LINFOMAS PRIMARIOS DE HUESO: REPORTE DE 3 CASOS EN COSTA RICA Victoria Monterroso Azofeifa*, José Marún Cagin**, Carlos Montero Umaña**, Jeffrey L. Medeiros***.

RESUMEN INTRODUCCION Los linfomas óseos primarios son raros; en este trabajo se presentan tres casos encontrados en 25 años en los archivos de Anatomía Patológica del Hospital México, San José, Costa Rica. Dos pacientes eran mujeres y uno varón, con edades de 31, 36 y 52 años. Todos los casos ameritaron tratamiento combinado de cobalto y quimioterapia eventualmente, a pesar de que los estudios iniciales determinaron que la neoplasia estaba localizada (estadío El A). Los tres casos fueron clasificados histológicamente como linfomas de células grandes no hendidas, según la Formulación de Trabajo para Uso Clínico (1), con inmunofenotipo B demostrado por análisis inmunohistoquímicos. Dos pacientes están vivos y uno falleció con linfoma, con un seguimiento promedio de 48 meses. (Rev. Cost. Cienc. Méd. 1995; 16-3: 26-36)

PALABRAS CLAVES: Linfomas óseos primarios, linfomas extraganglionares, linfomas difusos de células grandes, linfomas de inmunofenotipo B.

*

Departamento de Anatomía Patológica, Hospital México, c.c.s.s. ** Servicio de Hematología, Hospital México, c.c.s.s. *** Sección de Hematopatología, Departamento de Patología, Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island.

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Los linfomas primarios de hueso son raros, representando solo un 0.97-3.4% de los tumores malignos óseos (2,3,4). Sin embargo, la localización ósea ocupa el cuarto o quinto lugar de los linfomas de presentación extraganglionar, después del tracto gastrointestinal, piel, SNC, pulmón y glándula salival, sin considerar aquellos de presentación en amígdalas y anillo de Waldeyer (5,6,7). Constituyen un 4.7-5% de los linfomas extraganglionares en adultos (5,8) y un 3% en niños (9). Los primeros en reconocer esta entidad fueron Parker y Jackson, en 1939, quienes describieron 17 casos (10). Desde entonces, se han reportado varias series mayores de 25 casos (11-18) y varias casuísticas menores (3,4,8,9,19-23). La mayoría de los autores concuerdan en definir como linfoma óseo primario aquel caso en el que se documente una lesión ósea única, sin evidencia de linfoma ganglionar o de síntomas generales que sugieran compromiso sintémico, por lo menos 6 meses después del diagnóstico de la lesión primaria (3,11-17,23). Aunque algunos autores incluyen casos de lesión ósea multifocal y demuestran mejor sobrevida para estos que para casos con mayor diseminación sistémica (2,8,9,16), estos casos deben ser estudiados muy estrictamente, para descartar un verdadero estadío IV (enfermedad sistémica) de la neoplasia. En el presente estudio preferimos no incluir los casos de lesión ósea multifo-

cal y circunscribirnos a la definición más estricta arriba anotada. La importancia de reconocer este tipo de tumores es su mejor pronóstico y su mayor capacidad de respuesta terapéutica (3,4,11,16,22). El presente trabajo tiene como objetivo estudiar la incidencia, comportamiento clínico, caracterización inmunofenotípica y evolución de los casos de linfomas óseos primarios en este hospital. MATERIAL Y MÉTODOS Se revisaron los archivos del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital México en 25 años, de setiembre de 1969 a julio de 1994, encontrando 10 casos de linfoma del localización en hueso. De estos, se excluyeron cinco casos por presentar enfermedad en otros sitios, un caso por no contar con los bloques del tejido incluido en parafina para estudios confirmatorios de inmunohistoquímica y un caso por no poder revisar el expediente clínico. Los tres casos restantes presentaron lesión ósea unifocal con o sin extensión leve a tejidos blandos, sin evidencia de otro foco tumoral en menos de 6 meses después del diagnóstico los cuales serán analizados en este trabajo. Se revisaron los cortes histólogicos teñidos con hematoxilina-eosina de los 3 casos y se clasificaron histológicamente de acuerdo a la Formulación de Trabajo para uso Clínico para linfomas no Hodgkin de National Institutes of Health (1). Se efectuaron análisis inmunohistoquímicos de porciones del tumor óseo, fijados en formalina e incluidos en parafina, con la técnica inmunohistoquímica del complejo avidín-biotina

descrita previamente (24), para confirmar el diagnóstico de linfoma maligno y determinar el linaje de las células linfoides tumorales. RESUMEN DE CASOS CLINICOS: o

