(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2005; 52: 222-234)

FORMACIÓN CONTINUADA

Magnesio en Anestesia y Reanimación E. Alday Muñoz, R. Uña Orejón, F. J. Redondo Calvo, A. Criado Jiménez Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Resumen El magnesio es un ión implicado en numerosas funciones fisiológicas y en la fisiopatología de muchas enfermedades que afectan al paciente quirúrgico. La incidencia de hipomagnesemia en el ambiente perioperatorio es alta y en ocasiones menospreciada con importantes implicaciones pronósticas. El magnesio es además empleado como fármaco con distintas indicaciones: en reanimación, obstetricia, cardiología, cirugía cardíaca, tratamiento del dolor, anestesia, neumología, etc. El papel del magnesio en el organismo y sus propiedades farmacológicas siguen siendo objeto de estudio y cada vez aparecen nuevas situaciones en las que este ión adquiere un papel relevante. El conocimiento de sus características farmacológicas, clínicas y fisiológicas se ha vuelto imprescindible para el médico anestesiólogo. El objetivo de esta revisión es dar una visión sencilla y completa del papel del magnesio en el organismo, sus alteraciones en el medio perioperatorio y su relevancia como fármaco eficaz en numerosas situaciones clínicas. Palabras clave: Magnesio. Sulfato de magnesio. Anestesia. Reanimación.

Magnesium in anesthesia and postoperative recovery care Summary Magnesium is involved in many physiological processes and in the pathophysiology of many diseases that affect surgical patients. The incidence of hypomagnesemia in the perioperative setting is high and is sometimes underestimated, with important prognostic implications. Magnesium also has a variety of therapeutic indications in postoperative recovery care, obstetrics, cardiology, heart surgery, pain treatment, anesthesia, pneumology, etc. Magnesium's role in the organism and its pharmacological properties continue to be studied and new situations in which the ion plays a relevant part are being suggested. It has become essential for the anesthesiologist to understand the pharmacological, clinical, and physiological properties of magnesium. The present review aims to give a simple but complete overview of the physiological importance of the magnesium ion, the perioperative changes that occur, and its therapeutic applications in numerous clinical contexts. Key words: Magnesium. Magnesium sulfate. Anesthesia. Postoperative recovery.

Índice I. Introducción II. Fisiología del magnesio III. Trastornos del magnesio IV. Farmacología del magnesio V. Conclusiones

Correspondencia: E. Alday Muñoz. Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana 261. 28046 Madrid. [email protected] Aceptado para su publicación en diciembre de 2004.

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I. Introducción El magnesio es el segundo catión intracelular más abundante en el organismo después del potasio y el cuarto teniendo en cuenta el medio intra y extracelular. A pesar de su importancia, pocas veces es tenido en cuenta por el médico y por ello la incidencia de trastornos de magnesio, principalmente hipomagnesemia, es elevada; sobre todo en las unidades de reanimación y cuidados críticos donde puede llegar al 70% en algunos trabajos1. Por otra parte el magnesio es un catión con muchas aplicaciones terapéuticas. Sus beneficios en la eclampsia o como antiarrítmico son evidentes. Sin embargo, existen otras indicaciones interesantes, muchas de ellas relacionadas con el campo de la anestesiología y la reanimación. El objetivo de esta revisión es por tanto triple. Repasar la fisiología del magnesio, sus funciones y 40

E. ALDAY MUÑOZ ET AL – Magnesio en Anestesia y Reanimación

TABLA I

Concentración plasmática normal de magnesio12 y su conversión en distintas unidades Concentraciones plasmáticas de Magnesio. Peso molecular = 24 (1,7 - 2,3 mg/dl)

=

(nº moles=masa (g)/ Peso molecular

(0,7 – 0,96 mmol/l) ;

=

(1,4 – 2,0 mEq/l)

nº equivalentes = nº moles x valencia)

1,7 mg/dl = 17 mg/l

17/24 = 0,7 mmol/l

0,7x2 = 1,4 mEq/l

2,3 mg/dl = 23 mg/l

23/24 = 0,96 mmol/l

0,96x2 = 2,0 mEq/l

los mecanismos que controlan su homeostasis. Conocer los trastornos del magnesio, en especial la hipomagnesemia, en el paciente crítico; las causas de tan alta incidencia, su repercusión clínica y el tratamiento. Y por último, hacer un repaso de la farmacología del sulfato de magnesio y de sus indicaciones clínicas haciendo hincapié en las que gozan de mayor evidencia científica en el campo de la obstetricia y la cardiología, así como las que tienen implicaciones en la anestesiología y reanimación. II. Fisiología del magnesio El organismo contiene entre 21 y 28 gramos de magnesio. Del total, un 53% se encuentra en el hueso, un 27% en el músculo y un 19% en grasa y tejidos blandos. Pero lo más importante es conocer que el plasma contiene tan sólo un 0,3%2. De esta pequeña proporción la mayor parte (63%) se encuentra ionizado, un 19% unido a proteínas y el resto formando compuestos generalmente en forma de sales (citrato, bicarbonato o fosfato magnésico)3. La concentración en suero debe oscilar entre 1,7 y 2,3 mg dL-1 (1,4-2,0 mEq L-1). El peso molecular del magnesio es 24, pero además se debe tener en cuenta que es un catión divalente (1 mol = 2 mEq) a la hora de convertir las unidades de mg a mmoles o mEq (Tabla I). Las funciones del magnesio pueden dividirse en tres categorías. La primera es la de participar en el metabolismo energético. Es cofactor de enzimas del metabolismo glucídico4, de la síntesis y degradación de ácidos nucleicos, proteínas y ácidos grasos5. Además interviene en la oxidación mitocondrial y se encuentra unido al ATP dentro de la célula2. La segunda es como regulador del paso de iones transmembrana. Modula los canales de calcio (Ca2+ATPasa y voltaje dependientes tipo L) en la membrana celular y en sitios específicos intracelulares como la membrana mitocondrial6. Además inhibe la 41

