MEDICACIÓN ANTIASMÁTICA

Tema 22                     Dra. Sánchez García    MEDICACIÓN ANTIASMÁTICA    INTRODUCCIÓN  El  asma  bronquial  afecta  al  5%  de  la  pob

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Tema 22 

 

 

 

 

 

 

 

 

   Dra. Sánchez García 

  MEDICACIÓN ANTIASMÁTICA    INTRODUCCIÓN  El  asma  bronquial  afecta  al  5%  de  la  población  adulta  y  al 10‐12%  de  la  población  pediátrica en  países industrializados y puede definirse como un síndrome de obstrucción reversible recurrente  de  las  vías  aéreas  en  respuesta  a  estímulos  que  no  son,  por  sí  mismos,  nocivos  y  no  afectan  a  personas que no son asmáticas.  Hoy día se ha ampliado este concepto y se dice que el asma es una enfermedad inflamatoria, con  hiperreactividad bronquial y broncoespasmo.  En esta clase analizaremos los datos que identifican la inflamación como proceso fisiopatológico  primario  de  la  broncoconstricción  asmática  así  como  la  medicación  broncodilatadora,  antiinflamatoria y profiláctica indicada en este proceso.   

1. FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA  Tres aspectos son característicos de esta enfermedad.  1.  Obstrucción bronquial. Se manifiesta clínicamente con episodios de disnea y tos.  2.  Inflamación. Las alteraciones histológicas consisten en:  a) Infiltración  de  la  mucosa  por  eosinófilos  activados  que  segregan  diversos  productos  citotóxicos, linfocitos T colaboradores y mastocitos  b) Descamación de células epiteliales y  c) Engrosamiento de la membrana basal por incremento de los depósitos de colágeno de  los tipos I, III y V, junto con fibronectina.  3.  Hiperreactividad bronquial   

2. FÁRMACOS EMPLEADOS EN EL ASMA  2.1. BRONCODILATADORES  2.1.1. Agonistas de los receptores β2‐adrenérgicos  2.1.1.1.  No selectivos (β1, β2): Isoprenalina, adrenalina, hexoprenalina y efedrina.  2.1.1.2.  Selectivos β2 (corta duración de acción): Salbutamol, terbutalina, fenoterol,     orciprenalina, carbuterol, procaterol y reproterol.  2.1.1.3. Selectivos β2 (larga duración de acción): Salmeterol, formeterol.   2.1.2. Anticolinérgicos   Bromuro de ipratropio, bromuro de ixotropio, bromuro de tiotropio.  2.1.3. Xantinas   Teofilina, aminofilina, diprofilina. 

2.2. ANTIINFLAMATORIOS  2.2.1. Glucocorticoides. 

2.3. INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE HISTAMINA Y MEDIADORES DE LA        INFLAMACIÓN      

Cromoglicato, nedocromilo y ketotifeno. 

2.4. INHIBIDORES DE LOS LEUCOTRIENOS     

Montelukast, zafirlukast, zileutón. 

2.5. AGENTES BIOLÓGICOS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA         INMUNOLÓGICA      Anticuerpos monoclonales (AcMo) y receptores solubles. 

 

3. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES β2‐ADRENÉRGICOS  3.1. MECANISMO DE ACCIÓN  − Inducen  broncodilatación  por  acción  directa  sobre  los  receptores  β2  del  músculo  liso  bronquial,  independientemente  de  cuál  sea  el  agente  espasmogénico  involucrado  protegiendo frente a cualquier estímulo broncoconstrictor.  − Inhiben  la  liberación  de  mediadores  de  los  mastocitos  y  los  monocitos  y  de  neurotransmisores  (acetilcolina)  en  las  terminaciones  colinérgicas  preganglionares  de  las vías respiratorias, disminuyen la secreción de mucosidad.  − Reducen la permeabilidad microvascular y aumentan el aclaramiento mucociliar.  − Los  agonistas  β2‐adrenérgicos  relajan  la  musculatura  lisa  bronquial  mediante  la  activación de la adenililciclasa y la elevación consiguiente de los niveles intracelulares  de AMP‐cíclico. 

