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Eur Psychiatry Ed. Esp. (2001); 8: 107-116

ARTÍCULO ORIGINAL

Los efectos de las sustancias psicoactivas y los neurolépticos sobre el lenguaje en sujetos normales y pacientes esquizofrénicos: una revisión F. Salomé1, P. Boyer1 y M. Fayol2 1 2

CNRS UMR 7593, Hospital de la Pitié-Salpêtrière, 47, Boulevard de l’hôpital, 75651 París, Francia; LAPSCO/CNRS, Université Blaise Pascal, 34 Avenue Carnot, 63037 Clermont-Ferrand, Francia

Resumen - El propósito de este estudio es presentar una visión general de la investigación en psicofarmacología con respecto a los efectos de diferentes sustancias psicoactivas y neurolépticos (NL) sobre el lenguaje en sujetos normales y pacientes esquizofrénicos. Se revisan dieciocho estudios que han investigado los efectos a este respecto de sustancias psicoactivas (alcohol, anfetaminas, secobarbital, L-dopa, psilocibina, ketamina, fenfluramina) y neurolépticos (convencionales y atípicos) diferentes. No hay estudios acerca de los efectos de los neurolépticos sobre el lenguaje en los sujetos sanos. Los resultados obtenidos con otras moléculas indican que la producción del lenguaje puede aumentar (alcohol, anfetamina, secobarbital), hacerse más compleja (d-anfetamina), más enfocada (L-dopa) o más desenfocada (psilocibina) y deteriorarse claramente (ketamina). Para los pacientes esquizofrénicos, la mayoría de los estudios muestra que los tratamientos neurolépticos convencionales en dosis terapéuticas y en modo breve o prolongado, reducen los trastornos del lenguaje en todos los niveles (clínico, lingüístico, psicolingüístico). Los NL clásicos, cuando se administran en dosis moderadas y de modo prolongado en unión con otras moléculas, modifican el lenguaje en la esquizofrenia, mejorando la fluidez verbal y reduciendo las pausas y el trastorno positivo de pensamiento (NL + anfetamina), o induciendo un deterioro en las medidas de lenguaje (NL + fenfluramina). Se debaten consideraciones clínicas, metodológicas y teóricas de los resultados en el marco de los trastornos de lenguaje de los esquizofrénicos.

lenguaje / neurolépticos / psicofármacos / esquizofrenia / habla / trastorno del pensamiento

INTRODUCCIÓN

Sustancias psicoactivas y neurolépticos

Objetivo

La mayor parte de las sustancias psicoactivas analizadas en esta revisión corresponden a estimulantes (análogos a anfetaminas), psicodislépticos (como la psilocibina) o sedantes (alcohol, barbitúricos). En esta revisión, se considerarán los efectos sobre el lenguaje de las dos categorías principales de fármacos antipsicóticos (es decir, los neurolépticos convencionales y los atípicos), aun cuando la mayoría de los estudios se dedican a los efectos de los convencionales (p. ej.,

El propósito de este estudio es presentar una visión general de la investigación en psicofarmacología con respecto a los efectos específicos de sustancias psicoactivas (alcohol, anfetaminas, secobarbital, L-dopa, psilocibina, ketamina, fenfluramina) y neurolépticos (NL) diferentes sobre el lenguaje en sujetos normales y pacientes esquizofrénicos.

Salomé F, Boyer P, Fayol M. The effects of psychoactive drugs and neuroleptics on language in normal subjects and schizophrenic patients: a review. Eur Psychiatry 2000; 15: 461-469.

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clorpromacina, haloperidol, tioridacina, pimocida). Estas dos clases de neurolépticos difieren en su afinidad de fijación subcortical al receptor D2, pero no en su capacidad para reducir los síntomas positivos (alucinaciones, delirium, desorganización [del lenguaje, del comportamiento] y agitación psicomotriz). Sin embargo, algunos compuestos (clozapina, olanzapina) muestran afinidad suplementaria por los receptores histaminérgicos y muscarínicos, lo que se debe tener en cuenta para explicar los efectos cognitivos de estos fármacos. Lenguaje: aspectos cognitivos y biológicos Tanto los estudios neuropsicológicos como los datos de neuroimágenes funcionales indican que el procesamiento del lenguaje corresponde a áreas especializadas discretas del hemisferio izquierdo. La traducción del significado semántico a las propiedades fonológicas parece localizarse en la corteza temporal inferoposterior izquierda, así como en el opérculo frontal. La traducción de las representaciones ortográficas a las propiedades fonológicas acumula además la parte anterior de la corteza parietal. El acceso al conocimiento semántico implica la participación de las partes inferiores de la corteza temporal anterior y parietal posterior [41]. Se ha demostrado una elevada densidad del subtipo de receptor D2 en las regiones temporales y parietotemporales [23]. La dopamina (DA) modula la actividad de la corteza prefrontal (CPF), que desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la información contextual [15]. Se ha mostrado hace poco que la DA aumentaba la proporción señal/ruido en las redes semánticas, siendo, por tanto, responsable de una reducción de la actividad difusa durante las tareas léxicas [33].

