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LINFOMA DE HODGKIN. Autora y coordinadora nacional: Prof. DCM Martha. Longchong Ramos Serv. de OncoHematología del HJMMarquez. Ave. 31/76, Marianao. Habana. Cuba. PO 11400. e-Mail: [email protected] Colaboradores: Oncopediatra:Dr. Ricardo Cabanas (HJMM). Hematologo: Dr. Alejandro Gonzalez (IHI) Radioterapeuta: Dr. José Alert.(INOR) Imagenología: Dr. Luis Valle. (HJMM) Cirujano: Dr. Norberto Miranda.(HJMM) Anatomía Patológica: Dra. Alma Torres.(HJMM) Compromiso de la autora: Elaborar el Protocolo; circularlo entre los miembros de la Comisión de las Guías y de los 9 Centros de OncoHematología; organizar la reunión de Consenso (si procede) y los informes parciales y final. Compromiso de los colaboradores y de los 9 Centros: Cumplir con lo establecido en el Protocolo; preparar y participar en los informes parciales y el final. INTRODUCCION : ANTECEDENTES DEL TEMA. EPIDEMIOLOGIA. El Linfoma de Hodgkin (LHD) en niños y adolescentes constituye el 40% de los dos tipos de linfomas malignos que se diagnostican en la población pediatrica. Su incidencia en Cuba en menores de 15 años de edad fue de 0.9/100 000 habitantes con un promedio de 22 nuevos casos, según lo informado por el Registro Nacional de Cáncer (RNC) en el año 2002. Es raro por debajo de los 2 años de edad y existe predominio deL sexo masculino sobre el femenino. La sobrevida se ha incrementado notablemente en los últimos tres decenios con el desarrollo de la radioterapia con campos extendidos (Kaplan, Peters) y la introducción posterior de la quimioterapia citotóxica con los regimenes MOPP y AVBD. Sin embargo los altos niveles de sobrevida fue al precio de severos efectos tardíos, principalmente en la población mas joven, lo que determinó que se estudiaran nuevas estrategias , para preservar al paciente pediátrico de la toxicidad de seis ciclos de MOPP por el efecto de la Procarbazina sobre la gónada masculina en el que puede producir azoospermia persistente y de la acción leucemógena de la mecloretamina.. Los seis ciclos del AVBD están asociados a un alto riesgo de miocardiopatía crónica por la dosis acumulativa de 300 mg/m2 de adriamicina y a disfunción pulmonar por la Bleomicina (120 mg/m2 de dosis total acumulada). La radioterapia con campos extendidos con dosis de 36-.40 Gy potencializó la acción de la quimioterapia con MOPP y ABVD, pero incrementó la toxicidad en los tejidos y órganos irradiados ocasionando atrofia de los tejidos blandos y trastornos en el desarrollo óseo. Además, la Rt de la pelvis, aun en las pacientes con ooforopexia , padecen de 1