Caso N 1: Paciente femenina de 31 años, que refirió dolor esporádico de aproximadamente 3 meses de evolución en articulación de codo derecho, que aumentaba al alzar objetos pesados o rotar la mano. La radiografía reveló una lesión osteolítica en el olécranon. Se efectuó curetaje quirúrgico, extrayendo material semejante a carne de pescado, y se hizo injerto óseo. Se diagnosticó un linfoma difuso de células grandes no hendidas. Los exámenes de laboratorio estuvieron dentro de límites normales, excepto por una V.E.S. elevada (56 mm/h por el método de Wintrobe). Un gamagrama óseo confirmó la presencia de lesión ósea, como un foco hipercaptante en la articulación del codo derecho. Un ultrasonido de abdomen indicó la presencia de adenomegalias profundas. Se realizó laparotomía un mes después del curetaje óseo, sin encontrar evidencia de neoplasia en ganglios, bazo o hígado. La biopsia bilateral de médula ósea no demostró infiltración tumoral. Se trató con cobaltoterapia. Ocho meses después del diagnóstico presentó un síndrome de cola de caballo , con cuadro de lumbociática asociado a problemas defecatorios y miccionales. El estudio del material extraído mediante laminectomía demostró linfoma. Se administró cobaltoterapia y quimioterapia con el esquema ProMACE-CytaBOM, lo que condujo a mejoría de dicho síndrome. Sin em-

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bargo, cuatro meses después los estudios radiológicos revelaron lesiones osteolíticas en cadera derecha y ramas isquiopúbicas, con fractura patológica de la rama derecha. Un gamagrama óseo evidenció hipercaptación en cráneo, órbita, hombros, cadera derecha y columna lumbar. Falleció con actividad neoplásica tres meses después. La sobrevida desde el diagnóstico histológico hasta la muerte fue de 41 meses. o

Caso N 2: Masculino de 52 años, que consultó por dolor y tumoración de crecimiento lento en codo y antebrazo izquierdos de un año de evolución. Al examen físico se describió un tumor duro elástico en cara anterolateral interna de codo izquierdo, de 7-10cm de diámetro. Una radiografía mostró una lesión lítica de tercio proximal de ulna izquierda , con erosión de la cortical y extensión a epífisis y metáfisis radial, con fractura patológica angulada (Fig. 1). Un gamagrama óseo demostró hipercaptación de una izquierda y de epífisis humeral, con compromiso articular. Además se describieron focos de hipercaptación en vértebra cervical alta lateral izquierda, en primera articulación metatarsofalángica de los primeros ortejos y ambas rodillas; sin embargo, estos se interpretaron más bien como compatibles con degeneración osteoarticular. Una serie ósea matastásica, una radiografía de tórax, un ultrasonido de abdomen, la biopsia hepática y la de médula ósea no revelaron alteraciones. Los exámenes de laboratorio solicitados estuvieron dentro de límites normales, excepto por la velocidad de eritrosedimentación en 40mm/h (Wintrobe). No se efectuó

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determinación de deshidrogenasa láctica. Se hizo resección de una masa de 5 cm de diámetro de la ulna izquierda, con el diagnóstico histopatológico de linfoma difuso de células grandes no hendidas, por lo que se trató con cobaltoterapia. Sin embargo, siete meses después del diagnóstico presentó una tumoración axilar homolateral grande, reportada como linfoma en el estudio citológico por aspiración, por lo que se administró quimioterapia con ProMACECytaBOM. El paciente está sin actividad tumoral al cierre de este estudio, con un seguimiento y una sobrevida de 70 meses. o

