Memoria Inversión

Abril 2016

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Resumen ¿Qué es? Bioprognos es una compañía de biotecnología que busca mejorar tanto los resultados clínicos y la calidad de vida para los enfermos de cáncer ―así como otras enfermedades (cardiovasculares, neurológicas o endocrinas)―, mediante el desarrollo de innovadoras herramientas de detección no invasivas, precisas y económicamente rentables, tanto para screening, diagnóstico, pronóstico, como para seguimiento de tratamientos, que ofrezcan tanto a los pacientes, médicos y pagadores, aquella información que necesiten a partir de biomarcadores encontrados en un simple análisis de sangre (o la orina u otros fluidos corporales).

Oportunidad de negocio Cáncer A pesar de los avances, el cáncer actualmente sigue siendo la segunda causa principal de muerte en los países desarrollados. Causas de muerte (mundial) Enfermedades cardiovasculares

Muertes (miles)

% 17.513

31%

Cáncer

8.204

15%

Enfermedades infecciosas

6.431

12%

Enfermedades respiratorias

4.040

7%

Cáncer de pulmón El cáncer de pulmón es un tipo de cáncer que comienza en los pulmones, los órganos esponjosos que se encuentran en el pecho y que tienen la función vital de absorber el oxígeno cuando se inhala y de liberar dióxido de carbono al exhalar. El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en China (con más de 670.000 muertes/año), los Estados Unidos (con más de 182.000 muertes/año), así como en la mayoría de los países industrializados (con más de 368.000 muertes/año en Europa), lo que significa más que las muertes por cáncer de mama, próstata, colorrectal, hígado, riñón y cáncer de piel combinadas. Como se puede apreciar en la siguiente gráfica, cuando el cáncer de pulmón se detecta a tiempo, el 54% de los pacientes sobreviven durante 5 años o más, pero debido a que este tipo de cáncer es de los que no presenta síntomas tempranos, suele ser detectado cuando

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el cáncer ya se ha diseminado y las posibilidades de supervivencia son escasas. En este sentido, el 85% de los cánceres de pulmón se diagnostican en etapas tardías (etapas IIIA, IIIB y IV).

Diagnóstico de cáncer de pulmón En la actualidad, los médicos consideran la edad y el hábito tabáquico de los pacientes con síntomas como los dos factores principales para modelar el riesgo de cáncer de pulmón. Si los pacientes entran dentro de esta consideración, se recomienda realizar un cribado basado en una tomografía computerizada (TC) ―una prueba de alto coste que en ocasiones detecta nódulos benignos como potencialmente cancerígenos―. Aproximadamente el 28 por ciento de los individuos de alto riesgo que son sometidos a tomografías computerizadas obtienen un hallazgo positivo, ya que la prueba identifica con frecuencia todos los nódulos pulmonares existentes. Sin embargo, el 97 por ciento de los nódulos pulmonares no son cáncer ―los nódulos pulmonares pueden ser causados por una larga lista de enfermedades, tanto infecciosas, como la infección por hongos, la tuberculosis (TB), los abscesos de pulmón o la neumonía; como no infecciosas, como la artritis reumatoide (AR), la granulomatosis de Wegener o la Sarcoidosis―. Por otra parte, el 25 por ciento de los nódulos sospechosos son benignos /lo que significa que 1 de 4 individuos con nódulo y sospecha de cáncer no lo es). Un análisis de coste/efectividad publicado el 6 de noviembre de 2014 en el New England Journal of Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25372087) a partir de datos del National Lung Screening Trial (NLST) estimó que los costes de una tomografía computerizada eran de 1.631 dólares por persona y unos 81.000 dólares por año de vida ajustado por calidad adquirida.

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El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de pulmón: Región

Muertes

África y Oriente Medio

69.038

Asía

992.974

Australia y Sureste del Pacífico

11.616

Europa

368.558

LATAM

73.168

Norteamérica

211.354

TOTAL (muertes por cáncer de pulmón)

1.726.708

A partir de esta información, podemos calcular los datos para el mercado de diagnóstico (pacientes con síntomas y signos sospechosos de cáncer de pulmón) y el mercado de detección temprana (hombres y mujeres fumadores mayores de 55 años): Región África y Oriente Medio

Diagnosis

Screening

316.396

15.301.705

2.979.086

146.554.098

24.448

1.047.866

Europa

765.406

67.512.257

LATAM

241.895

12.386.490

Norteamérica

471.483

20.006.869

Asía Australia y Sureste del Pacífico

TOTAL (pacientes sospechosos) TOTAL (pacientes en riesgo)

4.798.714 262.809.285

Esto representa 1.500 millones de dólares en los Estados Unidos, 5.000 millones de dólares en China y 3.000 millones de dólares en el resto del mundo (con unas previsiones de alcanzar los 15.900 millones de dólares para el año 2020).

