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Tema 22
Dra. Sánchez García
MEDICACIÓN ANTIASMÁTICA INTRODUCCIÓN El asma bronquial afecta al 5% de la población adulta y al 10‐12% de la población pediátrica en países industrializados y puede definirse como un síndrome de obstrucción reversible recurrente de las vías aéreas en respuesta a estímulos que no son, por sí mismos, nocivos y no afectan a personas que no son asmáticas. Hoy día se ha ampliado este concepto y se dice que el asma es una enfermedad inflamatoria, con hiperreactividad bronquial y broncoespasmo. En esta clase analizaremos los datos que identifican la inflamación como proceso fisiopatológico primario de la broncoconstricción asmática así como la medicación broncodilatadora, antiinflamatoria y profiláctica indicada en este proceso.
1. FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA Tres aspectos son característicos de esta enfermedad. 1. Obstrucción bronquial. Se manifiesta clínicamente con episodios de disnea y tos. 2. Inflamación. Las alteraciones histológicas consisten en: a) Infiltración de la mucosa por eosinófilos activados que segregan diversos productos citotóxicos, linfocitos T colaboradores y mastocitos b) Descamación de células epiteliales y c) Engrosamiento de la membrana basal por incremento de los depósitos de colágeno de los tipos I, III y V, junto con fibronectina. 3. Hiperreactividad bronquial
2. FÁRMACOS EMPLEADOS EN EL ASMA 2.1. BRONCODILATADORES 2.1.1. Agonistas de los receptores β2‐adrenérgicos 2.1.1.1. No selectivos (β1, β2): Isoprenalina, adrenalina, hexoprenalina y efedrina. 2.1.1.2. Selectivos β2 (corta duración de acción): Salbutamol, terbutalina, fenoterol, orciprenalina, carbuterol, procaterol y reproterol. 2.1.1.3. Selectivos β2 (larga duración de acción): Salmeterol, formeterol. 2.1.2. Anticolinérgicos Bromuro de ipratropio, bromuro de ixotropio, bromuro de tiotropio. 2.1.3. Xantinas Teofilina, aminofilina, diprofilina.
2.2. ANTIINFLAMATORIOS 2.2.1. Glucocorticoides.
2.3. INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE HISTAMINA Y MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
Cromoglicato, nedocromilo y ketotifeno.
2.4. INHIBIDORES DE LOS LEUCOTRIENOS
Montelukast, zafirlukast, zileutón.
2.5. AGENTES BIOLÓGICOS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA Anticuerpos monoclonales (AcMo) y receptores solubles.
3. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES β2‐ADRENÉRGICOS 3.1. MECANISMO DE ACCIÓN − Inducen broncodilatación por acción directa sobre los receptores β2 del músculo liso bronquial, independientemente de cuál sea el agente espasmogénico involucrado protegiendo frente a cualquier estímulo broncoconstrictor. − Inhiben la liberación de mediadores de los mastocitos y los monocitos y de neurotransmisores (acetilcolina) en las terminaciones colinérgicas preganglionares de las vías respiratorias, disminuyen la secreción de mucosidad. − Reducen la permeabilidad microvascular y aumentan el aclaramiento mucociliar. − Los agonistas β2‐adrenérgicos relajan la musculatura lisa bronquial mediante la activación de la adenililciclasa y la elevación consiguiente de los niveles intracelulares de AMP‐cíclico.
3.2. FARMACOCINÉTICA − Estos fármacos se administran habitualmente por INHALACIÓN en AEROSOL, POLVO O SOLUCIÓN NEBULIZADA, − Algunos se pueden administrar por VÍA ORAL O PARENTERAL.
3.2.1. Fármacos de Acción Breve: Salbutamol y terbutalina Se administran por inhalación, el efecto máximo se produce a los 30 min y su duración es de 4‐6 horas. Habitualmente se usan "a demanda" según el control de los síntomas.
3.2.2. Fármacos de Acción Prolongada: Salmeterol, formoterol, arformoterol Se administran por inhalación, y su duración es de unas 12 h., y son particularmente útiles en el tratamiento del asma nocturno y el broncoespasmo en pacientes con EPOC. Normalmente se administran regularmente dos veces al día como terapia adyuvante en pacientes con asma mal controlada con glucocorticoides.
