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AVANCES EN MEDICINA CARDIOVASCULAR

Moderadora: Dra. Lina Badimón (Barcelona)

Mecanismos de protección en isquemia-reperfusión Resumen de la ponencia presentada por la: Dra. Gemma Vilahur Centro de Investigación Cardiovascular (CSIC-ICCC). Hospital Sant Pau. Barcelona

Resumen elaborado por las Dras. Esther Gargallo y Joanna Szymaniec

Durante la isquemia lo que se produce es una oclusión aterotrombótica de la arteria coronaria que conlleva una disminución, tanto en la disponibilidad de oxígeno como de la cantidad de nutrientes necesarios para que el corazón pueda latir. Todo ello lleva a una reducción en la producción de las moléculas energéticas, ATP, a nivel mitocondrial. Por un lado, esto produce un deterioro en la capacidad del retículo sarcoplásmico de captar calcio, acumulándose éste a nivel celular. Por otro lado, lo que se produce es la activación del sistema anaeróbico de producción de energía y esto conlleva una disminución del pH. Esta disminución del pH lo que produce es la acumulación de sodio intracelular, la cual potencia, como efecto secundario, el acúmulo de calcio intracelular. Finalmente, este aumento en la concentración de solutos dentro del citoplasma lo que produce es un hinchazón de la célula que desencadena la rotura de la membrana que recubre las células miocárdicas, el sarcolema, viéndose potenciado por el calcio intracelular, que activa diferentes proteasas y fosfolipasas, las cuales aumentan esta rotura induciendo así la muerte celular por necrosis (Figura 1). Existe una correlación directa entre el tiempo de isquemia y el tamaño del infarto, por ello, la revascularización debe ser precoz. Mediante un modelo animal se ha querido analizar qué otros mecanismos podrían realmente determinar el tamaño del infarto y evaluar el efecto de la isquemia sobre la respuesta inflamatoria y sobre la activación de las plaquetas. Se produjo una oclusión con balón de la descendente anterior durante 90 minutos en cerdos. Por un lado, se extrajo sangre en diferentes tiempos de isquemia, con el fin de analizar la res-

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Fig. 1. Isquemia.

puesta sistémica a la isquemia y plaquetar y, por otra parte, tras el sacrificio del animal, se realizó un estudio histopatológico para ver la respuesta inflamatoria. A nivel cardiaco lo que se observó es que la isquemia se asocia a un marcado reclutamiento de leucocitos y linfocitos, a una marcada reacción inflamatoria y también aumenta la producción de proteína C modificada, estando ésta asociada a la producción de macrófagos, y de citoquinas (IL-6 y TNF-alfa). A nivel sistémico se observó que la isquemia producía dos efectos, tanto a nivel de la activación de las plaquetas como a nivel de la activación de los monocitos. Por un lado, en cuanto a las plaquetas, a nivel molecular, se vio que un periodo de isquemia de 30 minutos ya era capaz de inducir la traslocación de RhoA a membrana. RhoA es una proteína G, la cual, al traslocarse su membrana, induce la activación de la glicoproteína IIb-IIIa, la activación del receptor de fibrinógeno. Es un receptor clave en la agregación de las plaquetas. Además, se evaluó el efecto de la isquemia sobre la activación de las plaquetas a nivel funcional sometiendo la sangre a condiciones de flujo en superficies trombogénicas. Se obser-