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disfunción ovárica, la aplicada al mediastino induce la enfermedad coronaria con riesgo de infarto del miocardio, la irradiación de tejido pulmonar a trastornos de la función pulmonar y la aparición de tumores sólidos secundarios en los tejidos irradiados. Por todos los efectos nocivos señalados entre los años 80 y 90, Kaplan, Donalson y Link de Stanford y Lemerle, Schellong, Oberling y otros en Europa realizaron investigaciones con protocolo terapeuticos de QT combinada con dosis disminuidas de radioterapia locoregional, que lograran disminuir la morbilidad sin reducir la efectividad alcanzada. El Grupo Germano-Austriaco lidereado por Schellong, Gadner y colaboradores han realizado 3 estudios multicéntricos consecutivos a partir de 1978 con el objetivo de determinar cuanto sería posible reducir la intensidad del tratamiento combinado de radio-quimioterapia en todos los etadíos, encontrar un régimen de quimioterapia de alta eficacia y revalorar la relevancia de la laparatomía exploratoria dentro del concepto actual de tratamiento combinado. Realizaron modificaciones de los regímenes MOPP y AVBD y así surgió el OPPA-COPP con la sustitución de la mecloretamina por adriamicina y posteriormente por ciclofosfamida. Se redujo la dosis acumulativa de la adriamicina hasta un total de 160 mg/m2 v.s. 300mg/2 en el AVBD, mediante la limitación del número de ciclos con esta droga (OPPA) a 2 en los LHD en estadíos tempranos y a 4 en los de riesgo intermedio. Respecto a las dosis de radioterapia se probaron sucesivamente dosis comparativas de 35 Gy, 30 Gy y 25 Gy (con refuerzos de 5-10 Gy en zonas con residuos tumorales) combinadas con OPPA, y OPPA+COP en dependencia de los estadíos clínicos. La EFS del total de 687 pacientes incluidos en los 3 ensayos clínicos fue de 93%. En 1987 la SIOP comenzó un estudio en toda Europa para determinar si en el estadío IV los excelentes resultados logrados por el Grupo Germano-Austriaco eran reproducibles, confirmándose que a los 8 años la EFS era de 93%, similar a los estudios precedentes con MOPP y MOPP/AVBD:+Rt loco-regional, pero que en estos habían ocurrido efectos tardíos muy nocivos. El reto del Grupo Germano-Austríaco fue identificar los efectos tardíos más relevantes en sus 687 pacientes: determinaron que las cardiomiopatías tuvieron una incidencia muy baja y que el % de leucemias y síndromes mielodisplásicos secundarios fueron mucho menores que con el MOPP. Sin embargo en el 40% de los varones la FSH estuvo alta, demostrando el daño de la espermatogénesis, muy relacionada con el numero de ciclos de la QT y con la Procarbazinaa.. Las niñas que no recibieron RT pélvica y recibieron OPPACOPP no presentaron disfunción ovárica..Después de estos resultados se decidió eliminar la procarbazina del OPPA, COPP.y MOPP. En el OPPA-COPP se sustituyó la procarbazina por el etopósido solamente en los varones (OEPA) y se estudia la reducción de la dosis de Rt a 20 Gy vs 25 Gy. loco-regional a todos los pacientes (< de 18 años).Hasta ahora los resultados de 2 OEPA en pacientes de Riesgo Standard (varones) son equivalentes a 2 ciclos OPPA (niñas). En pacientes con LHD avanzados y de riesgo intermedio se observó una ligera disminución de la EFS que no es significativa frente el balance favorable de la curación vs los riesgos de los efectos tardíos, que son mayores en otros tratamientos publicados. Respecto a la laparotomía+esplenectomía para estadiamiento pre-radioterapia, coincidieron en que era un metodo abandonado por la mayoría, porque los estudios con US, TAC y RMN aportan información no superada por el método invasivo quirúrgico. En 54 pacientes tratados por nosotros con OPPA-COPP entre los años 1989-98 obtuvimos una EFS de 93.3% en estadíos I y II y de 77.8% en III-IV. En los últimos años numerosos Grupos de NA y Europa estudian la efectividad de regimenes 2

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terapéuticos complejos e intensos para pacientes de Alto Riesgo, para los que se encuentran en recaída, progresión ó con enfermedad refractaria, entre los que se encuentran el Stanford V, MEC, ICE, BEACOPP y otros. Nosotros asimilamos los resultados del Grupo Austriaco-Alemán y tratamos nuestro enfermos con OPPA-COPP y despues realizamos las modificaciones recomendadas por ellos, en los últimos 5 años. Los resultados logrados fueron similares. Pero continúa siendo un reto para todos el LND de Alto Riesgo, el recurrente y el refractario, En estas Guías de Diagnostico y Tratamiento incluimos la experiencia del Grupo Austriaco-Alemán y la nuestra en los Grupos de Riesgo Bajo e Intermedio y lo mas avanzado logrado internacionalmente hasta ahora en el LHD de Alto Riesgo. Con estas premisas hemos confeccionado este Protocolo con el que trataremos en un quinquenio nuestros pacientes en toda la red nacional de Onco-Hematología y evaluaremos nuestros resultados como está previsto en el mismo. 

