contenido completamente dentro de los intervalos de 80 a 125%, en el caso del efecto global y de 70 a 143% en el caso del efecto máximo. Si no se llegara a demostrar la intercambiabilidad con las dos dosis, se recomienda hacer un estudio de 3 dosis (1, 2 y 4 disparos).

A continuación se muestran las propuestas de cómo se pueden llevar a cabo los estudios: EFECTO BRONCODILATADOR Este es un ejemplo de protocolo con las consideraciones requeridas en un estudio de evaluación del curso temporal del efecto broncodilatador para demostrar la intercambiabilidad de dos productos en suspensión para inhalación. 1. Pregunta de investigación ¿Están las potencias relativas, como medida de la magnitud y duración del incremento en el volumen de expiración forzada en un segundo (VEF1) para la prueba y la referencia, dentro del 80-125%? 2. Diseño del estudio a) Medición de la magnitud y duración del efecto de 1 y 2 disparos para cada uno de los productos (prueba y referencia) b) Estudio bajo diseño cruzado de cuatro periodos y cuatro tratamientos para permitir hacer comparaciones intrasujetos. c) Aleatorización del orden de tratamiento. Se recomienda que idealmente sea un estudio balanceado. d) Doble ciego para evitar sesgos. e) Lavado adecuado entre sesiones para evitar efectos de acarreo. f) Estudio de corta duración para evitar variaciones en la condición del paciente (6 horas para broncodilatadores de acción corta y 12 horas en los de acción larga). 3. Métodos Las espirometrías se deberán de llevar a cabo en equipos calibrados y que cumplan los criterios recomendados en las guías de la Sociedad Americana de Tórax (ATS). 4. Evaluación preselección a) Realizar la historia clínica y el examen físico dentro de una semana antes del día 1 del estudio. b) Las pruebas de laboratorio y de gabinete a realizar incluyen:

i. ii. iii. iv. v. vi. vii. viii.

VEF1 (volumen de expiración forzada en 1 segundo) Química sanguínea Examen general de orina Biometría hemática Electrocardiograma Radiografía de tórax Prueba de embarazo Prueba de abuso de drogas

5. Criterios de selección de los pacientes a) Criterios de inclusión i. Sujetos con obstrucción de las vías aéreas demostrable por una relación VEF1/CVF (volumen de expiración forzada en un segundo/capacidad vital forzada) < 80%. Es recomendable incluir sujetos con VEF1 entre 40 y 80%, todos ellos con condición estable y con tratamiento corticosteroide óptimo. Deben tener reversibilidad demostrada con un incremento de al menos un 15% del valor predicho del VEF1, 15 minutos después de la administración de dos disparos de la formulación de referencia. ii. La condición que causa la obstrucción del flujo de aire deberá haber estado estable con el mismo tratamiento por al menos 4 semanas. iii. Los pacientes no deberán haber fumado por un periodo de al menos 4 semanas. iv. Los pacientes serán hombres o mujeres no embarazadas, de 18 a 60 años de edad. v. Que tengan la capacidad de ser entrenados en el uso apropiado del inhalador. vi. Que tengan la capacidad de dar su consentimiento informado para participar. b) Criterios de no inclusión i. Intolerancia al tratamiento a emplear. ii. Historia de eventos adversos a cualquier componente de la fórmula iii. Evidencia de infección del aparato respiratorio en las seis semanas previas al estudio