activación calcio dependiente de los canales del retículo sarcoplásmico y bloquea los canales de calcio, lo que explica el aumento intracelular de calcio durante la hipomagnesemia. Es el antagonista natural del calcio. También regula la ATPasa Na+/K+ a la que estimula a baja concentración y viceversa7. Una baja concentración intracelular de magnesio permite la salida de potasio alterando la conductancia de la membrana y el metabolismo celular. Por todo esto parece comportarse como estabilizador de membrana8. En tercer lugar, interviene en la activación de numerosas enzimas. En general para todas aquellas dependientes de ATP. La fosforilación del ADP reduce la concentración intracelular de magnesio ya que lo utiliza como cofactor; de esta manera una baja concentración de magnesio va a implicar un mal funcionamiento enzimático8. Por ello interviene en la transducción de señales al ser esencial para el funcionamiento de la adenilato ciclasa9. El magnesio llega al organismo por la absorción intestinal que se produce en yeyuno e íleon. A este nivel existe un mecanismo regulador desconocido que permite que la absorción varíe entre un 11 y un 65%10. La eliminación es renal. Se filtra el 77% del magnesio plasmático (Mg2+ no unido a proteínas) del cual entre un 20 y un 30% se reabsorbe en el túbulo proximal y más de un 60% en asa ascendente delgada de Henle. La eliminación renal en condiciones normales es aproximadamente de un 5%. El riñón es el principal regulador de los niveles corporales de magnesio, de tal forma que es capaz de eliminar casi el 100% del magnesio filtrado en caso de sobrecarga y hasta un 0,5% en caso de déficit11. La reabsorción se va a ver estimulada por: hormona paratiroidea (PTH), hipotoroidismo, depleción de volumen intravascular, hipocalcemia, etc. Por el contrario se inhibe en presencia de hipercalcemia, volumen intravascular expandido, acidosis metabólica, depleción de fosfatos, diuréticos osmóticos y de ASA, digoxina, etc12. Sin embargo el principal factor regulador es la propia concentración intracelular de magnesio ionizado11. 223

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 52, Núm. 4, 2005

TABLA II

Índice de excreción de magnesio12. Fórmula para calcularlo Índice de excreción de magnesio (FeMg) FeMg =

PfMg + UCr UMg + PCr

FeMg =

0,8·PMg + UCr UMg + PCr

UMg = magnesio urinario; PCr = creatinina plasmática; PfMg = magnesio ultrafiltrado (equivale aprox. a 0,8 veces el PMg = magnesio plasmático (0,77 según el texto)); UCr = creatinina en orina.

III. Transtornos del magnesio Hipomagnesemia Incidencia La incidencia de hipomagnesemia en el paciente hospitalizado es de un 11% y asciende al 40% si presenta algún otro trastorno hidroelectrolítico13. En las unidades de cuidados críticos oscila entre un 20 y un 60%14-16. En la UCI neonatal alcanza el 30%17. El niño crítico tiene una incidencia más baja, un 11% pero asciende hasta un 72% en el postoperado de cirugía de remodelación craneal y columna vertebral18. También alcanzan cifras superiores al 70% algunas series de postoperados de revascularización coronaria en adultos1. La importancia de este hecho radica en que varios estudios asocian la hipomagnesemia a una mayor mortalidad 19 y a un mayor número de complicaciones durante la estancia en una unidad de críticos. ¿Cómo medir el magnesio? Que el plasma contenga un 0,3% del magnesio corporal total y que sea un catión eminentemente intracelular hacen que la concentración sérica total, a pesar de ser la más frecuentemente utilizada, no permita valorar adecuadamente la situación del paciente. Todavía está por llegar una prueba que nos de una valoración fiable. Se ha intentado medir el magnesio en el eritrocito y en el músculo20 pero se ha observado que la correlación de ambos en caso de hipomagnesemia no es constante. Además se ve artefactada en caso de hemólisis. La concentración en orina puede darnos una idea sobre la eliminación y en ocasiones se ha medido tras una carga de magnesio21, de tal manera que si la eliminación es superior a un 70% de la carga se considera que hay un exceso de pérdidas. En algunos estudios se ha utilizado el índice de excreción de magnesio 22, es decir, su eliminación renal ajustada a la filtración glomerular, con buenos resultados (Tabla II). Medir el Mg2+ ionizado con electrodos ión selectivos 224