3.2.3. Otros Rimeterol (con una duración de acción más corta que el salbutamol) Bambuterol (un profármaco de la terbutalina). Administrado por vía oral, se comporta como un producto de larga duración de acción. Sin embargo, la incidencia de efectos secundarios es grande, por lo que tiende a utilizarse preferentemente por vía inhalatoria.
3.3. EFECTOS INDESEADOS − La incidencia de efectos adversos con el uso de agonistas β2 por vía inhalatoria es escasa. − La vía oral tiende a producir mayor incidencia de reacciones adversas para el mismo grado de broncodilatación. − Se han constatado palpitaciones, taquicardia y, con menor frecuencia, arritmias cardíacas, nerviosismo, insomnio, cefaleas, calambres musculares e hipopotasemia. − Por vía subcutánea, son más frecuentes los efectos cardiovasculares cuando hay alteraciones cardíacas previas o en asociación con teofilina. − Las arritmias se observan más a menudo por vía intravenosa. − En pacientes asmáticos el efecto secundario más frecuente es el temblor. − El fenoterol parece tener mayor repercusión cardíaca que los otros agonistas β2.
3. XANTINAS: Teofilina, aminofilina, diprofilina 3.1. MECANISMO DE ACCIÓN BRONCODILATADOR − La teofilina actúa directamente sobre el músculo liso bronquial.
− El mecanismo celular por el que la teofilina ejerce sus acciones es todavía impreciso. Las xantinas inhiben de forma no selectiva las fosfodiesterasas (FDE) de los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc, aumentando los niveles intracelulares de dichos nucleótidos, y alteran la movilización de Ca2+ intracelular pero estas acciones se producen con concentraciones de teofilina que superan las terapéuticas. − La hipótesis de acción más aceptada en la actualidad se basa en la capacidad de las xantinas para bloquear receptores adenosínicos A1 y A2, a concentraciones equivalentes a las terapéuticas. − La emprofilina, aunque es un débil inhibidor de la FDE del AMPc, carece de actividad antiadenosínica y, sin embargo, es más potente que la teofilina como broncodilatador. − Así, el mecanismo de la acción broncodilatadora de las metilxantinas no está totalmente esclarecido.
3.2. FARMACOCINÉTICA − Se administran por vía oral en forma de preparados de liberación sostenida. La aminofilina puede administrarse por vía i.v. − La teofilina se metaboliza en el 90% en el hígado y la semivida plasmática media es de 8 h, pero hay variaciones interindividuales, de base genética, en su velocidad de eliminación. − Además, existen factores fisiológicos, patológicos y farmacológicos que inciden de manera importante, modificando el aclaramiento de teofilina. − Entre los factores farmacológicos caben destacar los siguientes: 1. En los fumadores, la semivida es inferior a 6 horas 2. En las personas que consumen grandes cantidades de café, el aclaramiento de teofilina puede estar disminuido 3. Disminuyen el aclaramiento de teofilina los antiepilépticos, los antituberculosos y la sulfinpirazona. 4. Aumentan el aclaramiento de teofilina la eritromicina, la cimetidina, el alopurinol y los anticonceptivos orales. Los ajustes de dosis pueden llegar a disminuciones del 20‐30% de la dosis administrada.
3.3. UTILIDAD CLÍNICA DE LA TEOFILINA Se emplea como fármaco de segunda línea en el tratamiento del asma.
3.4. EFECTOS SECUNDARIOS Efectos neurológicos centrales (excitación, insomnio, cefalea, acúfenos, convulsiones, cardiovasculares (taquicardias, arritmias) y gastrointestinales (naúseas, vómitos, diarrea, dispepsia). Los ancianos son particularmente sensibles a estos efectos adversos. El rango terapéutico es estrecho: 30‐100 μmol/l. Interacciona con aquellos fármacos que aumentan o inhiben la enzima P450.
4. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS: Bromuro de ipratropio − El subtipo de receptor muscarínico presente en el músculo liso de las vías respiratorias es el M3 y es el responsable de la broncoconstricción colinérgica. − El efecto broncodilatador del ipratropio se atribuye sobre todo a su capacidad como antagonista competitivo del receptor muscarínico M3, si bien estos fármacos son antagonistas no selectivos de los tres subtipos de receptores muscarínicos. − Se administra por inhalación nebulizada. La dosis inhalatoria de bromuro de ipratropio es de 40 μg aplicados 3‐4 veces/día. El efecto máximo aparece a los 30 min y dura unas 3‐5 horas. Cuando se administra por esta vía, menos del 1% atraviesa el epitelio bronquial y los niveles sanguíneos alcanzados son inapreciables.
− En general, es seguro y bien tolerado. A diferencia de la atropina, el ipratropio por vía inhalatoria no modifica el volumen y las propiedades viscoelásticas de las secreciones bronquiales ni deprime el aclaramiento mucociliar; tampoco origina efectos anticolinérgicos sistémicos, como sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria, etc. − Se usa como coadyuvante a los agonistas β2 o glucocorticoides, cuando éstos no controlan el asma. − El bromuro de oxitropio es un análogo del ipratropio cuyas acciones son similares a las de éste, pero el efecto es más prolongado. − Recientemente se ha introducido el bromuro de tiotropio. Este fármaco es también un bloqueante no selectivo de los receptores muscarínicos. Sin embargo, parece tener cierta selectividad cinética, dado que su velocidad de disociación de los receptores M2 es más rápida que para los M3 y M1 y esto le confiere un perfil de selectividad funcional predominante por los receptores M1 y M3. − Además, en tejido pulmonar humano, el tiotropio muestra una afinidad por los receptores muscarínicos muy superior a la del ipratropio. − Una ventaja adicional es la mayor duración del efecto que puede prolongarse durante 24 horas. − Los ensayos clínicos indican que el tiotropio mejora la disnea, reduce el uso de inhaladores, reduce el número de hospitalizaciones y agudizaciones y produce una mejora mantenida del volumen espiratorio expulsado en el primer segundo. − Por su eficacia clínica, facilidad de administración y excelente perfil de seguridad, el tiotropio constituye la primera línea de tratamiento sintomático de la EPOC en cualquier nivel de gravedad.
5. GLUCOCORTICOIDES 5.1. MECANISMO DE ACCIÓN − El hecho de considerar el asma como enfermedad inflamatoria bronquial ha representado un importante cambio en el enfoque terapéutico que acentúa el tratamiento antiinflamatorio sobre el broncodilatador. − De hecho, es bien conocido la capacidad de los glucocorticoides para revertir la obstrucción en las personas asmáticas, pero el miedo a sus importantes efectos secundarios ha limitado su uso crónico restringiéndolos al tratamiento agudo del status asmático. − La introducción de esteroides inhalatorios redujo notablemente los efectos tóxicos, permitiendo su uso crónico. − Este enfoque ha sido uno de los avances más importantes de los últimos años en la terapia del asma, hasta el punto de que hoy en día son de elección en el tratamiento crónico del asma. − No son broncodilatadores, ni eficaces en el tratamiento de la respuesta inmediata al agente alérgeno. Sin embargo, son útiles en el tratamiento del asma crónico, en el que existe un componente antiinflamatorio importante − Los glucocorticoides una vez unidos a sus receptores intracelulares se constituyen en factores de transcripción capaces de modular la expresión génica. − Los GC actúan sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. − En dosis única no bloquean la respuesta inmediata a alérgenos, pero en cambio bloquean la respuesta inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad bronquial. − Además, inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias que ocurre tras la exposición a un alérgeno.