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vó que a los 30 minutos había un aumento en la deposición de plaquetas. Por otro lado, en cuanto a la respuesta de la serie blanca ante un estímulo de isquemia, se vio que a los 30 minutos, y más marcadamente a los 90 minutos, los monocitos aumentaban la expresión de marcadores protrombóticos y pro-inflamatorios, como el factor tisular, la ciclooxigenasa-2 y el MCP-1. Durante la reperfusión se produce una reinstauración del flujo sanguíneo. Durante la misma se producen enormes cantidades de oxígeno, las cuales inducen en la cadena mitocondrial una sobreproducción de oxígeno y, en consecuencia, un estrés oxidativo. Se ha visto que el estrés oxidativo, por un lado, promueve la adhesión de leucocitos al endotelio dañado y, por otro, disminuye la biodisponibilidad de óxido nítrico, potente vasodilatador. Finalmente lo que se favorece es el fenómeno de no reflujo. Por otra parte, esta biodisponibilidad de oxígeno reactiva la cadena mitocondrial para la producción de energía produciéndose un aumento en la productividad de ATP. Esto lleva no sólo a que el retículo sarcoplásmico active su capacidad de captar calcio sino que también, y más marcadamente, activa su capacidad de liberarlo al espacio intracelular. Y esto lo que produce también es un aumento del calcio intracelular, que a su vez activa proteasas y fosfolipasas que acaban rompiendo la membrana que recubre los miocardiocitos, acelerando el proceso de necrosis, que es el que se inicia durante la isquemia. La reperfusión no sólo produce muerte celular por necrosis. En los últimos años se ha visto que, por otra parte, lo que produce es una normalización del pH, que junto con las especies reactivas de oxígeno abren el poro de transición mitocondrial. Este poro de transición mitocondrial juega un papel clave no sólo favoreciendo la ruptura de la membrana, sino que también la mitocondria es una fuente importante de proteínas pro-apoptosis, como el citocromo c, el cual juega un papel clave, al ser liberado, sobre la activación de las caspasas y la consiguiente muerte intracelular por apoptosis (Figura 2). En el proceso de reperfusión mediante la unión con el ligando Fas/CD95 se observó que se activa la vía extrínseca de apoptosis mediante la activación de la caspasa-8. Además, la reperfusión favorece la muerte celular por apoptosis por una vía p53 dependiente que podría intervenir a nivel mitocondrial o a través de p21 produciendo una muerte independiente por caspasas. A nivel histológico, mediante el análisis con microscopía confocal, se ha podido observar que realmente todo ello conlleva una marcada muerte celular por apoptosis tras la reperfusión del corazón isquémico. En cuanto a otros mecanismos involucrados en la reperfusión que no sólo tienen un efecto en el daño isquémico sino en su posterior remodelado, se evaluó y se

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Fig. 2. Reperfusión.

pudo observar que la reperfusión desencadena la activación de diferentes vías de señalización que aumentan la síntesis proteica favoreciendo de algún modo el remodelado cardiovascular. A nivel de los marcadores de inflamación la reperfusión produce la traslocación de un factor clave de activación de genes pro-inflamatorios como es el factor nuclear. Si analizamos la evolución del reclutamiento inflamatorio en el corazón isquémico en días diferentes, vemos que la expresión era máxima al tercer y sexto día, correspondiéndose con la máxima entrada o presencia de macrófagos en el área de la lesión. El concepto de pre-condicionamiento nació a mediados de los años 80. Se observó que si, antes de someter a un corazón a un periodo de isquemia (1 hora), éste era sometido a pequeños intervalos (5 minutos) de isquemia-reperfusión se producía un daño mayor permitiendo al corazón adaptar un cierto grado de cardioprotección. Se observaron dos fases en este grado de cardioprotección: una primera fase de protección que se producía dentro de las 3 primeras horas tras la reperfusión y una segunda fase de protección que se veía a las 12-72