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Biomarcadores Los marcadores tumorales son parámetros liberados por las células tumorales, que llegan al torrente sanguíneo u otros fluidos biológicos y que son útiles para el diagnóstico, el pronóstico así como la monitorización del tratamiento. La mayoría de los marcadores tumorales no son específicos de ningún tipo de cáncer y las diferencias entre las enfermedades benignas y malignas son cuantitativas (los pacientes con tumores epiteliales suelen presentar niveles significativamente más altos de estos marcadores tumorales que los pacientes sin malignidad). En la actualidad hay más de 20 parámetros que son ampliamente considerados como marcadores tumorales o biomarcadores, tales como la PSA ―utilizado en el cáncer de próstata―, el CA 15.3 ―utilizado en cáncer de mama―, el CA 125 y el HE4 ―utilizado ambos en el cáncer de ovario―, el CEA y el CA 19.9 ―utilizados ambos en los diferentes tipos de cáncer gastrointestinal (colorrectal, gástrico y páncreas)―, o la NSE y la ProGRP ―utilizadas ambas en el cáncer pulmón―. Mediciones estadísticas en pruebas de diagnóstico Desafortunadamente, el uso de los biomarcadores en la rutina presenta algunos problemas como la baja sensibilidad en estadios tempranos, o la no existencia de ningún marcador tumoral específico para cada tumor maligno. Sin embargo, la combinación de 2 o más marcadores tumorales presenta una alta sensibilidad, sobre todo en estadios avanzados. En este sentido, la combinación de varios biomarcadores ―así como la inclusión de la información de anamnesis del paciente en las ecuaciones―, mediante complejos algoritmos con múltiples variables, arroja un ratio sensibilidad/especificidad más elevado: eso es lo que nosotros hemos bautizado como Multi-Biomarker Disease Activity Algorithm (MBDAA). La sensibilidad de un ensayo clínico es el porcentaje de positivos reales que son correctamente identificados, y la especificidad es la proporción de verdaderos negativos que se clasifican correctamente. Ambas variables están íntimamente ligadas entre sí y dan una idea de la precisión de una prueba. Una prueba que identifica correctamente todos los verdaderos positivos como positivos, pero que presenta muchos falsos positivos tendría una sensibilidad del 100%, pero una baja especificidad. Por ejemplo, la sensibilidad mide el número de tumores cancerosos que se identifican correctamente como cancerosos, mientras que la especificidad mide cuántos tumores benignos están correctamente identificados como benignos. Una sensibilidad significa pocos tumores cancerosos diagnosticados como benignos. Una alta especificidad significa pocos tumores benignos diagnosticados como cancerosos.

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El valor predictivo positivo (VPP) es el número de verdaderos positivos correctamente identificados sobre el total de positivos reales. Una prueba con muchos falsos positivos tendrá un VPP bajo. Por otra parte, el valor predictivo negativo (VPN) es el número de verdaderos negativos correctamente identificados sobre el total de negativos reales. Un valor VPN alto significa que muy pocos verdaderos positivos fueron identificados incorrectamente como negativos.

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Algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón La lógica detrás del desarrollo del algoritmo MBDAA para el cáncer de pulmón era diseñar un test no invasivo, basado en un simple análisis de sangre, que permitiera identificar a los pacientes de alto riesgo que podrían beneficiarse de pruebas basadas en tomografías computerizadas para la detección precoz del cáncer de pulmón. Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón no pretende reemplazar las pruebas basadas en LDCT, es una herramienta que los médicos pueden usar antes de explorar los pacientes con LDCT y, como la American Thoracic Society (ATS) confirmó, nuestro algoritmo se ha demostrado válido para el diagnóstico del cáncer de pulmón (http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201404-0603OC#.VpACo5PhBTI). Como dato a remarcar, decir que desde la publicación por parte de la ATS de nuestro estudio, varias compañías de todo el mundo (incluyendo Roche y Abbott) se han puesto en contacto con nosotros solicitando licencias para la explotación de nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón.