3.2. FARMACOCINÉTICA  − Estos fármacos se administran habitualmente por INHALACIÓN en AEROSOL, POLVO O  SOLUCIÓN NEBULIZADA,  − Algunos se pueden administrar por VÍA ORAL O PARENTERAL. 

3.2.1. Fármacos de Acción Breve: Salbutamol y terbutalina  Se  administran  por  inhalación,  el  efecto  máximo  se  produce  a  los  30  min  y  su  duración es de 4‐6 horas.  Habitualmente se usan "a demanda" según el control de los síntomas. 

3.2.2. Fármacos de Acción Prolongada: Salmeterol, formoterol, arformoterol  Se administran por inhalación, y su duración es de unas 12 h., y son particularmente  útiles  en  el  tratamiento  del  asma  nocturno  y  el  broncoespasmo  en  pacientes  con  EPOC.  Normalmente  se  administran  regularmente  dos  veces  al  día  como  terapia  adyuvante en pacientes con asma mal controlada con glucocorticoides. 

3.2.3. Otros  Rimeterol (con una duración de acción más corta que el salbutamol)  Bambuterol  (un  profármaco  de  la  terbutalina).  Administrado  por  vía  oral,  se  comporta como un producto de larga duración de acción. Sin embargo, la incidencia  de  efectos  secundarios  es  grande,  por  lo  que  tiende  a  utilizarse  preferentemente  por vía inhalatoria. 

3.3. EFECTOS INDESEADOS  − La  incidencia  de  efectos  adversos  con  el  uso  de  agonistas  β2  por  vía  inhalatoria  es  escasa.  − La  vía  oral  tiende  a  producir  mayor  incidencia  de  reacciones  adversas  para  el  mismo  grado de broncodilatación.  − Se  han  constatado  palpitaciones,  taquicardia  y,  con  menor  frecuencia,  arritmias  cardíacas, nerviosismo, insomnio, cefaleas, calambres musculares e hipopotasemia.  − Por  vía  subcutánea,  son  más  frecuentes  los  efectos  cardiovasculares  cuando  hay  alteraciones cardíacas previas o en asociación con teofilina.  − Las arritmias se observan más a menudo por vía intravenosa.  − En pacientes asmáticos el efecto secundario más frecuente es el temblor.  − El fenoterol parece tener mayor repercusión cardíaca que los otros agonistas β2.   

3. XANTINAS: Teofilina, aminofilina, diprofilina  3.1. MECANISMO DE ACCIÓN BRONCODILATADOR  − La teofilina actúa directamente sobre el músculo liso bronquial. 

− El  mecanismo  celular  por  el  que  la  teofilina  ejerce  sus  acciones  es  todavía  impreciso.  Las xantinas inhiben de forma no selectiva las fosfodiesterasas (FDE)  de los nucleótidos  cíclicos AMPc y GMPc, aumentando los niveles intracelulares de dichos nucleótidos, y  alteran  la  movilización  de  Ca2+  intracelular  pero  estas  acciones  se  producen  con  concentraciones de teofilina que superan las terapéuticas.  − La  hipótesis  de  acción  más  aceptada  en  la  actualidad  se  basa  en  la  capacidad  de  las  xantinas para bloquear receptores adenosínicos A1 y A2, a concentraciones equivalentes  a las terapéuticas.  − La  emprofilina,  aunque  es  un  débil  inhibidor  de  la  FDE  del  AMPc,  carece  de  actividad  antiadenosínica y, sin embargo, es más potente que la teofilina como broncodilatador.  − Así,  el  mecanismo  de  la  acción  broncodilatadora  de  las  metilxantinas  no  está  totalmente esclarecido.  

3.2. FARMACOCINÉTICA  − Se  administran  por  vía  oral  en  forma  de  preparados  de  liberación  sostenida.  La  aminofilina puede administrarse por vía i.v.  − La teofilina se metaboliza en el 90% en el hígado y la semivida plasmática media es de 8  h,  pero  hay  variaciones  interindividuales,  de  base  genética,  en  su  velocidad  de  eliminación.  − Además,  existen  factores  fisiológicos,  patológicos  y  farmacológicos  que  inciden  de  manera importante, modificando el aclaramiento de teofilina.  − Entre los factores farmacológicos caben destacar los siguientes:  1. En los fumadores, la semivida es inferior a 6 horas  2. En  las  personas  que  consumen  grandes  cantidades  de  café,  el  aclaramiento  de  teofilina puede estar disminuido  3. Disminuyen el aclaramiento de teofilina los antiepilépticos, los antituberculosos y la  sulfinpirazona.  4. Aumentan el aclaramiento de teofilina la eritromicina, la cimetidina, el alopurinol y  los  anticonceptivos  orales.  Los  ajustes  de  dosis  pueden  llegar  a  disminuciones  del  20‐30% de la dosis administrada. 