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horas tras la reperfusión. Los desencadenantes que promovían esta respuesta cardioprotectora fueron múltiples, destacando el óxido nítrico, la adenosina, la bradiquinina y los opioides. Existen evidencias clínicas que sustentan el fenómeno de cardioprotección conseguido a través de este mecanismo de pre-condicionamiento isquémico. La presencia de factores de riesgo (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, obesidad e hiperhomocisteinemia), al igual que la edad, juega, un papel clave en el deterioro de esta función de cardioprotección. La limitación más importante es que no se puede utilizar en aquellos pacientes que se presentan con un infarto agudo de miocardio. Los mecanismos por los cuales se produce esta protección de pre-condicionamiento isquémico son la menor reducción del ATP, lo cual conlleva una menor reducción del pH y finalmente una menor muerte por necrosis. En cuanto a la reperfusión hay diferentes ligandos (bradiquinina, adenosina, opioides), los cuales tras interaccionar con las proteínas G activan las quinasas cardioprotectoras, siendo una de ellas PI3K. La activación de PI3K produce la activación de una familia de quinasas que bloquean la apertura del poro de transición mitocondrial finalmente bloqueando el proceso de apoptosis. Por otro lado, la activación de AKT frena la apoptosis, mediante el bloqueo de p53, y es capaz de fosforilar una enzima importante en la síntesis del óxido nítrico como es la sintetasa del óxido nítrico endotelial. El aumento del óxido nítrico es capaz de bloquear la línea de apoptosis pero, por otra parte, mediante la activación de PKC, facilita la captación de calcio por parte del retículo sarcoplásmico y finalmente bloquea la apertura del poro de transición y con ello la apoptosis. Otro proceso importante que se activa es la fosforilación de ERK. ERK es otra quinasa que es capaz de activar PKC y así producir un efecto de cardioprotección. El postcondicionamiento es un concepto que surgió en 2003. El grupo de Zhao vio que había efectos cardioprotectores asociados a pre-condicionamiento y, por otro lado, vio que la reperfusión gradual del vaso se asociaba a un efecto cardioprotector. Propuso que la realización de pequeños intervalos de isquemiareperfusión, de segundos de duración, eran capaces de conferir cierta cardioprotección siempre y cuando se aplicaran dentro de los primeros instantes, a ser posible dentro del primer minuto tras la instauración del flujo. Una de las limitaciones que presenta es que se ha visto que no es igualmente eficaz cuando se aplica en periodos de isquemia con una duración superior a 45 minutos y además a veces es difícil ante un paciente que consulta por dolor torácico anginoso cuando empezaron los síntomas de isquemia. Los mismos agonistas que estimu-

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lan el pre-condicionamiento (adenosina, bradiquinina, opioides) son los encargados de estimular esta vía de cardioprotección. Si trasladamos estas observaciones al panorama clínico, una de las limitaciones es la variabilidad en la duración de la isquemia y otra es que tampoco se sabe si la presencia de factores de riesgo así como de la edad pueden intervenir en el sistema de cardioprotección. Si pudiéramos aplicar ambas técnicas, precondicionamiento y postcondicionamiento, en un corazón podríamos observar que el postcondicionamiento aumenta las propiedades cardioprotectoras sufridas por el precondicionamiento pero no son aditivas. Posiblemente esto se debe a la concurrencia y similitud de las vías que se activan en ambos mecanismos. A nivel experimental, en modelos animales, modelos in vitro, numerosas terapias farmacológicas han demostrado tener éxito en cuanto a la reducción del tamaño del infarto y en cuanto a la mejora de la restauración del daño cardiaco. Pero al pasarlo al escenario clínico todas han dado resultados negativos, a excepción de la adenosina. Las barreras o limitaciones que nos encontramos para que esta traslación no sea posible las encontramos a nivel preclínico, investigacional, y a nivel clínico. Las limitaciones o barreras a nivel pre-clínico son: • Los mecanismos que están involucrados o que intervienen en el proceso de isquemia-reperfusión no son conocidos completamente. • La falta de reproducibilidad de los hallazgos encontrados, debido posiblemente a la utilización de distintos modelos animales, distintos tiempos de isquemia y distintos tiempos de reperfusión. • El empleo de modelos animales que no se aproximan adecuadamente al ensayo clínico. • La mayoría de estos estudios realizados in vitro han enfatizado sus hallazgos a nivel mecanístico pero pocos han analizado realmente cual, es la eficacia a largo término, si hay recuperación o no de la función cardiaca. • La falta de publicación de los resultados negativos, que en muchos casos ofrecería tanta información como la de los resultados positivos. Las limitaciones o barreras a nivel clínico son: • La presencia de múltiples factores de confusión. • La limitación de las tecnologías disponibles para medir con precisión el tamaño del infarto y el daño producido durante la isquemia y la reperfusión.