− Esto implica que la acción antiasmática aguda, tras dosis única, de los corticoides no es inmediata, sino que deben transcurrir 4‐6 horas hasta que se manifiesta la reabsorción de exudados y la desaparición de las secreciones. − La administración continuada de corticoides también reduce la respuesta inmediata a alérgenos y previenen el asma inducida por el ejercicio. − Los corticoides no inhiben la liberación de mediadores por los mastocitos en el pulmón, aunque si lo hacen sobre macrófagos y eosinófilos. − Los esteroides también reducen la extravasación microvascular causada por los mediadores inflamatorios, probablemente por una acción directa sobre las células epiteliales. − Por último, inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias que ocurre tras la exposición a un alérgeno. − Esto explica el hecho de que los corticoides sean particularmente útiles en la fase tardía de la reacción asmática de origen alérgico, en la que, con tratamiento continuado, llegan a producir reparación del epitelio y disminución de la hiperreactividad bronquial. Su eficacia también se aprecia en el asma no alérgica.
5.2. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN − Beclometasona, budesonida y fluticasona: se administran por inhalación con un inhalador dosificador, el efecto completo se obtiene tras varios días de terapia − Prednisona y prednisolona: se pueden administrar por vía oral − La ciclesonida es un corticoide de última generación diseñado para incrementar su eficacia y seguridad. Se trata de un profármaco que es activado por esterasas pulmonares, lo que reduce sus efectos en la orofaringe. Se utiliza mediante inhalador con propelentes, que dispersa partículas muy pequeñas que facilitan su acceso a las vías respiratorias más distales. Su retención pulmonar es muy elevada y tiene escasos efectos sistémicos.
5.3. EFECTOS SECUNDARIOS − Locales: Candidiasis orofaríngea, disfonía. − Sistémicos: Ostopenia, adelgazamiento, petequias, cataratas, hiperglucemia, inmunosupresión − En niños, si se administran dosis muy elevadas, puede producirse supresión suprarrenal y retraso del crecimiento.
6. INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE LA HISTAMINA Y MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN: Cromoglicato, nedocromilo y ketotifeno − El cromoglicato y el nedocromilo se emplean para la profilaxis del asma inducido por antígenos, ejercicio o irritantes, aunque no todos los pacientes asmáticos responden y no es posible predecir qué pacientes se beneficiarán. − Puesto que inhiben la respuesta broncoconstrictora inmediata desencadenada por alérgenos y frio, se propuso su capacidad para inhibir la liberación de mediadores por parte de los mastocitos. Además, a diferencia de otros fármacos estabilizadores de los mastocitos, también inhiben la respuesta inflamatoria tardía y la consiguiente hiperreactividad bronquial, lo que implica una acción adicional sobre otras células inflamatorias, como eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, monocitos y plaquetas. − Asímismo, inhiben la liberación de histamina, leucotrieno C4 y prostaglandina D2. − Estos fármacos no ejercen efectos broncodilatadores y su acción antiasmática es fundamentalmente preventiva, protegiendo a los pacientes susceptibles frente a diversos estímulos provocadores de asma: asma estacional debido a alérgenos ambientales, asmas recurrentes debidas a estímulos conocidos o desconocidos y broncoconstricción provocada por el ejercicio físico.
− En general, se considera que su mayor eficacia se presenta en niños con asma alérgica, constituyendo el tratamiento antiinflamatorio de elección. − En el adulto, son más eficaces los corticoides inhalados. − Se absorben mal por vía oral. Aunque puede observarse una respuesta al comienzo del tratamiento, el efecto máximo suele alcanzarse tras 2 o 3 semanas de tratamiento. − Se administran por vía inhalatoria como un aerosol. Su semivida plasmática es de 90 min. − Escasos efectos secundarios. El cromoglicato puede ocasionar a veces, irritación del tracto respiratorio. En el caso del nedocromilo, los efectos secundarios más frecuentes son cefaleas, náuseas y vómitos y mareos. − El ketotifeno es un antihistamínico H1 que se utiliza por vía oral en la profilaxis del asma, si bien parece menos efectivo que los anteriores y presenta efectos secundarios similares a los de los antihistamínicos (sedación y somnolencia); también puede ocasionar sequedad de boca, vértigos y aumento de peso. − El mecanismo de acción de este agente no está totalmente establecido. Es estabilizador del mastocito, de forma que impiden su desgranulación y, por tanto, la liberación de histamina, pero esta acción no es la única. − Son capaces de afectar a los macrófagos alveolares, por lo que impedirían el posterior reclutamiento de células inflamatorias en las vías respiratorias. − Aunque es útil en la rinitis alérgica, sólo o asociado al cromoglicato, su papel en el tratamiento del asma es moderado − Es de utilidad en el caso de asma ligera, sobre todo en niños y en adultos que no toleran la vía inhalatoria.