Caso N 3: Femenina de 36 años, que consultó por una tumoración de 1 año de evolución en región temporoparieto-occipital derecha, de crecimiento lento, desde 2 cm de diámetro hasta 5 cm, asociado a cefaleas. Al examen físico, dicha tumoración era blanda, no móvil e indolora. En la radiografía de cráneo no se visualizó ninguna alteración, pero una tomografía axial computadorizada de cabeza, con contraste, reveló una lesión osteolítica y osteoblástica en la tabla craneal en la localización ya mencionada, con extensión al cuero cabelludo suprayacente y posiblemente a la duramadre, sin lesión parenquimatosa cerebral (Fig. 2 ) . Una gammagrafía ósea no mostró lesiones osteolíticas en otros sitios y un ultrasonido de abdomen fue normal. El líquido cefalorraquídeo analizado en cuatro ocasiones, el aspirado de médula ósea, la biopsia hepática y la biopsia bilateral de médula ósea no demostraron infiltración neoplásica. El hemograma estuvo dentro de límites normales. No se efectuó velocidad de

eritrosedimentación. Otros exámenes de laboratorio de interés tuvieron los siguientes resultados: fibrinógeno: 903 mg/dl, fosfatasa alcalina: 108 UI/l, deshidrogenasa láctica: 185 Ul/l, proteínas totales: 8.46 g/dl, globulinas: 3.5 g/dl, albúmina: 5.09 g/dl. Se trató con ProMACECytoBOM y cobalto-terapia, por considerar probable la extensión a sistema nervioso central. La paciente está asintomática 32 meses después del diagnóstico. RESULTADOS: Los tres casos se clasificaron en estadío lE A, lo cual fue el requisito para ser incluidos en este estudio. Histológicamente, pertenecieron a linfomas no Hodgkin, difusos, de células grandes (Fig. 3), que corresponden al grupo de grado intermedio o alto de malignidad de la Formulación de Trabajo para Uso Clínico (1). Inmunohistoquímicamente , en todos los casos las células tumorales demostraron reacción positiva para marcadores monoclonales de linfocitos B: L26 (CD2O) y LNI (CDw75), y ausencia de reacción con los marcadores monoclonales para linfocitos T: Leu 22 (CD43), UCHLI (CD45RO) yT3 (CD3) (Fig.4). Dos de los tres casos además mostraron reacción positiva con anticuerpo monoclonal contra antígeno leucocitario común (CD45) y ausencia de reacción con antígeno monoclonal anti-queratina, confirmando su naturaleza linfoide. Los tres casos fueron sometidos a tratamiento combinado, aunque dos de los tres casos (Caso o N 1 y 2 ) se trataron al inicio sólo con cobaltoterapia. Sin embargo, ambos ameritaron quimioterapia posteriormente (7 meses

después del diagnóstico ) por recaída del tumor. En nuestros casos, el tiempo de sobrevida osciló entre 2 años y 9 meses y 5 años y 10 meses, con un único fallecimiento por actividad neoplásica a los 41 meses y dos casos vivos , libres de enfermedad, a los 32 y 70 meses del diagnóstico. DISCUSION: El linfoma primario de localización ósea es raro; la mayoría de los casos de compromiso óseo son parte de la diseminación sistémica de una neoplasia linfoide. Su definición como entidad fue reconocida hasta 1937(10) y su diagnóstico diferencial con otras neoplasias de células pequeñas azules, como el tumor de Ewing, el tumor neuroectodérmico periférico maligno o el rabdomiosarcoma, fue difícil hasta el advenimiento de estudios inmunohistoquímicos. En reportes de series grandes (11,16-18) los linfomas óseos primarios presentan una edad promedio de 39 a 56 años y predominio en hombres, con una relación hombre/ mujer de 1.6-3:1. En nuestros tres casos, hay una edad promedio similar (39.6 años). Las localizaciones más frecuentemente encontradas por otros autores son: mandíbula y maxilar, fémur, huesos pélvicos, húmero y columna lumbar, seguidos por tibia, costillas y cráneos (2,11,16). En nuestros tres casos, la localización no fue de las más frecuentes: dos casos en tercio proximal de ulna y un caso en cráneo. La sobrevida a 5 años se reporta en 44-75% (11,12,15-18). Nuestros casos son muy pocos para un análisis adecuado y no se ha llegado aún a los 5 años de seguimiento, pero dos de tres pacientes están vivos,