es una técnica dirigida a conocer la fracción ionizada23 pero parece que interfiere con el calcio (aunque han aparecido medidores más selectivos como el Nova 824). También están en estudio las pruebas con fluoresceína y RMN25-27. De cualquier manera, hay que asumir que en ocasiones pueden coexistir cifras plasmáticas normales con niveles intracelulares bajos y viceversa. Existe hipomagnesemia con unos niveles séricos por debajo de 1,7 mg dL-1 (1,4 mEq L-1) aunque esta cifra puede variar según el laboratorio. Causas de hipomagnesemia Las causas de hipomagnesemia se recogen en la tabla III. En el campo de la anestesia y reanimación coexisten circunstancias especiales que merece la pena analizar aparte: en el área quirúrgica y en el paciente crítico. Hipomagnesemia en quirófano Existen dos situaciones en las que es importante controlar la tendencia intraoperatoria a la hipomagnesemia: durante la circulación extracorporea (CEC) y en la anestesia para la donación de órganos. Hipomagnesemia durante CEC Existe una alta incidencia de hipomagnesemia en unidades de reanimación cardíaca sobre todo relacionadas con la cirugía de derivación aortocoronaria28,29,30. Probablemente se debe a una gran cantidad de factores predisponentes como son una mayor incidencia de hipomagnesemia previa a la cirugía, el uso de circulación extracorpórea, las transfusiones y el resto de particularidades del paciente crítico. Algunos estudios han mostrado que esta alteración es autolimitada y los niveles plasmáticos se recuperan en un plazo que oscila entre 24 horas y 5 días siendo más largo para el paciente pediátrico28,29,31. Sin embargo, el uso preventivo de sulfato de magnesio es controvertido quizá por las dificultades que entraña conocer los niveles de magnesio totales a partir de los niveles plasmáticos. Estudios recientes han reafirmado el beneficio de su empleo para prevenir la hipopotasemia y disminuir la incidencia de taquicardias ventriculares, corrigiendo los niveles de magnesio ionizado medido a partir de técnicas ión -selectivas tanto en adultos como en niños30-32. Donde sí ha demostrado ser eficaz es en las soluciones cardiopléjicas que deben contener 16 mmol L–1 de magnesio, ya que protege a la célula durante la isquemia. Además la administración de 1-2 g de Sulfato de Magnesio previene la aparición de fibrilación ventricular (FV) en la fase de recalentamiento al final de la CEC33. Por último, debe tenerse en cuenta un posible papel en la protección cerebral durante la CEC 42

E. ALDAY MUÑOZ ET AL – Magnesio en Anestesia y Reanimación

TABLA III

Etiología de la hipomagnesemia12,22 Causas renales A. Poliuria

B. Disminución de la reabsorción tubular

Cetoacidosis diabética NTA recuperada Postobstructiva 1.T. Proximal 2. T. Distal

Expansión de volumen Hiperaldosteronismo 2.1. Daño tubular

Nefropatía intersticial Drogas: Aminoglucósidos Cisplatino Anfotericina B Ciclosporina Pentamidina Foscarnet

2.2. Inhibición TCD

Tiacidas Sd. Gitelman

2.3. Inhibición AADH

Diuréticos del asa Sd. Bartter Hipercalcemia Hipoparatiroidismo (autosómico dominante)

Causas no renales A. Déficit de aporte

1. Dieta pobre en Mg

Malnutrición Alcoholismo Nutrición parenteral total

2. Malabsorción B. Alteración en distribución

C. Aumento de las pérdidas

1. Atrapamiento

Sd. Hueso hambriento Pancreatitis ß-agonistas Nutrición parenteral total

2. Hemodilución

Transfusión masiva Circulación extracorpórea

1. Gastrointestinales

Diarrea Malabsorción Fístulas intestinales

2. Piel

Quemados

(NTA: necrosis tubular aguda; TCD: Túbulo contorneado distal; AADH: Asa ascendente delgada de Henle).

ya que están en estudio antagonistas del calcio como nimodipino y antagonistas del NMDA como la Ketamina y aunque su eficacia clínica está aún por demostrar comparten mecanismo de acción con este ión.

que pueden conducir a la eliminación renal y a la transferencia intracelular de magnesio34. Más tarde se explicará la importancia del magnesio en la protección de tejidos frente a la isquemia.

Hipomagnesemia en la anestesia para extracción de órganos para trasplante En el paciente en muerte cerebral concurren distintos factores que pueden conducir a hipomagnesemia: la dilución por sobrecarga de volumen para prevenir la hipernatremia originada por la diabetes insípida, los diuréticos osmóticos, la alcalosis respiratoria por ventilación con presión positiva y las lesiónes del SNC

¿Por qué el paciente crítico tiene hipomagnesemia? En el paciente crítico hay una tendencia a la depleción de magnesio que suele ser multifactorial. Se clasifican en tres grupos: déficit en el aporte, aumento de las pérdidas o redistribución en el organismo. Las pérdidas pueden ser renales o extrarrenales (Tabla III). El paciente crítico pierde magnesio por la sonda nasogástrica y en caso de tener diarrea o fístulas entéri-