iv. Exposición a alergenos, o sustancias químicas que exacerben su condición durante el estudio. v. Historia de fibrosis quística o bronquiectasias vi. Incapacidad de suspender los medicamentos que necesitan suspenderse para ejecutar el estudio vii. Haber recibido algún tratamiento experimental dentro de 30 días previos viii. Tratamiento con beta bloqueadores ix. Historia de disfunción cardiovascular, renal, neurológica, hepática o endócrina actual. 6. Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se estimará por el investigador y se basará en la variabilidad intraindividual en los parámetros a medir. Se recomienda que en el cálculo se establezca una potencia de al menos 80%. Se puede considerar hasta un 20% de abandonos. En general, un tamaño de muestra entre 24 y 30 pacientes puede ser suficiente. 7. Procedimientos pre-estudios Todos los sujetos deberán ser voluntarios. La evaluación preliminar deberá satisfacer los criterios de inclusión y no inclusión en el estudio y será determinado dentro de una semana del inicio del estudio. Las mediciones preliminares para ser usados en las comparaciones subsecuentes deberán llevarse a cabo a la misma hora del día con el fin de evitar las variaciones circadianas. Se deberá ser muy cuidadoso para evitar antes y durante el estudio factores confusores que pudieran influir, dentro de los que destaca la ingestión de cafeína, el ejercicio vigoroso, la inhalación de aire frío y el humo de medio ambiente. Los pacientes deberán ser interrogados para garantizar que ellos son capaces de cumplir con el estudio. 8. Actividades en el día del estudio a) Procedimientos pre-estudio i. Confirmar que el sujeto continúa cumpliendo los criterios de inclusión y no inclusión y ha dejado los medicamentos apropiadamente. ii. El VEF1 realizado en la misma hora del día con respecto a la medición pre-estudio no deberá diferir más de ±10%

b) Administración del fármaco i. Se debe tener cuidado de mantener el cegado. ii. Los inhaladores serán disparados de una forma uniforme antes de la administración. Se utilizará espaciador y se cuidará el tiempo de la administración. La administración será lenta y profunda (alrededor de 30 L/min). c) Medición de las variables i. VEF1. Las mediciones se deberán llevar a cabo en posición de sentado. Se llevará a cabo antes y a tiempos seleccionados después de la administración del medicamento. Se determinará la respuesta máxima y la duración de acción de la referencia y la prueba. Por ejemplo, para el caso de salbutamol, los tiempos de la espirometría serían: 5, 10, 15, 20, 25, 30 y luego cada 30 minutos hasta un total de 6 horas. De manera informativa, también se reportarán otros parámetros obtenidos de la espirometría como son capacidad vital forzada (CVF), el flujo expiratorio forzado 25-75 (FEF2575), la relación VEF1/CVF. ii. Cardiovascular. Se medirá la frecuencia cardiaca, y la presión arterial sistólica y diastólica a los mismos tiempos. iii. Otros eventos adversos. El temblor de manos se deberá de medir a los mismos tiempos del VEF1. En general, estas medidas deberán de realizarse con la suficiente frecuencia para detectar los eventos adversos. 9. Reporte de los datos Los datos de VEF1 se presentarán en tablas para cada sujeto y cada tratamiento. Las tablas contendrán la identificación del sujeto, el periodo, la secuencia, el valor de VEF1 pre-estudio, el valor basal del VEF1 y el VEF1 a cada tiempo después de la administración del medicamento, VEF1 máximo, tiempo del VEF1 máximo, VEF1 como % de la basal y el área bajo la curva del VEF1, también como porciento del valor basal. Se determinarán los promedios y las desviaciones estándar para todas las variables. Se determinarán los intervalos de confianza para la potencia relativa de acuerdo al ANOVA que corresponda.

10. Criterio para intercambiabilidad El criterio para concluir intercambiabilidad son: a) Respuesta pulmonar Los intervalos de confianza al 90% para la potencia relativa para el VEF1 máximo estará entre 70 y 143% y el área bajo la curva dentro del 80-125%. b) Respuesta cardiovascular El producto de prueba debe tener un perfil de efecto cardiovasculares similar al producto de referencia. c) Eventos adversos Los eventos adversos presentados deberán tener una frecuencia similar que los observados con el producto de referencia. En caso de observar diferencias significativas en los parámetros de seguridad (respuesta cardiovascular y eventos adversos) no se podrá concluir la intercambiabilidad.