7. INHIBIDORES DE LOS LEUCOTRIENOS 7.2. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LOS LEUCOTRIENOS: MONTELUKAST Y ZAFIRLUKAST
− La importancia de los leucotrienos como mediadores inflamatorios en el asma es bien conocida. − Estos agentes ejercen sus acciones broncoconstrictoras y proinflamatorias a través, principalmente, de los receptores Cys‐LT1 (cisteinil leucotrienos tipo 1). El descubrimiento de antagonistas selectivos del receptor Cys‐LT1 ha permitido su uso en la clínica en el tratamiento del asma. − Estos fármacos poseen una discreta actividad broncodilatadora pero, sobre todo, tienen actividad antiinflamatoria. − Reducen la hiperreactividad bronquial y mejoran las manifestaciones clínicas del asma. − Ambos poseen una rápida absorción oral con buena biodisponibilidad, elevada unión a PP y extensa metabolización hepática. − La semivida del zafirlukast es de aproximadamente 10 h. y la del montelukast de 3‐6 h. − Sus efectos son aditivos con los de los β2‐agonistas y se pueden combinar con otros fármacos antiasmáticos. − Estos fármacos son efectivos en el asma alérgica, son especialmente útiles en el asma desencadenada por ácido acetilsalicílico y el asma inducida por el ejercicio, administrados por vía oral cada 12 horas (zafirlukast) o cada 24 horas (montelukast).
7.3. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LOS LEUCOTRIENOS : ZILEUTÓN. − La inhibición de la 5‐lipooxigenasa impide la formación de leucotrienos –tanto péptido‐ leucotrienos broncoconstrictores como el LTB4 con actividad quimiotáctica y activadora de leucocitos y células inflamatorias‐ y es una alternativa al bloqueo de los receptores Cyst‐LT1 en el tratamiento del asma y otras enfermedades en las que estén involucrados estos mediadores inflamatorios.
− El fármaco propotipo es el zileutón, que presenta actividad en el asma alérgica y el asma inducida por el ejercicio. − Se administra por vía oral y es ampliamente metabolizado en el hígado por CYP450. − Su semivida es corta, por lo que requiere pautas de 4 dosis orales al día. − Su tolerancia es buena, aunque en algunos casos, se ha constatado un aumento de enzimas hepáticas. − No está comercializado en nuestro país. − El papel de los modificadores de leucotrienos en el tratamiento del asma no está totalmente definido. Hay autores que los consideran una alternativa a los glucocorticoides inhalados en el asma leve persistente. Sin embargo, en el asma grave no pueden utilizarse como terapia sustitutiva, aunque si pueden servir como terapia adyuvantes para reducir la dosis de corticoides. − En aquellos pacientes incontrolados con dosis bajas de corticoides inhalados, es más eficaz asociar β2‐adrenérgicos de larga duración que antagonistas de leucotrienos para prevenir las exacerbaciones y mejorar la función pulmonar.
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AGENTES BIOLÓGICOS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA 8.1. ANTICUERPOS MONOCLONALES Y RECEPTORES SOLUBLES • En los últimos años han sido sintetizados anticuerpos monoclonales (AcMo) •
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humanizados que reconocen de forma específica mediadores de la respuesta inmunológica. En la actualidad se encuentran en diversas fases clínicas de desarrollo para el tratamiento del asma varios AcMo y otras moléculas, algunos de ellos ya han sido aprobados para su uso en enfermedades autoinmunes. Entre ellos destaca el omalizumab, que es el primer agente biológico inmunoterapéutico aprobado para el tratamiento del asma. El omalizumab es un AcMo humanizado dirigido contra las IgE, a las que se fija de forma selectiva y neutraliza cuando todavía se encuentran libres. Al bloquear la capacidad de fijación a mastocitos y basófilos, se reduce la posibilidad de activación de dichas células y la consiguiente liberación de mediadores inflamatorios durante la reacción alérgica. Como consecuencia se atenúan tanto la respuesta inmediata como la tardía en la reacción alérgica a la inhalación de alérgenos. Varios estudios avalan su eficacia en pacientes con asma grave, que se refleja en una reducción de las exacerbaciones, una mejoría de la función pulmonar y una disminución de la necesidad de corticoides para controlar la enfermedad. Está indicado exclusivamente en el asma alérgica grave persistente, como tratamiento adicional para mejorar el control de pacientes mayores de 12 años, resistentes a dosis elevadas de corticoides sistémicos asociados a un β2 agonista de larga duración inhalado. No está indicado para estados asmáticos de carácter agudo. Se administra por vía subcutánea. La Cmax se alcanza a los 7‐8 días de su administración. Su aclaramiento se produce por metabolismo hepático y eliminación de forma inalterada por vía biliar. Los efectos secundarios más frecuentes son cefalea y las reacciones en el lugar de inyección.