43

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Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 52, Núm. 4, 2005

cas35. El aspirado gástrico contiene aproximadamente 1 mEq L–1 de Mg2+ y el líquido intestinal unos 15 mEq L–1 10. El mecanismo de pérdida más frecuente e importante es el renal. El riñón puede dejar de reabsorber magnesio por necrosis tubular aguda o enfermedad túbulointersticial36. Fármacos como los diuréticos del asa y osmóticos estimulan la excreción. Otros fármacos lesionan de forma reversible el túbulo como: cis-platino, aminoglucósidos, anfotericina B, pentamidina o ciclosporina A37,38. La hipofosfatemia también induce pérdidas renales por un mecanismo desconocido39. Hay hipofosfatemia, por ejemplo, en el paciente diabético (sobre todo insulín dependiente) y en la sepsis por bacilos gram-negativos40. En ocasiones el origen está en una redistribución anómala. Los agentes agonistas beta adrenérgicos inducen la lipolisis y aumentan la concentración de ácidos grasos en plasma41. Estos quelan el magnesio circulante induciendo hipomagnesemia. También se quela magnesio, al igual que calcio, en las áreas necróticas de las pancreatitis42. La transfusión masiva y la circulación extracorpórea producen hipomagnesemia por un mecanismo de dilución43,44. La nutrición parenteral total es otro factor predisponente. Abel et al han propuesto como mecanismo que el cambio de catabolismo a anabolismo que se produce conlleva un aumento de las necesidades de magnesio y de la entrada de éste a la célula45. La importancia de la función renal conservada en estos pacientes fue estudiada por López Martínez et al46. Compararon dos grupos de pacientes sépticos sin aporte de magnesio, uno con la función renal conservada y otro no. Estudiaron el índice de excreción de magnesio y vieron que a lo largo de los días éste iba disminuyendo en el grupo sin insuficiencia renal mientras que los pacientes insuficientes renales conservaron los índices basales y no redujeron la eliminación renal para intentar preservar niveles fisiológicos. Manifestaciones clínicas La hipomagnesemia se manifiesta clínicamente de igual forma que las alteraciones en otros electrolitos como el calcio y el potasio a los que acompaña. A nivel neuromuscular produce debilidad, fasciculaciones, tetania, espasmo carpopedal, signos Chovstek y Trouseau positivos47. Excepto la tetania que ha sido descrita en ausencia de hipocalcemia48 el resto de los síntomas se solapan con los de la hipocalcemia y la hipopotasemia. En el corazón es causa de arritmias supraventriculares, ventriculares, "torsade des pointes", sensibilidad a la intoxicación digitálica y suelen acompañarse de hipopotasemia 49. Las alteraciones 226

TABLA IV

Ampolla de sulfato de magnesio89 1 ampolla de sulfato de magnesio (Sulmetin®) contiene: 1,5 g. Mg2SO4

150 mg Mg2+

12 mEq Mg2+

6 mmol Mg2+

electrocardiográficas no aparecen con cifras superiores a 1,4 mg dL-1 y son las mismas que las de los déficit de los dos iones anteriores: descenso del ST, onda T aplanada, QT largo. En el sistema nervioso central el déficit de magnesio produce alteraciones probablemente en relación a su papel como antagonista del receptor del NMDA. Pueden aparecer convulsiones, nistagmus, apatía, delirio y coma50. La hipopotasemia, que aparece hasta en un 50% de los pacientes hipomagnesémicos39 es refractaria al tratamiento con potasio. Por su parte la hipocalcemia aparece en un tercio de estos pacientes y suele verse con niveles de magnesio inferiores a 1,2 mg dL-1 51. También es refractaria al tratamiento, en este caso, con calcio. Tratamiento El paciente crítico suele precisar aportes de magnesio por vía i.v. bien por necesitar una reposición rápida, bien por estar contraindicada la vía oral, que es la de primera elección. Existen muchas pautas de tratamiento posibles. Una de las más utilizadas es la siguiente52: 6 g de sulfato de magnesio (que equivalen aproximadamente a 600 mg de magnesio. Tabla IV) diluidos en 1000 cc de suero fisiológica en perfusión continua de 24 h. Si se desea una reposición rápida pueden administrarse 1,5 g de sulfato de magnesio en 10-15 min. No se debe exceder de 1,2 mEq min-1 (15 mg de sulfato de magnesio). En niños la dosis diaria será de 0,25-0,5 mEq kg-1 24 h. Si precisara dosis de carga, 2-4 mEq kg-1 son adecuados teniendo en cuenta la dosis máxima de 80 mEq en 24 h. La presentación intramuscular contiene procaína ya que es doloroso a la inyección. Esto debe ser tenido en cuenta de cara a posibles reacciones alérgicas a anestésicos locales tipo éster y para no sobrepasar la dosis tóxica de anestésico. Otra presentación para vía i.v. es en forma de cloruro de magnesio (Mg Cl2). Cada ampolla de 10 ml al 10% contiene 1 g de la sal que equivale a 120 mg de Mg2+ (9 mEq)8,53. La monitorización del tratamiento incluye los niveles séricos de magnesio y pruebas de función renal. 44