herencia e pensamiento ilógico. El trastorno negativo del pensamiento (TNP) se caracterizaría por pobreza del habla y pobreza del contenido del habla [8]. En el nivel lingüístico, que se relaciona con el conocimiento implícito sobre el lenguaje, muchos estudios han revelado una limitación de la fluidez verbal [4], una reducción de la complejidad sintáctica [52], el uso frecuente de referencias inadecuadas [42], anomalías semánticas [6] y anomalías pragmáticas [17]. En el nivel psicolingüístico, que se relaciona con el procesamiento del lenguaje, otros estudios han comunicado una reducción en la preparación (priming) semántica [36], déficit en la planificación del habla [29], perturbaciones en el procesamiento del contexto lingüístico [15] y una acentuación de las perturbaciones del lenguaje cuando la materia de que se trata tiene una valencia afectiva alta [44]. Hipótesis biológicas de los trastornos del pensamiento Varios autores han propuesto unir los aspectos neurobiológicos, cognitivos y lingüísticos de los trastornos formales del pensamiento encontrados en los pacientes esquizofrénicos en nuevos modelos neurocognitivos. Para Spitzer [49], las alteraciones en la preparación semántica se deben a una disminución en la actividad dopaminérgica de las redes semánticas frontotemporales. Para Servan-Schreiber y Cohen [45], las perturbaciones en el procesamiento del contexto lingüístico son secundarias también a una disminución en la actividad de la DA del CPF. Para Goldberg y Weinberger [22], las deficiencias semánticas verbales se relacionan con anomalías de la DA temporoparietal. Métodos en psicofarmacología

Trastornos del lenguaje en la esquizofrenia Los pacientes esquizofrénicos muestran deficiencias en diversos niveles del lenguaje [13]. En el nivel clínico, que se relaciona con la descripción semiológica de las dificultades, Bleuler [11] comunicó numerosas perturbaciones verbales, como incoherencia, estereotipia, pobreza del habla, neologismos, fragmentación del habla, pérdida de ideas e interrupción repentina del habla. Estas perturbaciones se han designado desde entonces por el concepto de trastorno formal del pensamiento (TFP) [7]. El trastorno positivo del pensamiento (TPP) se caracterizaría por presión del habla, tangencialidad, descarrilamiento, inco-

En los estudios psicofarmacológicos, se han utilizado múltiples métodos diferentes. En los voluntarios normales, el diseño utilizado de modo más general consiste en la comparación frente a placebo del efecto de un psicofármaco administrado brevemente en diversas dosis sobre medidas específicas del lenguaje. Para evaluar los efectos de los neurolépticos sobre el lenguaje en los pacientes esquizofrénicos, muchos autores han preferido el método siguiente: seleccionar pacientes tratados en los que, dadas ciertas limitaciones, es posible interrumpir el tratamiento y realizar las mediciones antes y después de dicha interrupción (dado un período de limpieza del organismo de tres semanas al menos). Otros

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Efectos de las sustancias psicoactivas y neurolépticos sobre el lenguaje

RESULTADOS

autores toman estas medidas utilizando pacientes no tratados antes y después del tratamiento (limitando el período de tratamiento mínimo a dos semanas).

Se cribaron 26 estudios, entre los que se seleccionaron 18. En todos ellos, las importantes variaciones en algunos parámetros como la dosis, el tipo de fármaco, el modo de administración y las tareas de lenguaje (estandarizadas, experimentales) imponen grandes limitaciones a las comparaciones posibles entre los resultados obtenidos. Sin embargo, ha sido posible obtener algunos resultados convergentes para los sujetos de control y los pacientes esquizofrénicos tratados con diversas sustancias psicoactivas y neurolépticos.