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• La incapacidad de tratar a pacientes con infarto agudo de miocardio. • La evaluación prematura de los hallazgos pre-clínicos no probados o inconsistentes. • Hasta la fecha no se puede asegurar realmente que la reducción en el tamaño del infarto se traduce en una menor morbi-mortalidad. Pero se sabe que se puede reducir el tamaño del infarto, lo cual conlleva efectos positivos a largo plazo. En un estudio con un modelo de infarto en cerdos se quiso evaluar distintas aproximaciones terapéuticas para analizar si había alguna posibilidad de disminuir el tamaño del infarto y así restaurar la función cardiaca. Se empleó la administración de betabloqueantes, metoprolol, 75 minutos antes de la reperfusión del vaso. Se observó, en comparación con el grupo control, que había una marcada disminución del tamaño del infarto, lo cual iba asociado a una recuperación de la función cardiaca, hecho que no se observó en el grupo control (Figura 3).

Miocardio salvado/miocardio en riesgo p = 0,015 40 30 20 10 0 Metoprolol

Placebo

Miocardio salvado % de ventrículo izquierdo

35 30 25

1,9 10

20 15

Miocardio salvado Tamaño del infarto

28,7 20,9

10 5 0 Metoprolol

Placebo

Ibanez B, Vilahur G, Badimon L, Badimon JJ et al. Circulation 2007.

Fig. 3. Administración de metoprolol antes de la reperfusión.

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Se quiso ver si este efecto cardioprotector también se observaba cuando se administraba metoprolol tras la reperfusión y evaluar los mecanismos que estaban involucrados en el efecto cardioprotector. Por un lado, se vio que la administración de metoprolol tras la reperfusión no se asociaba a efectos cardioprotectores. Por otro lado, se vio que producía un aumento en la expresión de Vcadherina, siendo ésta básica en el mantenimiento de la impermeabilidad, de los vasos. Al mantener esta impermeabilidad lo que se produce es una reducción en el infiltrado inflamatorio en el área de la lesión. Otro estudio evaluó la capacidad de las estatinas de reducir el riesgo de trombosis y si rosuvastatina ejerce algún efecto cardioprotector. A los animales incluidos en el estudio se les administró una dieta hipercolesterolémica, durante 10 días para mantener niveles elevados de colesterol en la sangre y para eliminar el efecto de las estatinas asociado a la reducción del colesterol. Después se les indujo un infarto agudo de miocardio y en los siguientes 7 días tras la reperfusión se les mantuvo la dieta hipercolesterolémica pero a un grupo se les administró adicionalmente rosuvastatina. Todos los animales, en ambos grupos, mantenían elevados los niveles de colesterol a lo largo de todo el estudio. Al analizar la función cardiaca, se vio que en ambos grupos de animales había una reducción marcada de la función cardiaca tras la inducción del infarto y que solamente mostró una mejora relativa del 12% el grupo de animales bajo tratamiento con rosuvastatina. Al analizar la respuesta inflamatoria a un infarto, se observó que había una reducción del 15% en aquellos animales tratados con rosuvastatina. En cuanto al tamaño del infarto se vio que la mejora de la función cardiaca, la disminución del infiltrado inflamatorio, se traducía en una reducción del 7% en el tamaño del infarto en aquellos animales tratados con rosuvastatina. Actualmente se están llevando a cabo estudios a nivel proteómico para poder conocer con más precisión cuáles son los marcadores, las proteínas, que realmente intervienen en este proceso para así poder buscar nuevas terapias eficaces que permitan disminuir el daño por isquemia-reperfusión.