E. ALDAY MUÑOZ ET AL – Magnesio en Anestesia y Reanimación

TABLA V

Manifestaciones clínicas de la hipermagnesemia89 mEq L-1

Síntoma

3-5

Hipotensión

5-10

Cambios ECG

10-15

Arreflexia

15-2

Parálisis respiratoria

>25

Paro cardíaco

Desde el punto de vista clínico la disminución del reflejo rotuliano es una prueba fiable de cara a la detección de una hipermagnesemia52. Hipermagnesemia La causa más frecuente es la iatrogenia seguida de la insuficiencia renal terminal. Las manifestaciones clínicas son nivel-dependientes (Tabla V). El tratamiento incluye la restricción de magnesio, la hidratación, los diuréticos del asa y las sales de calcio. La diálisis también es eficaz. IV. Farmacología del magnesio Las propiedades terapéuticas del magnesio se conocen desde hace cientos de años. En la actualidad su uso más extendido es como laxante y como antiácido. Aunque la mayor evidencia científica se encuentra en el campo de la obstetricia y en el de la cardiología tiene otros usos muchos de ellos relacionados con la anestesiología. Farmacocinética y farmacodinámica En el ámbito hospitalario la vía de administración más utilizada es la parenteral. Por vía intravenosa el magnesio hace efecto inmediato, alcanza su efecto máximo a los diez minutos y desaparece a los 30 minutos. La vía intramuscular, más errática, retrasa su efecto aproximadamente una hora pero permanece hasta cuatro horas. Otra vía de administración es la nebulizada que resulta interesante para el tratamiento del asma cuyo papel está en estudio54, permite uso de dosis más bajas con menor incidencia de efectos secundarios. Más reciente aún es la utilización por vía intratecal, su uso aislado no mostró efectos significativos pero sí como coadyuvante a dosis bajas55. La eliminación es renal. 45

El magnesio actúa a varios niveles: inhibe la entrada de calcio por antagonismo competitivo con canales de calcio tanto en la membrana celular como en receptores específicos intracelulares (v.g. membrana mitocondrial). También actúa sobre la ATPasa Na+/K+ a la que inhibe a altas concentraciones plasmáticas. Por último es antagonista del receptor del N-Metil-DAspartato (NMDA)52. Efectos del magnesio en el organismo Sobre el corazón el magnesio puede tener efectos antagónicos. A dosis altas en bolo produce bloqueo en el nodo sinusal (NS) y sistema aurículo-ventricular (A-V) y puede llegar a producir parada cardíaca. Sobre la contracción ventricular no produce efectos significativos. In vitro produce bradicardia sobre el sistema de conducción y tiene efecto inotrópico negativo56 por inhibir la entrada de calcio en el miocito pero in vivo produce taquicardia y un moderado efecto inotrópico positivo57. Esto se debe probablemente a la respuesta del ventrículo para conservar la presión arterial frente a la vasodilatación periférica que induce. También es vasodilatador coronario y pulmonar. Sobre el sistema de conducción produce un alargamiento dosis dependiente del PR y RR y de la amplitud del QRS sin afectar al intervalo QTc58. En el sistema nervioso central (SNC) se discute su efecto anticonvulsivante por su eficacia clínica en la eclampsia. Es antagonista del receptor NMDA del glutamato, principal neurotransmisor excitador, lo que explica sus efectos sedantes. En la médula bloquea las vías del dolor dependientes de este transmisor. También es vasodilatador cerebral. Su relación con el sistema nervioso autónomo se debe a su capacidad para inhibir la liberación de catecolaminas en la glándula suprarrenal59. En la musculatura lisa vascular es, como se ha dicho, vasodilatador debido a sus efectos como antagonista del calcio. También relaja la musculatura lisa uterina y su uso como tocolítico está en estudio y discusión. Sobre la musculatura lisa bronquial es broncodilatador y a nivel intestinal inhibe la contractilidad, de ahí su uso, el más antiguo, como catártico52. En el músculo estriado actúa a dos niveles: bloquea la liberación de acetilcolina (Ach) en la membrana presináptica e inhibe la entrada de calcio por lo que actúa como relajante muscular53. En las plaquetas tiene efecto antiagregante a dosis muy altas y favorece la destrucción del trombo60. Interacciones La interacción más clásica y mejor conocida del sulfato de magnesio es con los relajantes musculares no 227