MÉTODOS PARA LA REVISIÓN Para realizar esta tarea, seleccionamos los estudios dedicados a los efectos de sustancias psicoactivas y neurolépticos sobre el lenguaje en sujetos de control y pacientes esquizofrénicos, utilizando las bases de datos informáticas Medline, Psychlit, Current Contents (Life Science, Clinical Medicine, Behavioral and Social Science), cubriendo un período desde 1980 hasta 2000. El análisis de estos estudios consistió en identificar los resultados encontrados en los dos grupos a partir de las variables siguientes: tipo de fármaco, dosis (baja, media, alta), modo de administración (breve o prolongado), medidas del lenguaje (acústica, clínica, lingüística, psicolingüística). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: ausencia de información sobre los fármacos utilizados, clasificación de los pacientes según su sensibilidad a los tratamientos neurolépticos, comparación de enfermedades heterogéneas o grupos heterogéneos de pacientes y falta de medidas del lenguaje cuantificadas.

Efectos de las sustancias psicoactivas sobre el lenguaje en los sujetos normales Varios estudios han investigado los efectos del alcohol, la d-anfetamina, el secobarbital, la L-dopa, la psilocibina y la ketamina sobre el lenguaje en sujetos normales. Los resultados de los estudios se presentan de acuerdo con el tipo de medida utilizada (clínica, lingüística, psicolingüística) para analizar los efectos de las sustancias psicoactivas (tabla I).

Tabla I. Efectos de las sustancias psicoactivas sobre el lenguaje en sujetos normales Autores

Número de sujetos

Edad

Sustancias

Dosis/duración de los tratamientos

Tareas

Variables de lenguaje

Resultados

Higgins y Stitzer (1988)

6

23 años

Alcohol

22-45-67 g

Monólogo hablado

Fluidez verbal

Aumento del flujo verbal

Higgins y Stitzer (1989)

13

26 años D-anfetamina Secobarbital

15 minutos 25 mg/día 50-250 mg/día 15 minutos

Monólogo hablado

Fluidez verbal

Aumento del flujo verbal

Kischka y cols. (1996)

31

30 años

L-dopa

100 mg/día 75 minutos

Tarea de decisión léxica*

Tiempos de reacción (TR) Porcentajes de error (PE)

Disminución del TR Aumento de PE***

Spitzer y cols. (1996)

8

30 años

Psilocibina

0,2 mg/kg Tarea de decisión léxica 50-120 minutos

Tiempos de reacción (TP)

Aumento de TR

Barch y cols. (1997)

Falta

Falta

D-anfetamina

Entrevista estructurada

Pausas (P), Fluidez verbal (FV) Complejidad del habla (CH)

Aumento de FV y CH, disminución de P

0,25 mg/kg Falta

Adler y cols. (1998)

10

35 años

Ketamina

58 mg/día 40-90 minutos

Entrevista estructurada

TFP**

Aumento de TFP

Adler y cols. (1999)

15

35 años

Ketamina

58 mg/día En línea

Entrevista estructurada

TFP

Aumento de TFP

* Las palabras se presentan brevemente en una pantalla y el sujeto tiene que determinar si el estímulo es una palabra o no; **TFP: trastorno formal del pensamiento: presión del habla, tangencialidad, descarrilamiento, incoherencia, pensamiento ilógico; ***Aunque el número de errores era muy pequeño.