PROTECCIÓN CONTRA LA BRONCOCONSTRICCIÓN INDUCIDA Este es un ejemplo de protocolo con las consideraciones requeridas en un estudio de evaluación de la protección contra la broncoconstricción inducida por metacolina para demostrar la intercambiabilidad de dos productos en suspensión para inhalación. 1. Pregunta de investigación ¿Está la potencia relativa medida como la magnitud de protección contra la constricción de las vías aéreas entre la prueba y al referencia dentro del 80-125%? 2. Diseño del estudio a) Medición de la magnitud de la protección para 1 y 2 disparos de cada uno de los productos (prueba y referencia) b) Estudio bajo diseño cruzado de cuatro periodos y cuatro tratamientos para permitir hacer comparaciones intrasujetos. c) Aleatorización del orden de tratamiento. Se recomienda que idealmente sea un estudio balanceado. d) Doble ciego para evitar sesgos. e) Lavado adecuado entre sesiones para evitar efectos de acarreo. f) Estudio de corta duración para evitar variaciones en la condición del paciente (6 horas para broncodilatadores de acción corta y 12 horas en los de acción larga). 3. Selección de los sujetos Criterios de inclusión a) Hombres y mujeres no embarazadas de 18 a 60 años. b) Sujetos voluntarios con hiperreactividad en las vías aéreas a metacolina con una PC20 < 4 mg/ml. c) En caso de que tenga asma, ésta deberá estar estable bajo el mismo tratamiento regular por al menos 4 semanas. d) Los sujetos pueden estar o no bajo tratamiento regular con esteroides el cual deberá mantenerse durante el estudio sin cambios. Los sujetos deberán usar broncodilatador inhalado solamente cuando sea necesario y preferentemente menos de una vez al día y no más de dos veces al día para minimizar la pérdida del efecto protector contra la broncoconstricción. e) El PC20 de metacolina se deberá de incrementar al menos 4 veces después de la inhalación de la dosis (2 disparos) de la referencia. f) No deberán fumar por al menos un mes antes del estudio. g) Tendrán la capacidad de ser entrenados en el uso de los inhaladores. h) Serán capaces de dar su consentimiento informado.

Criterios de no inclusión a) Intolerancia a los broncodilatadores inhalados o a la metacolina b) Historia de eventos adversos a cualquiera de los componentes de las fórmulas. c) Evidencia de infección respiratoria entro de las 6 semanas antes del estudio d) Exposición estacional o episódica a alergenos o sustancias químicas ocupacionales que exacerben la condición e) Historia de fibrosis quística o broncoectasias f) Incapacidad de dejar la medición que debe suspenderse g) Haber recibido tratamiento experimental dentro de los 30 días antes del estudio. h) Bajo tratamiento con bloqueadores beta. i) Historia de disfunción cardiovascular, renal, neurológica, hepática o endócrina. j) Incapacidad de llevar a cabo las mediciones de forma óptima k) Incapacidad de medir la PC20 de metacolina después de la dosis mas alta del broncodilatador de referencia a ser usado en el estudio. 4. Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se estimará por el investigador y se basará en la variabilidad intraindividual en los parámetros a medir. Se recomienda que en el cálculo se establezca una potencia de al menos 80%. Se puede considerar hasta un 20% de abandonos. 5. Procedimientos Deberá haber una o dos evaluaciones de los sujetos pre-estudio y cuatro días de estudio. En el primer día de evaluación, se documentarán las características de los sujetos mediante historia clínica, examen médico, espirometría y pruebas de alergias con extractos de alergenos comunes. Se podría necesitar otra investigación estándar para satisfacer los criterios de inclusión y no inclusión. Se deberá obtener el consentimiento informado. En este día o en un segundo día de evaluación, se deberá llevar a cabo dos pruebas de inhalación (reto) de metacolina. El segundo deberá de llevarse a cabo después de la recuperación del primer reto a un tiempo especificado (por ejemplo 2 horas, y 10 minutos después de la inhalación de los 2 disparos de la referencia). Es deseable que las pruebas de metacolina se lleven a cabo a la misma hora del día para eliminar variaciones circadianas. Se deben de evitar factores confusores que puedan influir en la obstrucción de las vías aéreas como son la ingestión de cafeina, ejercicio vigoroso, inhalación de aire frío y humo del medio ambiente. En cada día de estudio se llevará a cabo la medición del VEF1 a la misma hora del día que el obtenido en la evaluación pre-estudio y no deberá diferir en más de 10%.