RESUMEN DEL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO.

 DIAGNOSTICO: Anamnesis y examen físico detallado. Estudios imagenológicos individualizados.(US, RX simple, TAC, RMN, MN).. Estudios hematológicos. Estudios bioquímicos. Estudio de MO. BAAF y Biopsia quirúrgica.. Estudios de anatomía patológica y de inmunofenotipo Estadiamiento (Ann Arbor) y Grupos de Riesgo.  TRATAMIENTO: ESQUEMA GENERAL según Estadíos clínicos y Grupos de Riesgo: 

Estadíos IA-IIA (Riesgo Bajo): Quimioterapia sola. Si RP: RT loco-reg. Estadíos IB-IIIA(RiesgoIntermedio):Quimioterapia.+ Rt loco-regional

. Estadíos:IIB-IIIB-IV:(RiesgoAlto): Quimioterapia intensa + Rt locoreg. Recaídas, Progresión, LHD refractario: Quimioterapia Intensa: ICE, Stanford V, MEC, &..+ Radioterapia zona afectadas. TMO /TSCP

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 GUIA DEL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO. 

DIAGNOSTICO:

 Estudio clínico pre-tratamiento: Anamnesis y examen físico detallado. Precisar la presencia ó no de signos B. Peso. Talla. Superficie Corporal. Estado nutricional Estado general /actividad.(performance status). Realizar las medidas del tumor :V(ml)=Xcm/Ycm/Zcm/0.523 por el US/TAC ó la RMN. Precisar el # de grupos ganglionares tomados. Determinar si hay hepatomegalia /esplenomegalia.y medirla. Si el LHD es de mediastino: medir el diámetro transversal en cm. de la T. a nivel del extremo inf. del esternón (Rx AP de Tórax) y precisar si es >ó < de 1/3 del diámetro. total.  Estudio de laboratorio y de imágenes pre-tratamiento: Hemograma completo y recuento de plaquetas. Eritrosedimentaación. Coagulograma. Electroforesis de Proteínas. LDH. Ferritina, Hierro sérico, cobre sérico (opcionales). TGO, TGP, FA. Urea, Creatinina, Acido Úrico. Parcial de orina, heces fecales.. Glicemia. AgsHB y C. Estudio de MO (Biopsia y aspirado en 2 sitios). BAAF y Biopsia quirúrgica. US abdominal. ECO. TAC de tórax y abdomen. RMN.(opcional). Rx Tórax AP y L. Scanning óseo. Laparoscopía / Toracoscopía (opcional).      

CLASIFICACION HISTOLOGICA. (OMS) (Butler-Rye modificada) Predominio Linfocitario. Esclerosis Nodular. Celularidad Mixta. Deplesión Linfocitaria. Enfermedad de Hodgkin clásica rica en linfocitos.

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 CLASIFICACION CLINICA: Clasificación Ann Arbor y Grupos de Riesgo. 

Estadío I: Afectación de una sola región ganglionar ó de un solo sitio extralinfático. Estadío II: a) Afectación de 2 ó más regiones ganglionares de un mismo lado del diafragma. b) Afectación de un solo sitio extralinfático y de toma ganglionar de una ó más regiones, de un mismo lado del diafragma. Estadío III: a) Afectación simultanea de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma. b) Afectación de un solo órgano extralinfatico ó del bazo, además de regiones ganglionares, en ambos lados del diafragma. Estadío IV: Toma difusa y diseminada de uno ó más órganos (higado, pulmones), con ó sin toma ganglionar asociada. Todos los estadíos se sub-clasifican en A ó B, según el paciente presente uno ó más de los signos siguientes: Fiebre > 38º durante tres días ó más, perdida de peso >10% del peso corporal en los últimos 6 meses, sudoraciones nocturnas, que son infrecuentes en los niños.