En estos momentos, nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón ofrece un ratio de sensibilidad/especificidad de más de 90%/98%, por lo que nuestro algoritmo es la mejor opción clínica actual para el diagnóstico del cáncer de pulmón. A modo de comparación: la prueba de PSA ―el test para detectar el cáncer de próstata (aceptado a nivel mundial como el método de diagnóstico que se recomienda realizar a todos los varones a partir de los 40

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años), y que se basa en la valoración de los niveles en sangre del antígeno prostático específico (PSA)―, ofrece un ratio sensibilidad/especificidad cercano al 52%/72%. Las curvas ROC para los biomarcadores CA 125, HE4, y los algoritmos ROMA y RMI son las siguientes:

La curva ROC de nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón (con los datos publicados en el artículo de la ATS), con biomarcadores combinados (ProGRP, SCC, NSE, CEA, CA 125 y CYFRA) es muy superior a las curvas ROC de cada uno de los biomarcadores, lo que significa una mejor capacidad predictiva del cáncer de pulmón:

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Además, si la comparamos con la curva ROC del test PAULA ―desarrollado por la compañía norteamericana 20/20 Genesystems (de la que tenemos una oferta encima de la mesa para licenciar en exclusiva nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón para Canadá, Estados Unidos y México)―, y que actualmente está comercializando en los Estados Unidos a un precio de US$150 por paciente, también es notablemente mejor:

Eso significa que nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón puede enfocar las pruebas de cribado de alto coste de una mejor manera hacia los pacientes que realmente las necesiten, lo que incide de forma positiva en la rentabilidad del diagnóstico del cáncer de pulmón. Además, trabajos recientes ―todavía no publicados― nos han permitido aumentar el ratio sensibilidad/especificidad, así como diferenciar entre los dos tipos histológicos de cáncer de pulmón: el de tipo células no pequeñas (NSCLC) y el de tipo células pequeñas (SCLC), así como el subtipo histológico para los casos (NSCLC), diferenciando entre adenocarcinoma y escamosas, mediante la introducción de nuevos cálculos en nuestro algoritmo. Este punto es muy importante porque el cáncer de pulmón se puede considerar como dos tumores malignos totalmente diferentes. Por una parte, el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) es un tumor con una tasa alta de división celular y para el que el mejor tratamiento es la quimioterapia. Por el contrario, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), se trata habitualmente con cirugía, ya que presenta una respuesta peor a la quimioterapia. En resumen, la clasificación histológica ―que incluso tras realizar una biopsia no suele ser sencilla―, está ampliamente relacionada con la elección del tratamiento, y en consecuencia, con la supervivencia.

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Por último, nuevos estudios que estamos desarrollando y que contemplan la incorporación de nuevos marcadores tumorales en plasma ―así como del ADN plasmático― en futuras versiones, puede ser útil para determinar el mejor tratamiento de quimioterapia, así como para detectar mutaciones relacionadas con no-respuesta. Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón tiene un precio de 50€, importe significativamente menor que el coste de una LDCT y demás intervenciones de seguimiento, tales como biopsias u otras pruebas de diagnóstico por la imagen, por lo que podemos afirmar de forma categórica que dicho test ―utilizado como herramienta para el cribado, diagnóstico, pronóstico y monitorización del tratamiento, y realizado antes de una LDCT― permite, por una parte, la reducción de la tasa de falsos positivos (FP) en ausencia de cáncer de pulmón, y por otra, será ventajoso en términos de reducción de costes de hospitalización, exposición a la radiación y estrés psicológico para los pacientes. Informe final Una vez el doctor ha introducido los datos del paciente, nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón presenta los resultados en forma de un informe ―documento con formato PDF que puede ser descargado o enviado por correo electrónico―. Dicho informe incluye todos los datos del paciente así como la valoración del riesgo calculado a partir de dichos datos. También incluye una serie de comentarios que se crean de forma dinámica según los datos del paciente introducidos, como por ejemplo niveles de marcadores en sangre que harían sospechar de la presencia de cáncer, pero que al considerarse otras variables (como por ejemplo sexo, raza, comorbilidades o hábitos tabáquico), no corresponden con patologías malignas. Por último, se incluye una recomendación que sugiere que pasos deben darse a continuación, así cuando repetir la prueba para realizar un seguimiento del paciente.