Se administra el medicamento a evaluar y diez minutos después de hace el reto con metacolina. El segundo día de evaluación y cada día de estudio deberán estar separados por un tiempo lo suficientemente largo para evitar un efecto del fármaco en el PC20 (por ejemplo 2 días), y lo suficientemente corto para completar el estudio lo más pronto posible para minimizar posibles factores confusores (por ejemplo 7 días). Se deberán monitorear los eventos adversos del fármaco tales como pulso, presión arterial y temblor justo antes de cada reto de metacolina. El uso de los inhaladores de prueba deberá estandarizarse y supervisado muy de cerca. Los inhaladores serán disparados de una forma uniforme antes de la administración. Se utilizará espaciador y se cuidará el tiempo de la administración. La administración será lenta y profunda (alrededor de 30 L/min). 6. Métodos a) El VEF1 se deberá evaluar en un espirómetro que cumpla con los criterios establecidos en las guías de la Sociedad Americana de Tórax (ATS). b) La prueba de reto de metacolina se deberá de llevar a cabo usando un método estandarizado incrementando las concentraciones si es necesario hasta 256 mg/ml y la PC20 se calcula o se obtiene por interpolación lineal de los dos últimos puntos. Esta prueba deberá realizarse por un equipo de personas especializadas para evitar errores técnicos en la ejecución e interpretación. c) En la evaluación pre-estudio, la prueba de metacolina deberá de llevarse a cabo en el sentido usual de dosis-respuesta para determinar el PC20. d) En el estudio aleatorizado control la prueba de metacolina se puede iniciar 10 minutos después de la administración del broncodilatador con una dosis de metacolina diluida dos veces por debajo de la PC20 pre-estudio. Esto acortará la prueba y permitirá obtener la PC20 después de la administración del broncodilatador en aproximadamente 30 minutos. e) La calidad y estabilidad de las soluciones de metacolina utilizadas en el estudio deberán de revisarse (mediante la determinación de la concentración de metacolina al inicio y al final del estudio por cromatografía de líquidos de alta resolución). 7. Criterio para la intercambiabilidad a) Pulmonar. La medida principal se lleva a cabo al tiempo en el que se espera observar el efecto máximo del fármaco (aproximadamente 30 minutos). b) Cardiovascular. La frecuencia cardiaca y la presión arteríal sistólica y diastólica deberán ser monitoreadas antes de la inhalación del fármaco y después de cada prueba de metacolina.

c) Otros eventos adversos. Se deberá medir el temblor de las manos a los mismos tiempos. 1. Análisis de los datos Los datos de VEF1 y de PC20 se deberán presentar en tablas para cada tratamiento. Las tablas deberán contener la identificación del sujeto, periodo, secuencia, VEF1 pre-estudio, VEF1 basal en cada día de estudio, VEF1 para cada tiempo post reto y PC20. Se deberán obtener los valores promedio y las desviaciones estándar para todas las variables. Se determinarán los intervalos de confianza para la potencia relativa de acuerdo al ANOVA que corresponda. 2. Criterio para la intercambiabilidad a) Respuesta pulmonar El intervalo de confianza al 90% para la potencia relativa del PC20 de la prueba con respecto a la referencia deberá estar dentro del 80-125%. b) Respuesta cardiovascular El producto de prueba debe producir efectos cardiovasculares similares al producto de referencia. c) Eventos adversos Los eventos adversos presentados con el producto de prueba no deberán ser más severos a los observados con el producto de referencia.

PERIODOS DE LAVADO RECOMENDADOS PARA FÁRMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA Y QUE DEBEN SUSPENDERSE PARA LLEVAR A CABO LOS ESTUDIOS DE INTERCAMBIABILIDAD TIPO DE FÁRMACO

TIEMPO DE LAVADO

Agonistas beta-2 inhalados

Al menos 8 horas

Agonistas beta-2 inhalados de acción prolongada

Al menos 48 horas

Agonistas beta-2 orales

Al menos 12 horas

Cromonas inhaladas

Al menos 48 horas

Xantinas a) Tomadas 2 veces al día

Al menos 24 horas

b) Tomadas 1 al días

Al menos 48 horas

Ácido acetilsalicílico y AINES

Al menos 48 horas

Anticolinérgicos

Al menos 12 horas

Antihistamínicos (excepto astemizol) Astemizol Antileucotrienos

Al menos 96 horas Al menos 6 semanas Al menos 48 horas