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Medidas clínicas Adler y cols. [2] examinaron los efectos de la ketamina (antagonista glutamaérgico) en el TFP en sujetos de control y observaron un aumento de este trastorno. Los autores concluyeron que la ketamina genera trastornos del pensamiento en los voluntarios. Recientemente, Adler y cols. [3] utilizaron los mismos métodos y repitieron estos resultados mostrando que el TFP inducido por la ketamina en los sujetos de control era similar al que mostraban pacientes esquizofrénicos que no recibían tratamiento con este agente. Los autores concluyen que los receptores NMDA desempeñan un papel etiológico en la psicopatología de los trastornos del lenguaje en la esquizofrenia. Medidas lingüísticas Higgins y Stitzer [27] analizaron los efectos del alcohol sobre la fluidez verbal en sujetos de control y observaron un gran aumento, que era proporcional a la cantidad de alcohol ingerido durante un período breve de tiempo (< 40 minutos). En otro estudio, Higgins y Stitzer [28] observaron resultados equivalentes con danfetamina y secobarbital en sujetos normales en la misma situación. Barch y cols. [9] utilizaron una tarea de producción de lenguaje para evaluar los efectos de la d-anfetamina (agonista dopaminérgico) y mostraron que esta molécula mejoraba la actuación verbal. Medidas psicolingüísticas Kischka y cols. [33] investigaron los efectos de la L-dopa en los tiempos de reacción (TR) y los porcentajes de error (PE) en una tarea de decisión léxica. Observaron una reducción en el TR y un aumento en el PE en la condición de preparación semántica indirecta. Según estos autores, los resultados indican que hay una reducción clara en el efecto de preparación entre las palabras cuando se administra L-dopa. Estos autores consideran que la dopamina reduce la propagación de la activación en las redes semánticas y aumenta la activación enfocada. Del mismo modo, Spitzer y cols. [48], que analizaron el efecto de la psilocibina (una droga alucinógena) en el TR y el PE en una tarea de decisión léxica, revelaron un aumento del TR en la condición de preparación indirecta. Según estos autores, ese resultado significa que hay un aumento en el efecto de preparación entre las palabras bajo la influencia de la psilocibina, que corresponde al efecto de desenfoque de este agente sobre las redes semánticas. En resumen, estos estudios indican que la producción del lenguaje puede aumentar por medio del con-

sumo de alcohol, secobarbital o anfetamina, hacerse más compleja por la administración de d-anfetamina, más enfocada por el consumo de L-dopa o más desenfocada por la administración de psilocibina, y deteriorarse claramente por la administración de ketamina. Efectos de los neurolépticos sobre el lenguaje en los pacientes esquizofrénicos Los primeros estudios dedicados a los efectos de los NL convencionales, administrados en una dosis terapéutica y de modo prolongado, sobre el lenguaje de los esquizofrénicos han revelado una reducción significativa en las respuestas idiosincrásicas (respuestas específicas del sujeto) evaluadas por la prueba de proverbios y el Índice de Trastorno del Pensamiento (TDI) (una escala clínica para evaluar los trastornos del lenguaje [31]). En el mismo estudio, se demostró una mejoría del rendimiento en la prueba de semejanzas del WAIS, aunque otros autores han obtenido resultados contradictorios [37]. Otros estudios han mostrado que estos NL, administrados en una dosis moderada y de modo breve o prolongado, reducen claramente los trastornos del pensamiento, en especial cuando son graves, aunque no mejoran de manera sistemática la atención (continua, selectiva) y la memoria operativa verbal [20, 22, 26]. Por último, cuando se administran en dosis breves y moderadas, estas sustancias no parecen tener ningún efecto importante sobre la actuación en fluidez verbal, si bien estos resultados son polémicos [21]. Por contraste, los NL atípicos (clozapina, risperidona), cuando se administran de modo prolongado y en una dosis terapéutica, parecen mejorar considerablemente la fluidez verbal [38-40, 46]. Los resultados de los estudios seleccionados se presentan según el tipo de medidas utilizadas (acústica, clínica, lingüística, psicolingüística) para analizar los efectos de los neurolépticos (tabla II). Medidas acústicas Alpert y cols. [5] utilizaron diversas medidas acústicas para evaluar los efectos del haloperidol y la remoxiprida en esquizofrénicos y revelaron que el tratamiento (especialmente con el NL clásico) aumentaba todas las variables medidas. Según los autores, estos resultados indican que los NL tienden a aumentar las manifestaciones análogas a los síntomas negativos en el nivel acústico.

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Efectos de las sustancias psicoactivas y neurolépticos sobre el lenguaje Tabla II. Efectos de los neurolépticos sobre el lenguaje en los pacientes esquizofrénicos Autores Hymowitz y Spohn (1980)

Número de Edad/duración sujetos de la enfermedad 21

24-65 años

Fármacos

Dosis/duración del tratamiento

Tareas

Variables de lenguaje

Neurolépticos Moderada, 3 semanas Entrevista libre Fluidez verbal, clásicos Descripción de imágenes tipo de oraciones

TDI**

TPP*

Aumento de la fluidez verbal Disminución en la fragmentación de las oraciones Disminución del TPP

TDI

TPP

Disminución del TPP

Nombramiento

Tipo de respuestas

Mejora de la actuación verbal (nombramiento)

Falta

Spohn y cols. (1986)

64

32,5 años 9 años

Neurolépticos clásicos

Gold y Hurt (1990)