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Estudio costes/efectividad Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón tiene un precio de 50 €, importe significativamente menor que el coste de una tomografía computerizada y demás intervenciones de seguimiento, tales como biopsias u otras pruebas de diagnóstico por la imagen. Esto nos permite afirmar de forma categórica que nuestro algoritmo ―utilizado como herramienta para el cribado, diagnóstico, pronóstico y monitorización del tratamiento (realizado antes o como complemento de una tomografía computerizada)― permite, por una parte, la reducción de la tasa de falsos positivos (FP) en ausencia de cáncer de pulmón, y por otra, será ventajoso en términos de reducción de costes de hospitalización (tanto para pacientes como para terceros pagadores), exposición a la radiación y estrés psicológico para los pacientes. Además, estamos trabajando para que diferentes compañías de seguros médicos como mutuas incorporen nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón entre sus servicios. Bibliografía Molina R, Marrades RM, Augé JM, Escudero JM, Viñolas N, Reguart N, Ramirez J, Filella X, Molins L, Agusti A. Assessment of a Combined Panel of Six Serum Tumor Markers for Lung Cancer.Am J Respir Crit Care Med. 2016 Feb 15;193(4):427-37. Catharina M. Korse, Stefan Holdenrieder, Xiu-yi Zhi, Xiaotong Zhang d, Ling Qiud, Andrea Geistanger, Marcus-Rene Lisy, Birgit Wehnl, Daan van den Broek, José M. Escudero, Jens Standopb, Mu Hu, Rafael Molina. Multicenter evaluation of a new progastrin-releasing peptide (ProGRP) immunoassay across Europe and China. Clinica Chimica Acta 438 (2015) 388–395 Trapé J, Gurt G, Franquesa J, Montesinos J, Arnau A, Sala M, Sant F, Casado E, Ordeig JM, Bergos C, Vida F, Sort P, Isava Á, González M, Molina R.Diagnostic Accuracy of Tumor Markers CYFRA21-1 and CA125 in the Differential Diagnosis of Ascites.Anticancer Res. 2015 Oct;35(10):5655-60. Trapé J. Molina R, Sant F,Jesús Montesinos J. et al. Diagnostic accuracy of tumour markers in serous effusions: a validation study. Tumor Biol 2012: Tumour Biol. 2012 Oct;33(5):16618. doi: 10.1007/s13277-012-0422-3. Epub 2012 Jun 8.PMID:22678976 Molina R, Bosch X, Augé JM, Filella X, Escudero JM, Molina V, Solé M, López-Soto A. Utility of serum tumor markers as an aid in the differential diagnosis of patients w ith clinical suspicion of cancer and in patients w ith cancer of unknown primary site. Tumour Biol. 2012 Apr;33(2):463-74.PMID: 22161237 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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Molina R, Holdenreider S, Auge JM, Schalhorn A, Hatz R, Stieber P. Diagnostic relevance of circulating biomarkers in patients with lung cancer. Cancer BioMark 2010; 6:163-178. (Review). Molina R. ProGRP: A New Biomarker for Small Cell Lung Cancer. EJCMO 2009; 1:(2):26-32. Molina R, Auge JM, Escudero JM, Marrades R, Vinolas N, Carcereny E et al. Mucins CA 125, CA 19.9, CA 15.3 and TAG-72.3 as tumor markers in patients with lung cancer: comparison with CYFRA 21-1, CEA, SCC and NSE. Tumour Biol 2008;29:371-80. Stieber P, Hatz R, Holdenrieder S, Molina R, Nap M, von Pawel J, Schalhorn A, Schneider J, Yamaguchi K. National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the use of tumor markers in lung cancer. In NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic - Lung Cancer (Section 3P). 2006; published online at www.nacb.org/lmpg/ tumor_LMPG_draft_PDF.stm Molina R, Auge JM, Filella X, Vinolas N, Alicarte J, Domingo JM, BallestaAM. Pro-gastrinreleasing peptide (proGRP) in patients with benign and malignant diseases: comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer. Anticancer Res. 2005 MayJun;25(3A):1773-8. PMID: 16033098 [PubMed - indexed for MEDLINE] Fuentes R, Bover I, Rifa J, Moreno V, Canals E, Marquez A, Barreiro E, Borras J, Molina R, Viladiu P. Factors influencing survival in a prospective cohort of patients with non-small cell lung cancer: an updated assessment. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004 Dec;16(8):583-4. No abstract available. PMID: 15630857 [PubMed - indexed for MEDLINE] Molina R, Filella X, Auge JM. ProGRP: a new biomarker for small cell lung cancer. Clin Biochem. 2004 Jul;37(7):505-11. Review. PMID: 15234231 [PubMed - indexed for MEDLINE] Molina R, Auge JM, Alicarte J, Filella X, Vinolas N, Ballesta AM. Pro-gastrin-releasing peptide in patients with benign and malignant diseases. Tumour Biol. 2004 Jan-Apr;25(12):56-61. PMID: 15192313 [PubMed - indexed for MEDLINE] Molina R, Filella X, Auge JM, Fuentes R, Bover I, Rifa J, Moreno V, Canals E, Vinolas N, Marquez A, Barreiro E, Borras J, Viladiu P. Tumor markers (CEA, CA 125, CYFRA 21-1, SCC and NSE) in patients with non-small cell lung cancer as an aid in histological diagnosis and prognosis. Comparison with the main clinical and pathological prognostic factors. Tumour Biol. 2003 Aug-Sep;24(4):209-18. PMID: 14654716 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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Vinolas N, Molina R, Galan MC, Casas F, Callejas MA, Filella X, Grau JJ, Ballesta AM, Estape J. Tumor markers in response monitoring and prognosis of non-small cell lung cancer: preliminary report. Anticancer Res. 1998 Jan-Feb;18(1B):631-4. PMID: 9584045 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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Otros desarrollos Aunque los datos presentados hasta el momento hacen referencia únicamente a nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón, también estamos trabajando activamente en el desarrollo de otros algoritmos para una gran variedad de tipos de cáncer. En este sentido prevemos que dos de ellos (el algoritmo MBDAA para para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido y el algoritmo MBDAA para cáncer de ovario) estarán listos durante el segundo trimestre de este año 2016. Síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido (COD) El cáncer es una enfermedad que con frecuencia se diagnostica en fases avanzadas, de manera tardía. Más del 20% de los pacientes con neoplasias son diagnosticados a través de síndromes paraneoplásicos (síntomas generales que hacen pensar en la posibilidad de un tumor), presencia de derrames pleurales o ascíticos (colecciones liquidas), por la presencia de nódulos en órganos que sugieren extensión a distancia (metástasis), etc. Con frecuencia estos pacientes suelen ser ingresados en hospitales donde se les somete a múltiples pruebas, algunas invasivas, para llegar a un diagnóstico diferencial ―cáncer o no cáncer―, y finalmente en el primer caso, conocer donde esta ese tumor. En algunos casos no llega a conocerse nunca y el diagnóstico es Cáncer de Origen Desconocido (COD). Este término se emplea para definir a un grupo heterogéneo de pacientes en los que no se detecta un tumor primario. Este grupo de pacientes representa hasta el 5% de los carcinomas confirmados histológicamente en los que no se detecta un tumor primario, por lo que la prevalencia es realmente muy superior (históricamente sólo se define un carcinoma como de origen desconocido si se encuentra dicho origen tras la realización de una autopsia, que no siempre se realiza). El pronóstico de los pacientes con COD es muy precario, con una supervivencia media de 34 meses, sólo un 25% de los pacientes están vivos al año y el 10% a los 5 años. Cáncer de origen desconocido Esta definición ha ido variando a lo largo del tiempo y actualmente hay ciertos estudios que defienden que para definir un carcinoma como de origen desconocido se requiere que el paciente presente un cáncer metastásico histológicamente documentado, que exista una detallada historia clínica, una minuciosa exploración física que incluya examen pélvico y rectal, una analítica de sangre, una bioquímica, un análisis de orina, un test de sangre oculta en heces, una revisión de la biopsia utilizando técnicas de inmunohistoquímica, una