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con un seguimiento promedio de 48 meses (4 años). Como en la mayoría de los tipos de linfomas, la extensión de la enfermedad es el factor pronóstico más significativo (4), por lo que los casos verdaderamente primarios y unifocales de linfoma óseo tendrán un mejor pronóstico. Una observación importante fue que una radiografía simple de cráneo no logró evidenciar una lesión osteolítica y osteoblástica franca y extensa de la bóveda craneal revelada por tomografía axial computadorizada en el caso No. 3 (Fig. 2). Es, pues, recomendable efectuar este último procedimiento como parte del estudio en caso de masas craneales. Histológicamente, todos nuestros casos correspondieron a linfomas no Hodgkin, difusos, de células grandes, sin evidencia de la variante de núcleos hiperlobulados o variante pleomórfica reportadas por otros (3,14,22,25). Es interesante observar que la mayoría de los casos de linfomas óseos primarios reportados en la literatura en los que se efectuó caracterización inmunológica han sido de inmunofenotipo B, con sólo 2-10% de linfomas de linaje T (3,4,16,18,19, 21,22). Nuestros tres casos no fueron la excepción , ya que los estudios inmunológicos demostraron inmunofenotipo B en todos. En dos de nuestros casos, el uso exclusivo de cobaltoterapia conllevó a una recaída relativamente rápida. Esto se puede explicar de dos maneras no excluyentes entre sí: que la cobaltoterapia no eliminó totalmente la neoplasia o que no se logró la detención de la enfermedad en otros focos con los métodos diagnósticos empleados. En cualquier caso, creemos

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que es más recomendable aplicar el esquema terapéutico combinado de cobalto y radioterapia, para lograr una erradicación total del tumor. ABSTRACT Primary bone lymphomas are rare; we describe three cases registered in the files of the Department of Anatomic Pathology, Hospital México, San José, Costa Rica in 25 years. Two patients were female and one male, with ages of 31, 36 and 52 years old. All cases eventually required combined radio-and chemotherapy, even though initial staging procedures revealed only localized disease (I A). The 3 cases were classified histologically as diffuse, large cell lymphomas in the Working Formulation for Clinical Usage (1), and were of B-cell lineage as demostrated by inmunohistochemical analysis. Two patients are hive and one died with dísease, with a mean follow-up of 48 months.

KEY WORDS: primary bone extranodal lymphomas, diffuse lymphomas, B-cell lymphomas.

lymphomas, large cell

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FIGURA 1 o

Caso N 2: Linfoma óseo primario del cúbito. Lesión osteolítica destructiva con erosión de la cortical que abarca tercio proximal, metáfisis y epífisis cubital, con fractura patológica angulada y con compromiso de tejidos blandos.

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FIGURA 2 o

Caso N 3: Tomografía Axial Computadorizada. Linfoma óseo primario de hueso parieto-occipital derecho. Lesiones osteolíticas y osteoblásticas, con compromiso de tejidos blandos, sin infiltración intracerebral.

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FIGURA 3 o

Caso N 3: Proliferación tumoral ósea a base de linfocitos grandes, de núcleo redondo u ovalado, vesiculoso, con nucleolo prominente, con ocasionales mitosis (H&E, 1 000X).

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FIGURA 4 o

Caso N 3: Tinción de inmunohistoquímica que demuestra la reacción positiva de membrana de los linfocitos grandes no hendidos del linfoma de hueso parieto-occipital con el antisuero pan B L26 (CD 20), en el lado izquierdo, y la ausencia de reacción de estos con el antisuero pan T UCHL-1 (CD45RO), en el lado derecho (400x).

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