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Está contraindicado en casos de hipersensibilidad, hiperinmunoglobulinemia E, enfermedades autoinmunes e insuficiencia renal o hepática.
TERAPIA ANTIASMÁTICA 1. TRATAMIENTO AGUDO DE LAS CRISIS O EXACERBACIONES DEL ASMA a) β2‐adrenérgicos de acción corta inhalados (salbutamol, terbutalina, fenoterol) utilizados a demanda de los síntomas. Constituyen el tratamiento de elección para las crisis y exacerbaciones agudas del asma y para la prevención del asma inducida por el ejercicio y otros estímulos. Constituyen la única medicación necesaria para el asma leve intermitente. b) Anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio). Puede incrementar el beneficio terapéutico de los β2‐adrenérgicos inhalados en las exacerbaciones graves. Constituyen una alternativa para los pacientes que no toleran los β2‐adrenérgicos inhalados. c) Corticoides sitémicos (metilprednisolona, prednisona). Se pueden utilizar en tratamientos cortos para el control rápido de exacerbaciones graves y del asma persistente incontrolada
2. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO A LARGO PLAZO a) Corticoides inhalados (budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona). Son la terapia antiinflamatoria más efectiva de que se dispone para el tratamiento del asma persistente leve, moderada y grave. b) Corticoides sistémicos (metilprednisolona, prednisolona, prednisona). Sólo debe recurrirse a la vía sistémica para la administración de corticoides, en tratamiento prolongado, cuando la sintomatología sea grave, persistente e incontrolable con tratamientos. Siempre se administrarán a la dosis mínima posible, asociados a corticoides y β2‐adrenérgicos inhalados. c) Cromoglicato disódico y nedocromilo. Se utilizan como tratamiento preventivo a largo plazo, previamente a la exposición a un alérgeno conocido o a la realización de ejercicio. En niños debe intentarse el control del asma persistente con estos fármacos antes de introducir los corticoides inhalados. d) β2‐adrenérgicos de larga duración inhalados (salmeterol, formoterol) y orales (salbutamol, bambuterol, clenbuterol). Se utilizan como terapia adyuvante de los corticoides inhalados para prevenir síntomas a largo plazo del asma. La asociación de salmeterol o formoterol con glucocorticoides (fluticasona, budesonida) inhalados para el tratamiento del asma persistente ha mostrado ser más eficaz que incrementar al doble la dosis de corticoides en monoterapia. Son útiles para la prevención de la sintomatología nocturna del asma. Los β2‐adrenérgicos de larga duración carecen de propiedades antiinflamatorias, por lo que no deben utilizarse en monoterapia. e) Metilxantinas (teofilina). La principal indicación de los derivados de liberación lenta de teofilina es el tratamiento del asma nocturna, aunque los corticoides inhalados y los β‐ adrenérgicos de duración prolongada son más eficaces. En niños, las xantinas tampoco son la mejor alternativa a los corticoides inhalados ante el temor a la inhibición del crecimiento. f) Modificadores de leucotrienos (zafirlukast, montelukast, zileutón). Podrían considerarse como una alternativa a los corticoides inhalados para el control y la prevención de la sintomatología en el asma leve persistente, en pacientes mayores de 12 años.