3.3. UTILIDAD CLÍNICA DE LA TEOFILINA  Se emplea como fármaco de segunda línea en el tratamiento del asma. 

3.4. EFECTOS SECUNDARIOS  Efectos  neurológicos  centrales  (excitación,  insomnio,  cefalea,  acúfenos,  convulsiones,  cardiovasculares  (taquicardias,  arritmias)  y  gastrointestinales  (naúseas,  vómitos,  diarrea,  dispepsia).  Los ancianos son particularmente sensibles a estos efectos adversos.  El rango terapéutico es estrecho: 30‐100 μmol/l.  Interacciona con aquellos fármacos que aumentan o inhiben la enzima P450. 

4. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS: Bromuro de ipratropio  − El subtipo de receptor muscarínico presente en el músculo liso de las vías respiratorias es  el M3 y es el responsable de la broncoconstricción colinérgica.  − El  efecto  broncodilatador  del  ipratropio  se  atribuye  sobre  todo  a  su  capacidad  como  antagonista  competitivo  del  receptor  muscarínico  M3,  si  bien  estos  fármacos  son  antagonistas no selectivos de los tres subtipos de receptores muscarínicos.  − Se administra por inhalación nebulizada. La dosis inhalatoria de bromuro de ipratropio es  de 40 μg aplicados 3‐4 veces/día. El efecto máximo aparece a los 30 min y dura unas 3‐5  horas. Cuando se administra por esta vía, menos del 1% atraviesa el epitelio bronquial y los  niveles sanguíneos alcanzados son inapreciables. 

− En  general,  es  seguro  y  bien  tolerado.  A  diferencia  de  la  atropina,  el  ipratropio  por  vía  inhalatoria  no  modifica  el  volumen  y  las  propiedades  viscoelásticas  de  las  secreciones  bronquiales  ni  deprime  el  aclaramiento  mucociliar;  tampoco  origina  efectos  anticolinérgicos  sistémicos,  como  sequedad  de  boca,  visión  borrosa,  retención  urinaria,  etc.   − Se usa como coadyuvante a los agonistas β2 o glucocorticoides, cuando éstos no controlan  el asma.  − El bromuro de oxitropio es un análogo del ipratropio cuyas acciones son similares a las de  éste, pero el efecto es más prolongado.  − Recientemente  se  ha  introducido  el  bromuro  de  tiotropio.  Este  fármaco  es  también  un  bloqueante no selectivo de los receptores muscarínicos. Sin embargo, parece tener cierta  selectividad  cinética,  dado  que  su  velocidad  de  disociación  de  los  receptores  M2  es  más  rápida  que  para  los  M3  y  M1    y  esto  le  confiere  un  perfil  de  selectividad  funcional  predominante por los receptores M1 y M3.  − Además, en tejido pulmonar humano, el tiotropio muestra una afinidad por los receptores  muscarínicos muy superior a la del ipratropio.  − Una ventaja adicional es la mayor duración del efecto que puede prolongarse durante 24  horas.  − Los ensayos clínicos indican que el tiotropio mejora la disnea, reduce el uso de inhaladores,  reduce  el  número  de  hospitalizaciones  y  agudizaciones  y  produce  una  mejora  mantenida  del volumen espiratorio expulsado en el primer segundo.  − Por  su  eficacia  clínica,  facilidad  de  administración  y  excelente  perfil  de  seguridad,  el  tiotropio  constituye  la  primera  línea  de  tratamiento  sintomático  de  la  EPOC  en  cualquier  nivel de gravedad.    