19

Haloperidol

Goren y cols. (1992)

4

24,2 años Falta 33,3 años Falta

Clark y cols. (1994)

10

Condray y cols. (1995)

15

Alpert y cols. (1995)

24

Abu-Akel (1997)

2

42,6 años Falta 36,2 años 13,2 años 40 años 19,6 años 15,5 años 6 meses

Neurolépticos clásicos Haloperidol Haloperidol Haloperidol Remoxiprida Clozapina

Moderada 6 semanas 15 mg/día 4 semanas 5-15 mg/día 2-5 semanas

Resultados

Descripción de imágenes 10 mg/día Descripción de imágenes 3 semanas para un oyente 9,7 mg/día Comprensión verbal 4 semanas (sintaxis) Moderada Entrevista libre 6 semanas Medidas acústicas Moderada 4 semanas Entrevista libre Medidas lingüísticas

Tipo de respuestas

Mejora de la actuación verbal (respuesta semántica) Respuestas pobres Pocas modificaciones de la actuación reducida Frecuencia, amplitud Aumento de las medidas duración acústicas Tipo de respuestas Normalización de las respuestas anafóricas Aumento de las respuestas indirectas

* Trastorno positivo de pensamiento: presión del habla, tangencialidad, descarrilamiento, incoherencia, pensamiento ilógico; **Índice de Trastorno del Pensamiento (escala clínica).

Medidas clínicas Spohn y cols. [50] utilizaron el TDI para evaluar los efectos del tratamiento con NL convencionales sobre el TPP comparando las medidas tomadas de un grupo de pacientes en tratamiento y de otro al que se administró placebo, y revelaron que los NL reducían el TPP, especialmente cuando el nivel inicial de gravedad de éste era alto. Gold y Hurt [19] utilizaron la misma escala para evaluar los efectos del haloperidol en pacientes esquizofrénicos después de 1-3 semanas de limpieza del organismo y 26 días de tratamiento. Los resultados revelaron una reducción del 35% en el TPP después del tratamiento, en particular en los pacientes afectados gravemente. Según estos autores, los resultados indican que en la gravedad del TPP, pero no en su aparición, están implicadas anomalías dopaminérgicas. Medidas lingüísticas Hymowitz y Spohn [30] utilizaron diversas medidas lingüísticas basadas en una entrevista libre y una tarea de descripción de imágenes para evaluar los efectos de los NL convencionales. Compararon a un

grupo de pacientes esquizofrénicos antes y después de la interrupción del tratamiento (tres semanas de limpieza del organismo) con otro grupo de pacientes esquizofrénicos cuyo tratamiento no se interrumpió. Los autores mostraron que los NL tendían (P < 0,10) a mejorar la ejecución de habla y a reducir las emisiones aberrantes. Bilder y cols. [10] utilizaron una tarea de fluidez verbal para evaluar los efectos de los NL convencionales durante y después de la interrupción del tratamiento (tres a seis semanas de limpieza del organismo) en pacientes esquizofrénicos. Observaron un aumento en la producción del lenguaje, junto con un incremento en los trastornos del lenguaje cuando los pacientes dejaban de recibir NL. Clark y cols. [14] utilizaron una tarea de descripción oral con varias medidas clínicas y lingüísticas para evaluar los efectos de la interrupción del tratamiento neuroléptico (limpieza del organismo de tres semanas) en pacientes esquizofrénicos hospitalizados y observaron un aumento en los trastornos del lenguaje en el habla de los pacientes después de la interrupción. Por último, Abu-Akel [1], utilizando una entrevista estructurada para evaluar los efectos antes y después

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Tabla III. Efectos de otros fármacos sobre el lenguaje en los pacientes esquizofrénicos Autores

Número de Edad/duración sujetos de la enfermedad

Fármacos

Dosis/duración del tratamiento

Tareas

Variables de lenguaje

Resultados

Moderada 120 mg/día 6 semanas 351 mg/día 0,5 mg/kg 15-50 minutos

Entrevista libre Escala clínica lingüística Fluidez verbal con una carta

Clínicas y lingüísticas

Deterioro de todas las medidas de lenguaje

Soper y cols. (1990)

7

35,7 años Falta

Haloperidol Fenfluramina

Bilder y cols. (1992)

13

29,8 años Falta

Clorpromacina Metilfenidato

Levy y cols. (1993)