 GRUPOS DE RIESGO: 

Riesgo Bajo: Estadíos IA-IIA., supra/infradiafragmático. No compromiso del mediastino ó con un diámetro transversal < de 1/3 de del diámetro mayor en cm. medido a nivel de la horquilla esternal. No presencia de nódulos pulmonares Menos de 3 tomas ganglionares, ninguno con + de 6 cm en su diámetro transversal mas largo (= bulky desease).

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Riesgo Intermedio: Estadíos IB y IIIA. Ninguna toma ganglionar > de 6 cm en su diametro transversal mayor (= bulky desease).

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Riesgo Alto: Estadíos IIB, IIIB, IVA y IVB y todos los que presenten masas ganglionares > 6 cm ( = bulky desease).

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PROTOCOLO GENERAL DE TRATAMIENTO:

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RC CVBP CVBP RBajo:: OEPA OEPA IA-IIA RP CVBP CVBP  RT

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RC CVBP CVBPRTIV IV RIntermedio: OEPA OEPA IB-IIIA RP CVBP CVBPRTBEACODP

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I V IFOSFAMIDA - VINBLASTINA

RC A  Riesgo Alto: BEACODP BEACODP BEACODP BEACODP BULKY IIB- IIIB RP- B IV-IVB Si A BEACODP BEACODPRTSi RCsolo Seguimiento

Si B BEACODP BEACODP BEACODP BEACODPRT  Si RP MEC, ICE, STANFORD V, AVBE-CP, ANTI CD30, TMO/STCP &  MODO DE ADMINISTRACION DEL TRATAMIENTO. 

ESQUEMA OEPA: 2 ciclos 1 c/ 5 semanas ( sem 1 y 5) ( en RB y RI ) Oncovin 1.5 mg/m2 EV días 1, 8, 15 (maximo 2mg) Etopósido 125 mg/m2 EV días 3, 4, 5, 6 Prednisona 60 mg/m2 O días 1 al 15 (en 3 subdosis) Adriamicina 40 mg/m2 EV días 1 y 15

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ESQUEMA CVBP: 2ciclos 1 c/ 5 semanas (semanas 1 y 5) (en RB y RI, despues de 2 OEPPA) Ciclofosfamida 600 mg/m2 EV días 1 y 8 Vinblastina 6 mg/m2 EV días 1 y 8 Bleomicina 10 mg/m2 EV días 1 y 8 Prednisona 40 mg/m2 O días 1 al 10 (en 3 subdosis)

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ESQUEMA IV: 2 ciclos 1/ c/ 21 días (solo en R.I. si RC despues de 2 CVBP) Ifosfamida 3000 mg/m2/día/infusión continua días 1,2,3 y 4. MESNA 3000 mg/m2/día/ infusión EV continua días 1,2,3 y 4. Vinblastina 6 mg/m2 /EV push/ día 1 _______________________________________________________________ _______ 

Pacientes con Riesgo Bajo:INDUCCION: 2 OEPPA/ si RC 2 CVBP Si RC Seguimiento estricto Si RP2 CVBPRT loco-regional. seguimiento estricto.