5. GLUCOCORTICOIDES  5.1. MECANISMO DE ACCIÓN  − El hecho de considerar el asma como enfermedad inflamatoria bronquial ha representado  un  importante  cambio  en  el  enfoque  terapéutico  que  acentúa  el  tratamiento  antiinflamatorio sobre el broncodilatador.  − De  hecho,  es  bien  conocido  la  capacidad  de  los  glucocorticoides  para  revertir  la  obstrucción  en  las  personas  asmáticas,  pero  el  miedo  a  sus  importantes  efectos  secundarios  ha  limitado  su  uso  crónico  restringiéndolos  al  tratamiento  agudo  del  status  asmático.  − La  introducción  de  esteroides  inhalatorios  redujo  notablemente  los  efectos  tóxicos,  permitiendo su uso crónico.  − Este enfoque ha sido uno de los avances más importantes de los últimos años en la terapia  del asma, hasta el punto de que hoy en día son de elección en el tratamiento crónico del  asma.   − No  son  broncodilatadores,  ni  eficaces  en  el  tratamiento  de  la  respuesta  inmediata  al  agente  alérgeno.  Sin  embargo,  son  útiles  en  el  tratamiento  del  asma  crónico,  en  el  que  existe un componente antiinflamatorio importante  − Los  glucocorticoides  una  vez  unidos  a  sus  receptores  intracelulares  se  constituyen  en  factores de transcripción capaces de modular la expresión génica.  − Los GC actúan sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma.   − En dosis única no bloquean la respuesta inmediata a alérgenos, pero en cambio bloquean  la respuesta inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad bronquial.  − Además, inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias que ocurre tras la  exposición a un alérgeno. 

− Esto  implica  que  la  acción  antiasmática  aguda,  tras  dosis  única,  de  los  corticoides  no  es  inmediata, sino que deben transcurrir 4‐6 horas hasta que se manifiesta la  reabsorción de  exudados y  la desaparición de las secreciones.  − La  administración  continuada  de  corticoides  también  reduce  la  respuesta  inmediata  a  alérgenos y previenen el asma inducida por el ejercicio.  − Los  corticoides  no  inhiben  la  liberación  de  mediadores  por  los  mastocitos  en  el  pulmón,  aunque si lo hacen sobre macrófagos y eosinófilos.   − Los  esteroides  también  reducen  la  extravasación  microvascular  causada  por  los  mediadores  inflamatorios,  probablemente  por  una  acción  directa  sobre  las  células  epiteliales.  − Por último, inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias que ocurre tras  la exposición a un alérgeno.  − Esto explica el hecho de que los corticoides sean particularmente útiles en la fase tardía de  la  reacción  asmática  de  origen  alérgico,  en  la  que,  con  tratamiento  continuado,  llegan  a  producir reparación del epitelio y disminución de la hiperreactividad bronquial. Su eficacia  también se aprecia en el asma no alérgica. 

5.2. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN  − Beclometasona, budesonida y fluticasona: se administran por inhalación con un inhalador  dosificador, el efecto completo se obtiene tras varios días de terapia  − Prednisona y prednisolona: se pueden administrar por vía oral  − La ciclesonida es un corticoide de última generación diseñado para incrementar su eficacia  y seguridad. Se trata de un profármaco que es activado por esterasas pulmonares, lo que  reduce  sus  efectos  en  la  orofaringe.  Se  utiliza  mediante  inhalador  con  propelentes,  que  dispersa  partículas  muy  pequeñas  que  facilitan  su  acceso  a  las  vías  respiratorias  más  distales. Su retención pulmonar es muy elevada y tiene escasos efectos sistémicos. 

5.3. EFECTOS SECUNDARIOS  − Locales: Candidiasis orofaríngea, disfonía.  − Sistémicos:  Ostopenia,  adelgazamiento,  petequias,  cataratas,  hiperglucemia,  inmunosupresión  − En niños, si se administran dosis muy elevadas, puede producirse supresión suprarrenal y  retraso del crecimiento.   

6. INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE LA HISTAMINA Y MEDIADORES DE  LA INFLAMACIÓN: Cromoglicato, nedocromilo y ketotifeno  − El  cromoglicato  y  el  nedocromilo  se  emplean  para  la  profilaxis  del  asma  inducido  por  antígenos, ejercicio o irritantes, aunque no todos los pacientes asmáticos responden y no  es posible predecir qué pacientes se beneficiarán.  − Puesto  que  inhiben  la  respuesta  broncoconstrictora  inmediata  desencadenada  por  alérgenos y frio, se propuso su capacidad para inhibir la liberación de mediadores por parte  de  los  mastocitos.  Además,  a  diferencia  de  otros  fármacos  estabilizadores  de  los  mastocitos,  también  inhiben  la  respuesta  inflamatoria  tardía  y  la  consiguiente  hiperreactividad  bronquial,  lo  que  implica  una  acción  adicional  sobre  otras  células  inflamatorias, como eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, monocitos y plaquetas.  − Asímismo, inhiben la liberación de histamina, leucotrieno C4 y prostaglandina D2.  − Estos  fármacos  no  ejercen  efectos  broncodilatadores  y  su  acción  antiasmática  es  fundamentalmente preventiva, protegiendo a los pacientes susceptibles frente a diversos  estímulos provocadores de asma: asma estacional debido a alérgenos ambientales, asmas  recurrentes debidas a estímulos conocidos o desconocidos y broncoconstricción provocada  por el ejercicio físico. 

− En  general,  se  considera  que  su  mayor  eficacia  se  presenta  en  niños  con  asma  alérgica,  constituyendo el tratamiento antiinflamatorio de elección.  − En el adulto, son más eficaces los corticoides inhalados.  − Se  absorben  mal  por  vía  oral.  Aunque  puede  observarse  una  respuesta  al  comienzo  del  tratamiento, el efecto máximo suele alcanzarse tras 2 o 3 semanas de tratamiento.  − Se administran por vía inhalatoria como un aerosol. Su semivida plasmática es de 90 min.  − Escasos efectos secundarios. El cromoglicato puede ocasionar a veces, irritación del tracto  respiratorio.  En  el  caso  del  nedocromilo,  los  efectos  secundarios  más  frecuentes  son  cefaleas, náuseas y vómitos y mareos.  − El ketotifeno es un antihistamínico H1 que se  utiliza por vía oral en la profilaxis del asma, si  bien parece menos efectivo que los anteriores y presenta efectos secundarios similares a  los de los antihistamínicos (sedación y somnolencia); también puede ocasionar sequedad  de boca, vértigos y aumento de peso.  − El mecanismo de acción de este agente no está totalmente establecido. Es estabilizador del  mastocito,  de  forma  que  impiden  su  desgranulación  y,  por  tanto,  la  liberación  de  histamina, pero esta acción no es la única.   − Son  capaces  de  afectar  a  los  macrófagos  alveolares,  por  lo  que  impedirían  el  posterior  reclutamiento de células inflamatorias en las vías respiratorias.   − Aunque  es  útil  en  la  rinitis  alérgica,  sólo  o  asociado  al  cromoglicato,  su  papel  en  el  tratamiento del asma es moderado  − Es de utilidad en el caso de asma ligera, sobre todo en niños y en adultos que no toleran la  vía inhalatoria.   

7. INHIBIDORES DE LOS LEUCOTRIENOS  7.2. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LOS LEUCOTRIENOS:        MONTELUKAST Y ZAFIRLUKAST 

 

− La importancia de los leucotrienos como mediadores inflamatorios en el asma es bien  conocida.  − Estos  agentes  ejercen  sus  acciones  broncoconstrictoras  y  proinflamatorias  a  través,  principalmente,  de  los  receptores  Cys‐LT1  (cisteinil  leucotrienos  tipo  1).  El  descubrimiento de antagonistas selectivos del receptor Cys‐LT1  ha permitido su uso en  la clínica en el tratamiento del asma.  − Estos  fármacos  poseen  una  discreta  actividad  broncodilatadora  pero,  sobre  todo,  tienen actividad antiinflamatoria.  − Reducen la hiperreactividad bronquial y mejoran las manifestaciones clínicas del asma.  − Ambos poseen una rápida absorción oral con buena biodisponibilidad, elevada unión a  PP y extensa metabolización hepática.  − La semivida del zafirlukast es de aproximadamente 10 h. y la del montelukast de 3‐6 h.   − Sus  efectos  son  aditivos  con  los  de  los  β2‐agonistas  y  se  pueden  combinar  con  otros  fármacos antiasmáticos.  − Estos fármacos son efectivos en el asma alérgica, son especialmente útiles en el asma  desencadenada  por  ácido  acetilsalicílico  y  el  asma  inducida  por  el  ejercicio,  administrados por vía oral cada 12 horas (zafirlukast) o cada 24 horas (montelukast). 