8

Barch y cols. (1997)

Falta

24 años Metilfenidato Primer comienzo Falta Clorpromacina Falta D-anfetamina

0,5 mg/kg

TDI***

250 mg/kg 0,25 mg/kg Falta

Entrevista libre Medidas lingüísticas

Fluidez verbal, errores Aumento de fluidez verbal verbales, repeticiones Disminución de los errores verbales y las repeticiones TFP* Aumento de la fluidez verbal y el TFP Pausas, fluidez verbal, Aumento de la fluidez complejidad del habla, verbal, disminución de TPP** las pausas, TPP

* TFP: trastorno formal del pensamiento: presión del habla, tangencialidad, descarrilamiento, incoherencia, pensamiento ilógico, pobreza del habla, pobreza del contenido del habla; **Trastorno positivo de pensamiento: presión del habla, tangencialidad, descarrilamiento, incoherencia, pensamiento ilógico; ***Índice de Trastorno del Pensamiento (escala clínica).

de la clozapina (intervalo entre ambos de 4 semanas) sobre variables lingüísticas en pacientes esquizofrénicos jóvenes, ha mostrado un efecto tanto de mejoría como de deterioro de la clozapina en el habla de los pacientes. Medidas psicolingüísticas Goren y cols. [25] compararon la actuación lingüística en pacientes esquizofrénicos antes y después de dos semanas de tratamiento con la de pacientes que habían recibido tratamiento ininterrumpido durante siete semanas. Se vio una mejoría clara en la actuación en el primer grupo de pacientes, que después de las dos semanas de tratamiento se hizo similar a la que mostró el segundo grupo. Los resultados de la tarea de descripción de imágenes eran sumamente variables en todos los sujetos (no había un patrón claro). Para estos autores, los resultados indican con toda evidencia la existencia de una fragmentación más clara del lenguaje en los esquizofrénicos no tratados. Condray y cols. [16] utilizaron una escala de capacidad de comprensión sintáctica para evaluar los efectos de la interrupción del tratamiento neuroléptico (limpieza del organismo de 30 días) en pacientes esquizofrénicos a los que se había tratado antes durante 76 días. Estos autores no observaron cambios en la actuación (reducida) de la mayoría de los pacientes después de la interrupción del tratamiento. Concluyeron que la

actuación en cuanto a la comprensión verbal es estable en la esquizofrenia. En resumen, la mayoría de los estudios muestran que los tratamientos de NL convencionales reducen los trastornos del lenguaje en la esquizofrenia. Las medidas clínicas indican una reducción del TPP. Las medidas lingüísticas y psicolingüísticas revelan una reducción en el patrón de emisiones aberrantes y una mejoría en la actuación verbal. La interrupción del tratamiento de NL parece mejorar las medidas acústicas y aumentar la fluidez verbal. Efectos de otros fármacos sobre el lenguaje en la esquizofrenia Algunos otros estudios se han ocupado de los efectos de la asociación de neurolépticos y psicofármacos (fenfluramina, anfetamina) sobre las medidas del lenguaje en los pacientes esquizofrénicos. Los resultados de estos estudios se presentan de acuerdo con el fármaco utilizado (tabla III). Fenfluramina Soper y cols. [47] utilizaron diversas medidas del lenguaje, obtenidas en una situación de conversación libre, para evaluar los efectos antes, durante y después de seis semanas del tratamiento de fenfluramina en pacientes esquizofrénicos resistentes que, no obs-

Efectos de las sustancias psicoactivas y neurolépticos sobre el lenguaje

tante, recibían tratamiento con un NL convencional. Los autores observaron un deterioro claro y significativo en todas las medidas del lenguaje con la fenfluramina.

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de las hipótesis neurobiológicas principales que subyacen a los trastornos del lenguaje en la esquizofrenia. Sujetos de control