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radiografía de tórax y una tomografía computerizada abdominal y/o una mamografía, según los casos. Lamentablemente, todas estas pruebas diagnósticas y exploraciones complementarias a las que será sometido el paciente están encaminadas a determinar el tumor primario para poder ser atacado con el tratamiento adecuado, sin que esto se consiga en la mayoría de los casos, lo que repercute en unos niveles realmente altos, además de representar unos costes económicos muy cuantiosos. Por esta razón, en la mayoría de los casos se limita el número de exploraciones a aquellas que pueden aportar un beneficio clínico en un enfermo determinado, ya que el tratamiento de los pacientes con carcinoma de origen desconocido con pronóstico desfavorable en el momento actual, aporta escasos beneficios, y recomendándose que los estudios vayan enfocados a determinar que esquemas de quimioterapia pueden aportar el máximo beneficio con el mínimo de toxicidad posible.

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Algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido Nuestro algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido sigue los mismos principios que el algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón, es decir, identificar a los pacientes con alto riesgo a partir de un simple análisis de sangre, para la detección precoz del cáncer primario que lo produce. Nuestro algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido se basa en el cómputo combinado de los biomarcadores AFP, CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CEA, CYFRA, HE4, NSE, ProGRP, PSA, fPSA, p2PSA, SCC, S100 y TAG-72, así como una serie de síntomas, signos, comorbilidades, bioquímica en sangre y hábitos tabáquicos.