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despolarizantes. El magnesio inhibe la liberación de Ach en la placa, compite con el calcio en el miocito y disminuye la excitabilidad de la fibra muscular. Es por tanto un relajante muscular y va a interaccionar con los relajantes musculares. Por ejemplo, se conoce que 40 mg kg-1 de sulfato de magnesio disminuye en un 25% la ED50 del vecuronio61 y a la mitad el tiempo de instauración. Además prolonga la duración del efecto al doble. Esta interacción se observa con otros relajantes musculares no despolarizantes como el pancuronio62 pero no, por ejemplo, con el rocuronio o cis-atracurio con el que sólo se ha observado una prolongación de la duración de acción63,64. Las interacciones con los relajantes despolarizantes están en discusión y no hay datos ni a favor de un antagonismo ni de un sinergismo. Estas interacciones deben tenerse en cuenta a la hora de enfrentarse a un despertar prolongado. Se han descrito casos de recurarización tras su uso pocos minutos después de la administración de neostigmina65. Estos autores recomiendan no usarlo antes de 30 minutos tras la reversión del bloqueo neuromuscular. Además, al ser antagonista del NMDA potencia el efecto de otros antagonistas como la ketamina y los anestésicos halogenados. Potencialmente disminuye la CAM de los anestésicos volátiles y así se ha observado con el halotano en ratas donde además la reducción de la CAM no dependía de manera lineal con los niveles plasmáticos de Mg2+ 66. Junto a la ketamina este efecto es supraadictivo, es decir la suma de sus efectos por separado es menor que el efecto que producen juntos y además sus propiedades analgésicas se ven potenciadas también en presencia de anestésicos halogenados67,68. Por último las propiedades vasodilatadoras del sulfato de magnesio incrementan teóricamente el riesgo de hipotensión en dos situaciones habituales en la práctica clínica: la anestesia espinal y en aquellos pacientes que siguen tratamiento con fármacos antihipertensivos53.

ATP, al estar unido a él, en el citosol. Su acción como antagonista del NMDA parece contribuir a la protección en la neurona. Además se ha observado que la exposición de neutrófilos activados procedente de pacientes asmáticos al magnesio tiene como resultado una menor producción de radicales libres, por lo que es posible que tenga un papel en la modulación de la respuesta inflamatoria69. Aunque existen estudios alentadores todavía está por determinar su papel en la clínica como protector celular, si bien se usa en soluciones cardiopléjicas, en líquidos para trasplante y en la implantación de autoinjertos, con esta indicación. Papel del magnesio en la isquemia cardíaca y neuronal Existen evidencias de que el magnesio es cardioprotector durante los eventos isquémicos aunque su uso clínico es discutible como se verá en otro apartado. En la neurona, sin embargo, no es tan evidente. Se ha mostrado neuroprotector en estudios animales, pero un reciente estudio en 2.386 pacientes no ha demostrado beneficio a la administración de magnesio en las primeras 12 horas tras un accidente cerebrovascular agudo70. Está por ver si su administración en el medio extrahospitalario de forma más precoz pudiera mostrar algún beneficio, por el momento sólo se ha publicado un estudio piloto en el que demuestra que su administración extrahospitalaria en el momento agudo, es factible y carente de efectos secundarios relevantes71. Por otro lado, hay que destacar que algunos estudios implican al magnesio en el daño cerebral tras el traumatismo craneoencefálico. Estudios en animales apuntan a que el empleo precoz de este ión podría ser útil para prevenir déficit funcionales72,73. Está en marcha un ensayo en humanos en los que se administran dosis altas de magnesio i.v. desde las primeras 8 horas tras TCE hasta 5 días siguientes. Usos clínicos del magnesio en anestesia Anestesia obstétrica: preeclampsia y eclampsia

Usos clínicos del magnesio Papel del magnesio en la profilaxis de la isquemia celular La isquemia celular provoca en la célula la salida de ATP y la entrada de calcio que pone en marcha la liberación de metabolitos tóxicos causando la muerte celular. La reperfusión también contribuye al aportar oxígeno en condiciones anaerobias lo que aumenta la producción de radicales libres33. El magnesio actúa a dos niveles: por un lado inhibe la entrada de calcio en la célula y por otro conserva el 228

Magnesio y preeclampsia El sulfato de magnesio tiene beneficios teóricos sobre la preeclampsia al disminuir las resistencias periféricas sin alterar el flujo sanguíneo uterino. Hasta ahora no estaba clara su utilidad dado que la evolución de pacientes de preeclampsia a eclampsia es pequeña. Los estudios en mujeres preeclámpticas revelaban que el número de tratamientos necesarios para prevenir una convulsión era de 67574. Recientemente, en un estudio, se ha conseguido reducir el número de tratamientos necesarios a 34 46

E. ALDAY MUÑOZ ET AL – Magnesio en Anestesia y Reanimación

TABLA VI

Tratamiento de la eclampsia según el Eclampsia Trial Collaborative Group71 4 g i.v. Sulfato Magnesio a pasar en 5 minutos seguido de: a) vía i.v.:1 g h-1 en perfusión continua Tratamiento alternativo: b) vía i.m.: 5 g primera dosis, después 2,5 g cada 4 h • Suspender el tratamiento 24 h tras la última convulsión • Si aparecen crisis administrar un bolo de 2-4 g