Anfetamina Bilder y cols. [10] utilizaron una tarea de fluidez verbal para evaluar los efectos del metilfenidato (MFT) asociado a un tratamiento con un NL convencional o en ausencia de éste en pacientes esquizofrénicos, y mostraron que la combinación NL + MFT aumenta significativamente la producción verbal y mejoran la actuación lingüística. Por contraste, cuando la modulación de la DA es alta (placebo + MFT), la producción verbal es baja y la repetición más numerosa, y cuando la modulación de DA es baja (placebo + NL), la producción verbal se reduce y hay más errores verbales. Los autores concluyen que la producción verbal es máxima y mejora cuando la modulación dopaminérgica está en un nivel medio (nivel medio de atención). Del mismo modo, Levy y cols. [35] han utilizado el TDI para evaluar los efectos del MFT sobre pacientes esquizofrénicos no tratados. Se ha mostrado que el MFT aumenta la fluidez verbal y la frecuencia del TFP. Por último, Barch y cols. [9] utilizaron una tarea de producción lingüística para evaluar los efectos de la d-anfetamina en un grupo de esquizofrénicos tratados con NL clásicos y mostraron que las anfetaminas aumentan la fluidez verbal y mejoran la actuación lingüística. Los autores concluyen que las deficiencias lingüísticas en la esquizofrenia se asocian con una reducción de la dopamina en el córtex prefrontal. En resumen, en unión con otros compuestos, los neurolépticos clásicos modifican el lenguaje en la esquizofrenia, mejorando el flujo verbal y reduciendo el TPP (NL + anfetamina) o induciendo una deficiencia en las medidas de lenguaje (NL + fenfluramina). La administración de metilfenidato aumenta los trastornos formales del pensamiento en los pacientes no tratados [35].

DISCUSIÓN Globalmente, los resultados recogidos en esta revisión indican con claridad que el procesamiento lingüístico se puede modificar (es decir, mejorar o empeorar) cuando se administran psicofármacos o antipsicóticos en sujetos de control o en pacientes esquizofrénicos. Estos datos se deben analizar en la perspectiva

No hay estudios de los efectos de los neurolépticos sobre el funcionamiento del lenguaje en los sujetos sanos. Los resultados con respecto a los efectos de otras moléculas (administradas en dosis variables y de modo breve) indican que la producción del lenguaje puede: aumentarse (fluidez verbal) por medio del consumo de alcohol, secobarbital y anfetaminas [9, 27, 28], hacerse más compleja (habla) por la administración de d-anfetaminas [9], más enfocada (activación selectiva) por el consumo de L-dopa [33] o más desenfocada (difusión de la activación) por la administración de psilocibina [48], o se puede deteriorar claramente (aparición de trastornos del pensamiento) por la administración de ketamina [2, 3]. Pacientes esquizofrénicos La mayoría de los estudios muestran que los tratamientos con NL convencionales en dosis terapéutica y administrados de modo breve o prolongado reducen pero no normalizan los trastornos del lenguaje en la esquizofrenia [12, 14, 19, 20, 25, 26, 30, 50, 51]. Las medidas clínicas indican una reducción clara de las respuestas idiosincrásicas [12, 51] y el TPP [19, 20, 26, 51]. Las medidas lingüísticas y psicolingüísticas revelan una reducción en el nivel de emisiones aberrantes y una mejoría en la actuación verbal [14, 25, 30]. La interrupción del tratamiento con NL parece mejorar las medidas acústicas [5] y aumentar la fluidez verbal [10], aunque este último resultado se ha impugnado [21, 30]. Los NL atípicos (clozapina, risperidona), cuando se administran en una dosis moderada y de modo prolongado, mejoran la fluidez verbal [38-40, 46], pero los efectos lingüísticos (pragmáticos) de la clozapina sobre el habla no están claros [1]. Los NL clásicos, cuando se administran en una dosis moderada y de modo prolongado en unión con otros compuestos, modifican el lenguaje en la esquizofrenia, mejorando al fluidez verbal y reduciendo las pausas y el TPP (NL + anfetamina) [9, 10], o induciendo un deterioro en las medidas del lenguaje (NL + fenfluramina) [47]. El metilfenidato aumenta el TFP y la fluidez verbal en los pacientes esquizofrénicos no tratados [35].