Su objetivo es ayudar al diagnóstico diferencial ante la sospecha de un tumor localmente avanzado o un COD, distinguiendo los casos sin neoplasia de los tumores malignos de forma no invasiva, rápida y con un coste reducido. Esto conlleva una reducción de la

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estancia media en el hospital (coste 600€/día) y de las pruebas necesarias, con una diminución también de la morbilidad para el paciente. Además, en los caos con neoplasia, nuestro algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido orienta al posible origen del tumor en más del 60% de los casos, incluyendo los COD. Conocer el origen del tumor puede facilitar el diagnóstico y también la terapia a aplicar ya que no será genérica, sino específica para el tumor en cuestión. La curva ROC provisional (a falta de terminar de modelar el algoritmo así como incluir los datos de anamnesis) para biomarcadores combinados (AFP, CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CEA, CYFRA, HE4, NSE, ProGRP, PSA, fPSA, p2PSA, SCC, S100 y TAG-72) de nuestro MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido ya arroja una capacidad diagnóstica realmente interesante:

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Cáncer de ovario El cáncer de ovario se produce por un crecimiento anormal de células del ovario y es responsable de más muertes que cualquier otro cáncer ginecológico, siendo entre las mujeres el octavo cáncer más común y la quinta principal causa de muerte por cáncer, más común en caucásicas que en afroamericanas. Hay más de 30 tipos diferentes de cáncer de ovario, que se clasifican en función del tipo de célula del que se originan. Los tres tipos más frecuentes de cáncer de ovario son: -

-

-

Los tumores epiteliales aparecen en el epitelio, el tejido que reviste el exterior del ovario. Aproximadamente el 90% de los cánceres de ovario son de este tipo. El riesgo de cáncer epitelial de ovario aumenta con la edad y afecta principalmente a mujeres mayores de 60 años, aunque puede surgir a cualquier edad. Los tumores de células germinales se originan en las células productoras de óvulos presentes en el ovario. Este tipo de cáncer de ovario puede aparecer en mujeres de cualquier edad, si bien afecta en su mayor parte a adolescentes y adultas jóvenes menores de 30 años. Alrededor del 5% de todos los cánceres de ovario son tumores de células germinales. Los tumores del estroma de los cordones sexuales se desarrollan en el tejido conjuntivo que mantiene el ovario junto y produce las hormonas femeninas, estrógenos y progesterona. Los tumores del estroma de los cordones sexuales son relativamente raros, de modo que representan alrededor del 5% de todos los cánceres de ovario. Las mujeres pueden percibir un cierto dolor y molestias abdominales en las fases iniciales de la enfermedad.

Al igual que muchos tipos de cáncer, la mortalidad es sustancialmente mayor en los pacientes cuya enfermedad se diagnostica en etapa tardía o ya ha hecho metástasis a otros órganos, por lo que existe una necesidad urgente de mejores herramientas de diagnóstico y detección temprana. La supervivencia en el cáncer de ovario también está fuertemente relacionada con el estadio del tumor: cuando el cáncer se detecta temprano ―estadios I o II―, la tasa de supervivencia a 5 años es del 95% y 65%, respectivamente, pero la falta de síntomas específicos hace que también se le conozca como el "asesino silencioso", debido a que el 75% de las pacientes llegan en etapa avanzada ―estadios III o IV―, sin haber tenido síntomas previos, donde los ratios de supervivencia son bajos. En el cáncer de ovario ―y de una manera parecida a lo que ocurre en el cáncer de pulmón―, es necesario retirar aquellas masas ováricas sospechosas, que en la mayoría de las ocasiones no son cancerosas (solo en los Estados Unidos se retiran cada año entre 200.000 y 300.000 de estas masas ováricas sospechosas).