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AVANCES EN MEDICINA CARDIOVASCULAR

Moderadora: Dra. Lina Badimón (Barcelona)

Remodelado vascular y papel de las HDL

Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Borja Ibáñez Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Resumen elaborado por las Dras. Esther Gargallo y Joanna Szymaniec

Desde principios del siglo XX sabemos que en animales de experimentación sometidos a una dieta rica en colesterol y otras grasas se podían identificar en las paredes de sus arterias depósitos de lípidos. Por tanto, se demostró por primera vez que el colesterol de la dieta tenía un efecto importante y que podía inducir la génesis de placas de ateroma en las arterias de todo el organismo. El depósito de material lipídico en la pared de los vasos es el resultado del disbalance entre la entrada y la salida de colesterol. El principal implicado en la entrada de colesterol en la pared del vaso es el LDL-colesterol (LDLc), mientras que el principal implicado en la salida del colesterol de la pared del vaso es el HDL-colesterol (HDLc). Tras conocer cuáles son los mecanismos implicados en la entrada y la salida de colesterol de la pared de los vasos, se han desarrollado múltiples intervenciones, fundamentalmente a nivel preclínico y luego se han testado a nivel clínico, demostrando que diversas terapias o intervenciones pueden disminuir el volumen de la placa en la pared del vaso. Hace no tanto tiempo se pensaba que el depósito de colesterol era un proceso inevitablemente progresivo pero se ha demostrado que podemos disminuir su progresión o incluso retrasarla. Un artículo publicado en 1990 por Badimón observó cómo en animales de experimentación, conejos con aterosclerosis, la infusión de HDLc (que se había aislado previamente del plasma) inducía la regresión de las placas que ya estaban formadas previamente. Posteriormente, estos resultados se han testado en humanos. En el ARBITER la administración de niacina, aumentando el HDLc, resulta en una disminución del volumen de la placa. Esto también se ha demostrado con estatinas. En el estudio ASTEROID se observó que el tratamiento con

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AVANCES EN MEDICINA CARDIOVASCULAR

estatinas, especialmente rosuvastatina, induce un mayor volumen de regresión de la placa. La conjunción de ambos procesos (aterosclerosis y trombosis) son los que van a dictaminar la presencia o ausencia de eventos clínicos, por tanto, no sólo es importante el volumen de las placas ateroscleróticas sino también la vulnerabilidad de las mismas. Las manifestaciones clínicas son el resultado de una rotura de la placa, cuyo contenido se pone en contacto con el torrente sanguíneo generando una oclusión trombótica. La principal barrera que impide la génesis de la aterosclerosis en la pared del vaso es el endotelio. El endotelio es una barrera no sólo física para la entrada de material lipídico y material inflamatorio en la pared del vaso sino que también tiene un papel funcional. Existen diferentes sustancias (prostaglandinas, óxido nítrico, factores fibrinolíticos) que impiden que se lesione el vaso y, si se lesiona, impiden que se forme la trombosis que puede finalmente ocasionar la oclusión del vaso. Sin embargo, debido a la presencia de factores de riesgo, tanto los tradicionales como otros que se identificarán con el paso del tiempo, se empieza a dañar la barrera del endotelio y, una vez que se daña el endotelio, comienza el proceso de aterosclerosis con la consiguiente entrada de lípidos y material inflamatorio (Figura 1). Cuando el endotelio está normal hay una serie de factores que impiden que se formen placas de ateroma y que se agregen las plaquetas. Sin embargo, una vez que falla el endotelio y comienza la entrada de material lipídico (fundamentalmente LDLc que después será oxidado) y células inflamatorias, tenemos un aumento en la génesis de una placa de ateroma y, en función de la cantidad de diferentes proteínas o factores que tenga la placa, van a ser unas placas que al romperse van a provocar eventos trombóticos o van a ser unas placas estables. No solamente la pared del vaso es importante en la aterotrombosis. También hay factores circulantes en la sangre que contribuyen a la vulnerabilidad del paciente o a la vulnerabilidad de las placas. Una vez que se rompe una placa de ateroma se pone en marcha un mecanismo de coagulación y un mecanismo de fibrinolisis espontánea. En función del balance entre la fibrinolisis y la coagulación se podrán formar trombos, de mayor o menor cuantía, dando lugar a un síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST, si se produce la oclusión completa del vaso, o a un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, si no se produce una oclusión completa (Figura 2).