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F. Salomé, et al

Consideraciones clínicas y metodológicas La diversidad de los aspectos clínicos y metodológicos da algunas claves para explicar los resultados que hemos analizado. En el nivel clínico, el número de pacientes, su edad, sexo, nivel educativo, forma de esquizofrenia y síntomas predominantes varían entre los estudios. Del mismo modo, en el nivel metodológico, el diseño de investigación, las variables farmacológicas (tipo de NL, dosis, modo de administración, tratamientos asociados, cinética y tolerancia individual, control y período de tratamiento), los instrumentos de medida (clínicos, estandarizados, experimentales) y el procesamiento estadístico varían también según el estudio en cuestión [12, 18, 26, 32, 40, 46]. Algunos autores han propuesto nuevos métodos para superar las limitaciones debidas a la heterogeneidad de la medición del lenguaje. Gottschalk, por ejemplo, [24] ha estandarizado el análisis de la estructura y el contenido de la producción verbal estudiando los efectos de los psicofármacos. En el nivel teórico, la mayoría de los trabajos no han utilizado ningún modelo neurobiológico y cognitivo que sea específico del lenguaje para interpretar los resultados obtenidos. Y, como muchos autores han señalado [12, 26, 40], esta ausencia de modelos capaces de unir los niveles neurobiológico, cognitivo y clínico dificulta y en ciertos casos imposibilita la comprensión de los efectos de los psicofármacos. No obstante, algunos trabajos de investigación recientes [45, 49] han podido ir más allá de estos límites proponiendo, dentro del marco del estudio del lenguaje, un fundamento neuropsicofarmacológico y psicolingüístico que permite una mejor comprensión de los resultados en niveles diferentes (causal e interrelacional). Hipótesis biológica de los trastornos del pensamiento Como se ha mencionado antes, algunos autores consideran que las modificaciones de la actividad de la DA en regiones mesocorticales específicas (prefrontal, [45]; frontotemporal [49]; temporoparietal [22]) están en el origen del procesamiento lingüístico (contextual, semántico) anómalo en los pacientes esquizofrénicos. Los informes de los efectos de la administración de agonistas de la DA (L-dopa, anfetamina) en el procesamiento lingüístico en sujetos de control están a favor de esta hipótesis, ya que un aumento en la actividad de la DA mejora la actuación verbal [9, 33]. Sin embargo, la única hipodopaminergia localizada (prefrontal, frontotemporal, temporoparietal) no puede ser el único res-

ponsable de las perturbaciones semánticas, ya que el procesamiento del lenguaje implica regiones corticales diferentes [41]. En los trastornos de lenguaje en los pacientes esquizofrénicos están implicadas probablemente tanto una hipoactividad dopaminérgica cortical como una hiperactividad dopaminérgica subcortical. Algunos datos están de acuerdo con esta hipótesis: por ejemplo, la asociación de un agonista de la DA (anfetamina) junto con un NL reduce el TFP y mejora la actuación verbal [9, 10]. Por el contrario, la administración de un agonista de la DA solo (MFT) empeora el TFP en los pacientes esquizofrénicos no tratados (que no reciben NL). Por consiguiente, el TFP quizá se derive tanto de una activación como de una inhibición dopaminérgica en regiones cerebrales diferentes. Además de la DA, otros sistemas neurotransmisores desempeñan un papel importante en el control de la producción del lenguaje. La administración de ketamina (un antagonista de los receptores NMDA) induce TFP en los sujetos de control [2, 3] y empeora los trastornos del pensamiento en pacientes esquizofrénicos que recibían ya un tratamiento neuroléptico (haloperidol u olanzapina [34]). Por consiguiente, el TFP en la esquizofrenia se puede deber también a una disminución en la activación glutamaérgica procedente de las regiones corticales (según Grace, esta hipoactividad podría "liberar" una hiperactividad de la DA subcortical). Se ha estudiado también el papel de una disfunción de la 5-HT para explicar el TFP [47]. En el nivel cognitivo, la reducción de los trastornos del pensamiento con los NL, sin ninguna mejoría sistemática en el rendimiento de la atención y la memoria operativa, proporciona un vigoroso indicador de que estas funciones cognitivas no están implicadas directamente en la patogénesis de los trastornos del pensamiento [20, 22]. Sin embargo, esta cuestión se halla en litigio, ya que los conceptos y las herramientas implicados en la definición y la medida de estas funciones varían considerablemente entre los estudios [26, 43]. Para concluir, parece que sería necesario realizar estudios de psicofarmacología entre poblaciones diferentes (sujetos de control, pacientes esquizofrénicos jóvenes [con o sin tratamiento]) para evaluar los efectos de sustancias farmacológicas clínicas (neurolépticos) y experimentales (L-dopa, metilfenidato, ketamina) en dosis variables y administradas de forma breve o prolongada, solas o en asociación, sobre los procesos neurobiológicos y cognitivos elementales a partir de medidas y modelos de lenguaje sumamente selectivos que sean específicos para la función particular que se está investigando.

Efectos de las sustancias psicoactivas y neurolépticos sobre el lenguaje

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