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Pacientes con Riesgo Intermedio:INDUCCION: 2 OEPPASi RC: 2 CVBP + RT loco-reg. +2 IV Si RC Seguimiento estricto

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SI RP 2 CVBP +Rt loco regSi RP4 BEACODPConducta según respuesta 

Pacientes con Riesgo Alto: 4 BEACODP Si RC2 BEACODP+Rt loco reg. Si RC Seguimiento estricto  Si RP 4 BEACODP+Rt locoR Si RP MEC, Stanford V, ICE, etc. Anti CD30, TMO/ TSCP. Recomendaciones: Para administrar el PROTOCOLO BEACODP el control hematológico debe tener los siguientes parámetros: CAN > 1000/mm3 y plaquetas > 75 000/mm3. Si es necesario: Usar Leucocim según la necesidad y el criterio del equipo medico. INDUCCIÓN: 4 ciclos de BEACODP: (1 ciclo c/ 21 días) Bleomicina Etoposido Doxorubicina Ciclofosfamida Vincristina Dacarbazina Prednisona

110 U /EV 200 mg/m2/ EV 35 mg/m2 EV 1200 mg/m2/ EV 2 mg/2 /EV (maximo 2mg) 375 mg/m2/EV 40 mg/m2/oral

DIA 7 DIAS 0, 1, 2 DIA 0 DIA 0 DIA 7 DIA 0 y 14 DIAS 0 al 13

Después de administrar 2 ciclos de BEACODP, se evalúa el paciente, si se obtuvo una respuesta >70%, el paciente es un RR (Respondedor Rápido = Buen pronóstico). La respuesta se debe evaluar también después del 4º ciclo de Tto (4º mes). Si RC después de la Inducción: 2 ciclos + de BEACODP RT loco-regional. Dosis. 175 cGy /día/5 días, en todos los sitios afectados al diagnóstico. Dosis Total: 2100 cGy Si RP después de la Inducción: 4 ciclos + de BEACODP y RT loco-Regional y : Si se logra la RC: SEGUIMIENTO estricto y prolongado.. Si se obtiene RP: Cambiar a otro Régimen Intenso de QT: (MEC, ICE, StanfordV,etc) -Anti CD30 -ATMO/ STCP -CONSOLIDACION: CODDP/ 4 ciclos 1 c/ 4 semanas. Ciclofosfamida Oncovin Dacarbazina Doxorubicina Prednisona

600 mg/m2/ EV 1.4 mg/m2/EV 375 mg/m2/EV 35 mg/m2/EV 40 mg/m2/ oral

DIA 0 DIA 0 DIAS 0 y 14 DIA 0 DIAS 0 al 13 7

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DACARBAZINA, es el DTIC. _______________________________________________________________ _______  SEGUIMIENTO DURANTE Y POST TRATAMIENTO. ANTES DE CADA ciclo de TTO DEBE REALIZARSE: Estudio clínico, hematológico e imagenológico. Después el estudio hematológico se repetirá según lo requiera el paciente. Consignar la toxicidad aguda y subaguda en el modelo correspondiente (criterios de la OMS).y la respuesta al tratamiento (RC, RP, P, Rva, Refractario, F, Sin/noticia). 

En la hoja de recogida de datos. 

ESTUDIOS AL FINALIZAR EL TRATAMIENTO: A las 4 semanas de concluir todo el tratamiento: Repetir la evaluación Pretratamiento y consignar si RC, RP. P, Rva, Refractario, fallecido, perdido de seguimiento. Si fallecido: consignar estado y causa. Calcular la EFS y SG según el método de Kaplan-Meier.

 SEGUIMIENTO POST-TRATAMIENTO: Cada 4--6 semanas el 1er Año: Evaluación clínica minuciosa. Perfil hepático y renal. Perfil hematológico. Imágenes: Rx Tórax AP y L, US abdominal (opcional). RMN (opcional). Evaluación cardio-vascular si recibió antraciclinas.  Cada 3 meses el 2º y 3er año. Evaluación igual a la anterior. A partir de cumplidos 2 años post tratamiento: Estudiar los efectos mediatos del Tto.  Al 4º año:. Evaluación c/ 6 meses igual a la anterior. Estudiar efectos mediatos del Tto.  A partir del 5º año: Evaluación anual. Continuar estudios de efectos mediatos del Tto. EVALUACION Y CONTROL:  Indicadores de resultados:. Respuesta al Tto.: RC, RP, RVA, P, F. SLE y SG. 