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Diagnóstico de cáncer de ovario En la actualidad, no existe ningún método eficaz de detección precoz del cáncer de ovario. Habitualmente se diagnostica en estadios avanzados y tan solo la mitad de las mujeres sobrevive más de cinco años tras el diagnóstico. En el 25% de los cánceres de ovario que se identifican precozmente, la supervivencia a los cinco años es superior al 90%. Múltiples estudios han demostrado que el pronóstico y la supervivencia dependen en gran medida de la cantidad de tumor que queda en el momento de la intervención quirúrgica inicial. Las pacientes sin tumor residual o con nódulos menores de un centímetro de diámetro tienen las mayores probabilidades de curación y supervivencia a largo plazo. La mayoría de las mujeres con cáncer de ovario tienen síntomas. Sin embargo, estos síntomas suelen ser vagos y pueden atribuirse a procesos menos graves, como indigestión, aumento de peso o las consecuencias del envejecimiento, lo que hace realmente difícil su diagnóstico. En este sentido, cuando se sospecha patología, se realiza un examen físico que es seguido ―en caso de palpación de ovario agrandado o presencia de líquido en el abdomen (ascitis)―, por diferentes procedimientos de diagnóstico por la imagen ―como la ecografía, la tomografía computerizada (TC), la tomografía por emisión de positrones (PET) o la resonancia magnética (RM)―. Se han probado diferentes métodos para su diagnóstico precoz, incluyendo el uso del biomarcador CA 125, pero los resultados no son satisfactorios, ya que dicho marcador presenta una sensibilidad baja en los estadios tempranos a la vez que ofrece una elevada proporción de falsos positivos (FP) en mujeres premenopáusicas. Desde hace algunos años, la valoración de los niveles de HE4 ―un nuevo marcador tumoral―, ofrece una mayor sensibilidad para dichos estadios tempranos, así como una mayor especificidad, por lo que mediante una combinación de los valores de CA 125, HE4 y el estado menopáusico de las pacientes, se diseñó el algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) ―un algoritmo de 3 variables y baja complejidad para ayudar a los médicos en el diagnóstico del cáncer de ovario―. Otro enfoque diferente buscó mejorar el diagnóstico precoz mediante la combinación del CA 125 y características de la masa ovárica obtenidas mediante ecografía, que dio paso al programa RMI (Risk of Malignancy Index for Ovarian Cancer). Ambos algoritmos son útiles para ayudar en el diagnóstico de masas abdominales, así como en la monitorización del tratamiento, pero ambos pueden ser claramente mejorados debido a que ROMA no toma en consideración la ecografía ni la edad del paciente, y el RMI no utiliza el mejor marcador tumoral hasta la fecha para el diagnóstico del cáncer de ovario (el HE4), así como otras variables que hemos descubierto tienen relación con dicha patología en nuestro propio algoritmo MBDAA para cáncer de ovario.

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Las curvas ROC para los biomarcadores CA 125, HE4, y los algoritmos ROMA y RMI son las siguientes:

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Algoritmo MBDAA para cáncer de ovario Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de ovario sigue los mismos principios que el algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón, es decir, identificar a las pacientes de alto riesgo a partir de un simple análisis de sangre. Las pruebas realizadas hasta la fecha arrojan un ratio sensibilidad/especificidad que lo coloca como la mejor solución para la detección y el diagnóstico para el cáncer de ovario (por delante de los algoritmos ROMA y RMI). Además, con un precio final cercano a 60€, también significará una reducción significativa de los costes para los pacientes (o pagadores), permitiendo reservar las pruebas de detección de alto coste basadas en la imagen a aquellas pacientes que más lo necesiten, reduciendo de esta manera la exposición a la radiación así como el estrés psicológico.

La curva ROC para dos biomarcadores combinados ―los usados en el algoritmo ROMA (CA 125 y HE4)― de nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de ovario, pese a ser una curva provisional a falta de confirmar los últimos estudios (así como incluir los datos los otros marcadores analizados y de anamnesis del paciente), ya ofrece unos porcentajes de

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aciertos muy superiores a los métodos aceptados hoy en día a nivel mundial para el diagnóstico del cáncer de ovario, como son los algoritmos ROMA y RMI:

Además, si la comparamos con la curva ROC del algoritmo OVA1, algoritmo desarrollado por la compañía norteamericana Vermillion (NasdaqCM VRML) que ha conseguido la aprobación de la FDA y que actualmente está comercializando en los Estados Unidos a un precio de lista de US$1.495 por paciente, también es notablemente mejor:

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Necesidades financieras COSTS

2016

Platform Costs

38.600

15.600

24.000

22.000

22.000

Total Sales & Marketing Costs

141.000

786.720

1.537.464

1.537.464

1.537.464

Total HHRR Costs

438.443

1.192.260

1.447.264

1.447.264

1.447.264

Total Structure Costs

19.275

39.600

42.000

38.500

38.500

Total Other Costs

16.425

42.900

51.300

47.025

47.025

0

0

0

0

0

653.743

2.077.080

3.102.028

3.092.253

3.092.253

Total Financial Costs TOTAL COSTS (€)