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Remodelado vascular y papel de las HDL

Fig. 1. Endotelio.

Desde los años 70 sabemos que los niveles de HDLc son un factor protector para el desarrollo de la enfermedad aterotrombótica. Esto se deduce tras observar los resultados obtenidos en estudios retrospectivos y prospectivos, sobre todo del estudio Framingham. La incidencia de eventos cardiovasculares disminuye de manera significativa cuando aumentan los niveles de HDLc, tanto en hombres como en mujeres. La relación inversa entre el HDLc y la presencia de eventos aterotrombóticos se mantiene para cualquier nivel de LDLc, es decir, en los sujetos que tienen un LDLc alto cuanto más alto tengan el HDLc más protegidos estarán y menos eventos cardiovasculares tendrán. Incluso en los sujetos que tienen un LDLc < 100 mg/dl se ha visto que cuanto más alto tengan el HDLc se reducen los eventos cardiovasculares. El impacto que tienen unos niveles bajos de HDLc es equiparable al impacto que pueden tener otros factores de riesgo, si bien ninguna vía de actuación clínica en la actualidad hace énfasis en el control de los niveles de HDLc tanto en prevención primaria como secundaria (no hay una clara indicación acerca de cuándo intervenir para aumentar el HDLc). Un estu-

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AVANCES EN MEDICINA CARDIOVASCULAR

Fig. 2. Aterotrombosis.

dio llevado a cabo en los años 90, comparando pacientes que tenían un evento aterotrombótico con controles, evidenció de manera significativa que los que tenían un evento aterotrombótico tenían niveles más bajos de HDLc. Además, fumaban más, eran hipertensos y diabéticos en mayor proporción (Figura 3). En un subestudio del estudio TNT, estudio multicéntrico en el cual se testó el efecto de una estatina a dosis altas para reducir los valores de LDLc, se vio que en pacientes que estaban en tratamiento con estatinas y que tenían un LDLc bajo el HDLc era un factor protector, es decir, a mayor HDLc menos eventos cardiovasculares. Esto se mantiene para los diferentes rangos de LDLc. Estos resultados son una evidencia indirecta de que el efecto protector de HDLc es independiente del efecto perjudicial de LDLc (Figura 4). Los mecanismos por los cuales el HDLc es beneficioso son múltiples. El más conocido de ellos es el transporte reverso de colesterol. Este mecanismo consiste en la recogida de colesterol de la pared de los vasos para llevarlo al hígado y posteriormente excretarlo con las heces. El HDLc es la pirámide central del transporte

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Remodelado vascular y papel de las HDL

Fig. 3. Epidemiología.

reverso de colesterol, si bien el LDLc es el responsable de la entrada de colesterol LDLc en el vaso, el HDLc es el responsable de sacarlo y llevarlo al hígado. La proteína principal del HDLc es el ApoA1, la cual se sintetiza por el intestino e hígado y una vez entra en la circulación se pone inmediatamente en relación con fosfolípidos. Este complejo tiene muy poco colesterol y va a interactuar con la pared del vaso o con los macrófagos que tienen el colesterol extrayendo el colesterol mediante una interacción con el receptor ApoA1. Una vez que el HDLc está repleto de colesterol puede seguir dos vías: una de ellas es ir directamente al hígado para extraer el colesterol y la otra es, mediante una proteína, CETP, pasar el colesterol que tiene dentro del LDLc, y luego este LDLc puede tener dos destinos: o bien nuevamente ir al hígado o bien volver a la pared del vaso, por tanto, se ha sugerido que quizá bloqueando esta vía podemos aumentar el transporte reverso de colesterol. Hay diferentes intervenciones que se han realizado para poder aumentar el HDLc de una manera farmacológica o mediante cambios en el estilo de vida. La

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5 years Risk of Major Cardiovascular Events (%)

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

LDL Cholesterol Level

12 10

Events (%)

5 years Risk of Major Cardiovascular

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Q3

Q4

Q5

34 550

34 569

4 2 Q2

Q3

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Q5

(