seleccionando para el tratamiento profiláctico a las mujeres con preeclampsia severa75. Más reciente es la revisión de la Cochrane Database en la que se observa una reducción del riesgo de eclampsia en mujeres preeclámpticas tratadas con magnesio (número necesario de tratamientos = 100) y parece existir, además, un ligero aumento en el número de cesáreas76,77. Para algunos autores la relación beneficio riesgo no justifica su uso fuera del grupo de la eclampsia severa por presentar mayor incidencia de efectos secundarios como depresión respiratoria78. Por otra parte, la anestesia regional en estas pacientes es segura. Aunque existe una mayor incidencia de hipotensión por bloqueo simpático, ésta es fácilmente controlable con fármacos como la efedrina. El efecto secundario más frecuente es el rubor por vasodilatación cutánea. Magnesio y eclampsia La eclampsia tiene una incidencia de 1:2000 embarazos en nuestro medio. Tiene una mortalidad que oscila entre el 2 y el 5% lo que supone el 15% de las muertes maternas. El papel del sulfato de magnesio en la eclampsia se ha estudiado desde hace mucho tiempo. Al principio con resultados no significativos debido a las diferencias en los diseños y a un tamaño muestral deficiente. Más tarde el grupo ETCG (Eclampsia Trial Collaborative Group) realizó un estudio multicéntrico en 28 hospitales de Sudamérica, India y África, donde la incidencia de eclampsia es mayor, y compararon en 1.687 mujeres eclámpticas la eficacia del magnesio frente a la fenitoína y frente al diacepam79. Los resultados con una disminución del riesgo relativo del 55% de convulsiones, del magnesio frente al diacepam, y del 67% frente a la fenitoína, una menor estancia en UCI, una menor necesidad de intubación del recién nacido, y una disminución de la mortalidad aunque con diferencias no significativas, avalaron las cualidades del magnesio. 47

Estudios posteriores han confirmado y llevado al sulfato de magnesio como fármaco de primera elección en el tratamiento y profilaxis de las convulsiones en la eclampsia con grado de evidencia I80,81. Las dosis y forma de tratamiento se llevaron a consenso por la Eclampsia Trial Collaborative Group (Tabla VI). La monitorización del tratamiento, según este grupo, no es necesaria en caso de asumir unos niveles de magnesio previos normales en una paciente sin insuficiencia renal. Los niveles en los que se supone debe encontrarse la paciente tras este tratamiento oscilan entre 4 y 8 mEq L-1. A partir de 10 mEq L-1 puede aparecer arreflexia por lo que la monitorización clínica del reflejo rotuliano y de la frecuencia respiratoria (aparece depresión respiratoria con niveles >15 mEq L-1), así como de la función renal, puede ser de gran utilidad. El uso de Mg2+ en estas pacientes puede tener efecto hipotensor y tocolítico. En estudios animales el flujo sanguíneo uterino y la oxigenación fetal no se vieron afectados durante la anestesia regional82. En estudios clínicos el tiempo de expulsivo fue algo superior en las gestantes con magnesio pero no hubo mayor incidencia de cesárea, pérdida de sangre ni transfusión80. En el recién nacido pudiera tener cierto efecto neuroprotector aunque su uso con esta indicación es controvertido83-85. El mecanismo de acción puede deberse a dos lugares de acción del magnesio. El primero en el receptor NMDA aumentando el umbral para las convulsiones y el segundo al proteger la célula frente a la hipoxia por limitar la entrada de calcio en la célula y la salida de ATP. Además se ha observado un aumento del tono vascular de los vasos cerebrales que el efecto vasodilatador del magnesio podría contrarrestar. Magnesio y feocromocitoma Se ha usado para el control hemodinámico durante la cirugía del feocromocitoma59. Si bien se ha mostrado eficaz en el control de la respuesta a la intubación, durante la manipulación de la glándula, en algunos casos, ha sido necesarios el empleo de otros fármacos hipotensores. Su uso disminuye la concentración de catecolaminas en sangre. También se ha mostrado eficaz para el control de las crisis fuera del ámbito quirúrgico, como fármaco único y cuando otros hipotensores no fueron eficaces86. Magnesio en cirugía cardíaca Los pacientes postoperados de cirugía cardíaca, bien sea de un recambio valvular o de una derivación aorto coronaria tienen una alta incidencia de hipomagnesemia, lo que se asocia a arritmias en el postoperatorio que a su vez conlleva una mayor morbi-mortalidad, estancia hospitalaria y costes. Durante tiempo se ha pensado que el magnesio administrado de forma 229

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 52, Núm. 4, 2005

profiláctica podría disminuir la incidencia de arritmias en el postoperatorio. Varios estudios dieron resultados dispares a este respecto. Un reciente meta-análisis reconoce al magnesio la capacidad de disminuir la incidencia de arritmias supra y ventriculares administrado de forma profiláctica87. No hubo, sin embargo, evidencia de que disminuyera la estancia hospitalaria, la incidencia de infarto perioperatorio ni la mortalidad. Magnesio para intubación en situaciones de riesgo hipertensivo Existen numerosas situaciones en las que el riesgo de hipertensión post inducción e intubación anestésica puede comprometer gravemente la salud del paciente tales como cirugía de aorta aneurismática, de vasos cerebrales, feocromocitoma, y en la embarazada hipertensa. Esta última es en la que más se ha estudiado el uso del magnesio como coadyuvante en la inducción probablemente por imposibilidad de utilizar otras estrategias como dosis altas de opiáceos. La intubación orotraqueal en la paciente embarazada e hipertensa supone una situación de riesgo hemodinámico debido a una subida exagerada de la presión arterial sistémica, presión capilar pulmonar y en la arteria pulmonar. El sulfato de magnesio a dosis de 40 mg kg-1 previo a la IOT se ha mostrado igual de eficaz que el Alfentanilo a 10 µg Kg -1 y más que la Lidocaína a dosis de 1,5 mg kg-1 en conseguir no modificar la TA hasta 5 min después de la IOT en este tipo de pacientes88. El inconveniente de estas dosis tanto de magnesio como del opioide son los efectos secundarios (principalmente depresión respiratoria y debilidad muscular en el recién nacido). En un estudio posterior el mismo grupo encontró los mismos beneficios sin efectos secundarios significativos en la asociación de 30 mg kg-1 de sulfato de magnesio con 7,5 µg Kg -1 de alfentanilo89. El mecanismo propuesto por James et al. para explicar este efecto es que el magnesio disminuye la liberación de catecolaminas en la glándula suprarrenal59,86. Otros usos descritos En anestesia se ha utilizado para disminuir el dolor con la inyección del propofol90 y aunque parece ser igual de eficaz que la lidocaína para algunos autores su uso no está justificado, ya que la inyección de magnesio puede causar dolor por sí solo91.También hay quien propone su uso para prevenir los escalofríos postoperatorios92. Usos clínicos del magnesio en reanimación Magnesio en el IAM Durante años se ha estudiado la relación entre el magnesio y sus posibles beneficios en el infarto agudo 230