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BIBLIOGRAFÍA.

1-RNC: Incidencia de las neoplasias malignas en niños y adolescentes por edad y sitio primario.

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(Año 2002). 2-Kaplan H. The radical radiotherapy in Hodgkin´s disease. Radiology 78: 553561,1962. Peters MV. Prophylactic treatment of adyacent areas in Hodgkin´s disease. Cancer Res; 26:1232-1243,1966. 3-De Vita Jr, Serpic AA, Carbone PP. Combination chemotherapy in the treatmemt of advanced Hodgkins´s disease. Ann Intern Med . 73: 881-895, 1970. 4-Bonnadonna G, Santoro A, Gianni AM et al. Primary and salvage chemotherapy in advanced Hodgkin´s disease: The Milan Cancer Institute experience. Ann Oncol 2(Supp 1): 9-16,1991.. 5- Engert A, Schiller P, et al. Involved field (IF) radiotherapy is as effective as extended field (EF) radiotherapy after two cycles of COPP/AVBD in patients with intermediate-stage HD. Blood 98:78 a (abstract 3199).2001 6-Yahalom J, Mauch P. The involved field is back : issues in delineating the radiation field in Hodgkin´s disease. Annals of Oncolgy. (Supplement 1) 13: 7983.2002. 6-Behrendt H et als.: Treatment of childhood Hodgkin´s disease with ABVD without radiotherapy. Med Ped Oncol. 26: 244-248.1996. 7- Schellong G, Diehl V: Treatment of children and adolescents with Hodgkin´s disease: The experience of the German-Austrian Paediatric Study Group. Ballieres´s Clinical Haematology;9:(3) , 619-634, 1996. 8-Green DM, Gingell RI, Pierce J, et al.: The effect of mediastinal irradiation on cardiac function of patients treated during chilhood and adolescent for Hodgkin´disease. Journal of Clinical Oncology. 11: 229-245., 1987. 9-Meadows At, Obringer AC, Landsberg P et als. Second malignant neoplasms following childhood Hodgkin´s disease: treatment and esplenectomy as risks factors. Medical and Pediatric Oncology. 17: 477-484,1989. 10-Bathia S, Robinson LL, Oberlin O et als. Breast cancer and others neoplasms after childhood Hodgkin´s disease. N England J Med 334: 745751.1996 11-Ekert H, Waters KD, Smith JC et als. Treatment with MOPP or ChVPP chemotherapy only for all stages of childhood Hodgkin´s disese.Med. J. Clin Oncol. 6:1845-1850.1995 12-Blumenfeld Z, Dann E, Avivi I, Epelbaum Rowe JM. Fertility after treatment for Hodgkin´s disease. Annals of Oncology (Supplement 1) (2002):13: 138-147, 2002 8—Longchong M, Cabanas R, Valdés J, Gonzalez Ma, Gonzalez A, Taquechel :OPPA-COPP chemotherapy is a higthly effective regimen in children and adolescents with Hodgkin´s disease (HD). Results in a developing country.Presentado en el 38th.SIOP–2006 Congress. Online abstract,.pp530. 13-Kelly KM, Hutchinson RJ, Sposto MA et als: Feasibility of upfront dose intensive chemotherapy (BEACOPP)in children with advanced- stage Hodgkin´s lymphoma: primary results from the Children´s Cancer Group. Study CCG59704. Annals of Oncology(Supplement 1) 13:107, 2002. 14-Diehl V, Franklin J, Hasenclever D et als: BEACOPP, a new dose scalated and accelerated regimen, is as least as effective as COPP/AVBD in patients with advanced stage Hodgkin´s lymphoma: interin report from a trial of the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncology 3810-3821.1998.

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ANEXOS.  Clasificacion histologica ( Lukes modificada por Rye).  Tratamiento de Radioterapia Loco-Regional.  Consentimiento informado. 

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