7.3. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LOS LEUCOTRIENOS : ZILEUTÓN.  − La inhibición de la 5‐lipooxigenasa impide la formación de leucotrienos –tanto péptido‐   leucotrienos broncoconstrictores como el LTB4 con actividad quimiotáctica y activadora  de leucocitos y células inflamatorias‐ y es una alternativa al bloqueo de los receptores  Cyst‐LT1  en  el  tratamiento  del  asma  y  otras  enfermedades  en  las  que  estén  involucrados estos mediadores inflamatorios. 

− El  fármaco  propotipo  es  el  zileutón,  que  presenta  actividad  en  el  asma  alérgica  y  el  asma inducida por el ejercicio.  − Se administra por vía oral y es ampliamente metabolizado en el hígado por CYP450.  − Su semivida es corta, por lo que requiere pautas de 4 dosis orales al día.  − Su  tolerancia  es  buena,  aunque  en  algunos  casos,  se  ha  constatado  un  aumento  de  enzimas hepáticas.  − No está comercializado en nuestro país.  − El  papel  de  los  modificadores  de  leucotrienos  en  el  tratamiento  del  asma  no  está  totalmente definido. Hay autores que los consideran una alternativa a los glucocorticoides  inhalados en el asma leve persistente. Sin embargo, en el asma grave no pueden utilizarse  como terapia sustitutiva, aunque si pueden servir como terapia adyuvantes para reducir la  dosis de corticoides.  − En aquellos pacientes incontrolados con dosis bajas de corticoides inhalados, es más eficaz  asociar β2‐adrenérgicos de larga duración que antagonistas de leucotrienos para prevenir  las exacerbaciones y mejorar la función pulmonar. 

8.     

AGENTES  BIOLÓGICOS  MODIFICADORES  DE  LA  RESPUESTA  INMUNOLÓGICA  8.1. ANTICUERPOS MONOCLONALES Y RECEPTORES SOLUBLES  • En  los  últimos  años  han  sido  sintetizados  anticuerpos  monoclonales  (AcMo)  •

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humanizados  que  reconocen  de  forma  específica  mediadores  de  la  respuesta  inmunológica.  En  la  actualidad  se  encuentran  en  diversas  fases  clínicas  de  desarrollo  para  el  tratamiento del asma varios AcMo y otras moléculas, algunos de ellos ya han sido  aprobados  para  su  uso  en  enfermedades  autoinmunes.  Entre  ellos  destaca  el  omalizumab, que es el primer agente biológico inmunoterapéutico aprobado para  el tratamiento del asma.  El omalizumab es un AcMo humanizado dirigido contra las IgE, a las que se fija de  forma selectiva y neutraliza cuando todavía se encuentran libres.  Al  bloquear  la  capacidad  de  fijación  a  mastocitos  y  basófilos,  se  reduce  la  posibilidad  de  activación  de  dichas  células  y  la  consiguiente  liberación  de  mediadores inflamatorios durante la reacción alérgica.  Como  consecuencia  se  atenúan  tanto  la  respuesta  inmediata  como  la  tardía  en  la  reacción alérgica a la inhalación de alérgenos.   Varios  estudios  avalan  su  eficacia  en  pacientes  con  asma  grave,  que  se  refleja  en  una  reducción  de  las  exacerbaciones,  una  mejoría  de  la  función  pulmonar  y  una  disminución de la necesidad de corticoides para controlar la enfermedad.  Está  indicado  exclusivamente  en  el  asma  alérgica  grave  persistente,  como  tratamiento  adicional  para  mejorar  el  control  de  pacientes  mayores  de  12  años,  resistentes a dosis elevadas de corticoides sistémicos asociados a un β2 agonista de  larga  duración  inhalado.  No  está  indicado  para  estados  asmáticos  de  carácter  agudo.  Se  administra  por  vía  subcutánea.  La  Cmax    se  alcanza  a  los  7‐8  días  de  su  administración.  Su  aclaramiento  se  produce  por  metabolismo  hepático  y  eliminación  de  forma  inalterada por vía biliar.  Los efectos secundarios más frecuentes son cefalea y las reacciones en el lugar de  inyección. 