de miocardio. El motivo radica en las posibilidades teóricas de muchas de las acciones de este catión: protege a la célula de la isquemia, inhibe la entrada de K+ en el interior celular, lo que aporta cierto efecto antiarrítmico, inhibe la secreción de catecolaminas en la suprarrenal y disminuye las resistencias periféricas. Además se le supone cierto efecto vasodilatador coronario y es antiagregante plaquetario y posiblemente trombolítico. Estos dos últimos sin interés clínico, dado que se producen a dosis muy superiores a las terapéuticas. Se han realizado numerosos estudios clínicos. Entre los más destacados, por el tamaño muestral, se encuentran el LIMIT 2 y el ISIS 4. En el primero se vio una disminución de la mortalidad del 24% en el grupo tratado con magnesio además de una menor incidencia de fallo cardíaco93,94. Sin embargo, en el segundo aunque la incidencia de FV fue menor en el grupo del magnesio, la mortalidad fue mayor así como la incidencia de fallo del ventrículo izquierdo95. Estas diferencias han sido objeto de debate y parece que la diferencia más significativa en el diseño de ambos era el momento de la administración del fármaco: previo a la reperfusión espontánea o farmacológica en el primero y después de la trombolisis en el segundo. Por lo tanto se puede concluir que, aunque el Mg2+ es cardioprotector en el IAM su uso es discutible. En caso de tenerlo en cuenta debe usarse previo a la reperfusión52. Estudios posteriores en pacientes con contraindicación para trombolisis mostraron también un descenso en la mortalidad96. La dosis utilizada por Cassells es de 10 mmol en bolo i.v. tras la administración de aspirina y estaría indicada en las primeras seis horas tras el evento salvo en caso de bloqueo aurículo-ventricular, bradicardia o hipotensión96. Magnesio como antiarrítmico Su principal uso se basa en la relación existente entre arritmias supra y ventriculares y la hipomagnesemia95, ya que su papel es difícil de establecer por su relación constante con la hipopotasemia97. Además, como se dijo anteriormente, inhibe la entrada de K+ en la célula. También se ha observado que existe cierta interacción K+ - Mg2+ en el miocito, que es compleja pero modifica el potencial de acción52. El mecanismo de acción como antiarrítmico engloba las siguientes cualidades: depresión del NS, prolonga la conducción A-V, prolonga el período refractario A-V y no altera la función ventricular. Sus usos clínicos en la actualidad están limitados a la taquicardia ventricular polimórfica asociada a QT largo ("torsade des pointes")98, arritmias por toxicidad 48

E. ALDAY MUÑOZ ET AL – Magnesio en Anestesia y Reanimación

digitálica99 y en arritmias refractarias a otros tratamientos, sobre todo si asocian factores de riesgo para hipomagnesemia como hipopotasemia, uso de diuréticos, etc. En algunos estudios se ha mostrado más eficaz que la amiodarona para revertir a RS la fibrilación auricular aguda en paciente crítico100. La dosis como antiarrítmico suele ser de 2 g de sulfato de magnesio a pasar en 15 minutos. Se puede repetir si precisara. Magnesio y asma El empleo del magnesio en el asma es uno de los más clásicos de este fármaco. Su popularidad se basa en que actúa a distintos niveles dentro de la fisiopatología del broncoespasmo: Inhibe la contracción de músculo liso, inhibe la liberación de histamina y Ach, y por su papel en la modulación de la adenilciclasa podría potenciar el efecto de los fámacos agonistas beta adrenérgicos. Existen muchos estudios controvertidos101,102 con distintos resultados y en general su uso se había limitado al uso compasivo en casos refractarios al tratamiento convencional103. Sin embargo, recientemente ha aparecido un estudio multicéntrico sobre 248 pacientes con ataque de asma agudo. En él, 2 g de sulfato de magnesio administrado i.v. junto a un tratamiento combinado de corticoides i.v. y ß2 agonistas, mejoró la función pulmonar en el subgrupo de pacientes con asma severo (definido por FEV1