Está  contraindicado  en  casos  de  hipersensibilidad,  hiperinmunoglobulinemia  E,  enfermedades autoinmunes e insuficiencia renal o hepática. 

TERAPIA ANTIASMÁTICA  1. TRATAMIENTO AGUDO DE LAS CRISIS O EXACERBACIONES DEL ASMA  a) β2‐adrenérgicos  de  acción  corta  inhalados  (salbutamol,  terbutalina,  fenoterol)  utilizados a demanda de los síntomas. Constituyen el tratamiento de elección para las  crisis y exacerbaciones agudas del asma y para la prevención del asma inducida por el  ejercicio y otros estímulos. Constituyen la única medicación necesaria para el asma leve  intermitente.  b) Anticolinérgicos  inhalados  (bromuro  de  ipratropio).  Puede  incrementar  el  beneficio  terapéutico de los β2‐adrenérgicos inhalados en las exacerbaciones graves. Constituyen  una alternativa para los pacientes que no toleran los β2‐adrenérgicos inhalados.  c) Corticoides  sitémicos  (metilprednisolona,  prednisona).  Se  pueden  utilizar  en  tratamientos  cortos  para  el  control  rápido  de  exacerbaciones  graves  y  del  asma  persistente incontrolada 

2. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO A LARGO PLAZO  a) Corticoides  inhalados  (budesonida,  dipropionato  de  beclometasona,  propionato  de  fluticasona).  Son  la  terapia  antiinflamatoria  más  efectiva  de  que  se  dispone  para  el  tratamiento del asma persistente leve, moderada y grave.  b) Corticoides  sistémicos  (metilprednisolona,  prednisolona,  prednisona).  Sólo  debe  recurrirse  a  la  vía  sistémica  para  la  administración  de  corticoides,  en  tratamiento  prolongado,  cuando  la  sintomatología  sea  grave,  persistente  e  incontrolable  con  tratamientos.  Siempre  se  administrarán  a  la  dosis  mínima  posible,  asociados  a  corticoides y β2‐adrenérgicos inhalados.  c) Cromoglicato disódico y nedocromilo. Se utilizan como tratamiento preventivo a largo  plazo,  previamente  a  la  exposición  a  un  alérgeno  conocido  o  a  la  realización  de  ejercicio. En niños debe intentarse el control del asma persistente con estos fármacos  antes de introducir los corticoides inhalados.  d) β2‐adrenérgicos  de  larga  duración    inhalados  (salmeterol,  formoterol)  y  orales  (salbutamol,  bambuterol,  clenbuterol).  Se  utilizan  como  terapia  adyuvante  de  los  corticoides inhalados para prevenir síntomas a largo plazo del asma. La asociación de  salmeterol o formoterol con glucocorticoides (fluticasona, budesonida) inhalados para  el  tratamiento  del  asma  persistente  ha  mostrado  ser  más  eficaz  que  incrementar  al  doble  la  dosis  de  corticoides  en  monoterapia.  Son  útiles  para  la  prevención  de  la  sintomatología nocturna del asma. Los β2‐adrenérgicos de larga duración  carecen de  propiedades antiinflamatorias, por lo que no deben utilizarse en monoterapia.  e) Metilxantinas (teofilina). La principal indicación de los derivados de liberación lenta de  teofilina es el tratamiento del asma nocturna, aunque los corticoides inhalados y los β‐ adrenérgicos de duración prolongada son más eficaces. En niños, las xantinas tampoco  son  la  mejor  alternativa  a  los  corticoides  inhalados  ante  el  temor  a  la  inhibición  del  crecimiento.  f) Modificadores  de  leucotrienos  (zafirlukast,  montelukast,  zileutón).  Podrían  considerarse  como  una  alternativa  a  los  corticoides  inhalados  para  el  control  y  la  prevención de la sintomatología en el asma leve persistente, en pacientes mayores de  12 años. 

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