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2017

2018

2019

2020

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Estrategias de liquidez/Salida de los accionistas Hay tres formas con las que los accionistas podrían obtener liquidez sobre su inversión, por orden de probabilidad: (1) adquisiciones, (2) ofertas públicas de ventas (OPVs), y (3) pago por dividendos o recompra de las acciones por parte de la compañía. Adquisiciones El valor de las empresas emergentes focalizadas en el área de diagnóstico y con tecnología propia basada en el uso clínico de biomarcadores ha crecido de forma espectacular en los últimos años gracias al interés de las grandes compañías farmacéuticas. Históricamente las grandes empresas de diagnóstico como Abbott, BD y Roche centraban la mayor parte de sus esfuerzos de innovación en sus plataformas de instrumentación automatizadas. Ahora que todas las empresas tienen esencialmente las mismas plataformas, están cambiando su enfoque hacia el "contenido", es decir, aplicaciones de diagnóstico utilizando nuevos biomarcadores. Por esta razón creemos que ha comenzado un esfuerzo importante por parte de muchas de estas grandes compañías para adquirir pequeñas empresas focalizadas en el área del diagnóstico con productos innovadores con alto potencial de generación de ingresos. Estas adquisiciones rondan a menudo múltiplos de más de 20 veces sus ingresos anuales por ventas. Ejemplos recientes incluyen la adquisición de Signature Genomics por parte de Roche Diagnostics (febrero de 2015). El año pasado Roche compró la compañía de diagnóstico molecular IQuum (Marlborough, MA) por 275 millones de dólares, con 175 millones adicionales si la compañía conseguía una serie de objetivos relacionados con el producto. En el año 2013, IQuum facturó 12 millones de dólares. Por otra parte, en octubre de 2013, Oncimmune Ltd., una empresa que trabajaba en el desarrollo de un algoritmo para screening de cáncer de pulmón, vendió sus activos en Estados Unidos a los diagnósticos Health Diagnostics Labs (HDL). Algunas fuentes bien contrastadas nos informaron de que el valor total de la transacción fue de 60 millones de dólares, de los cuales 20 millones fueron en concepto de pago por adelantado, y el resto en pagos de royalties e hitos. HDL fue el principal socio de ventas de Oncimmune (con unos 5.000 kits EarlyCDT® al mes en 2013). En este sentido nos gustaría señalar que el ratio sensibilidad y especificidad del test EarlyCDT® es tan solo de 41%/87%, tal como se puede comprobar en el artículo titulado "Audit of the autoantibody test, EarlyCDT®-Lung, in 1600 patients: An evaluation of its performance in routine clinical practice" (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169500213004522). En este sentido, hace unas 3 semanas recibimos una propuesta de compra del 100% de la compañía por parte del CEO de una empresa con la que estamos hablando de la concesión de una licencia para la comercialización en exclusiva en Norteamérica (Canadá, Estados Unidos y México) de nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón.

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Oferta pública de venta 2014 fue un año récord para las OPVs de biotecnología en los Estados Unidos, en gran parte debido a las salida a bolsa “en rampa", creada por la JOBS Act. Por otra parte, Wall Street ―al igual que la Bolsa de Londres y otras―, parece mantener un gran interés en las empresas focalizadas en la detección temprana del cáncer, tal como lo demuestra la capitalización de mercado de más de 2.600 millones de dólares de MyRiad (NASDAQ MYGN) o de 640 millones de dólares de Exact Sciences (NASDAQ EXAS), que generó sus primeros ingresos en el cuarto trimestre de 2014. Para tener éxito en estas operaciones públicas de venta creemos que será necesario ampliar sustancialmente el número de estudios clínicos, trabajar con la Food and Drug Administration (FDA) ―y otras entidades reguladoras locales―, para conseguir diferentes aprobaciones, así como conseguir unos ingresos superiores a 5-8 millones de dólares, con crecimientos trimestrales sostenidos, algo al alcance de nuestras posibilidades. Por otra parte, a la luz de nuestras actividades en China, creemos que los mercados de Asia (Shanghai, Taiwán) también podrían ser una potencial fuente de liquidez. Recompra de acciones o dividendos Aunque esta opción es menos común entre las empresas biotecnológicas, también se podría considerar la recompra de parte o de la totalidad de las acciones en circulación en un plazo de 24 meses, debido en gran parte a la cantidad relativamente pequeña que la compañía está tratando de conseguir, en comparación con el potencial de mercado de nuestros productos.

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El Equipo Equipo Impulsor Calleja Freixes, Sergio J: CEO & Chief Technical Officer Ing. Electrónica Industrial, EUSS URL; Beca Predoctoral dirigida por Brooks, Rodney A, UPC y MIT (Cambridge, US); Postgrado de Domótica, ETSAB UPC; MBA, ESADE URL; Máster en Telecomunicaciones, La Salle URL; Dirección y Gestión en Márketing, ESADE URL; Desarrollo de Habilidades Directivas, ESADE URL. Anteriormente, ocupo los puestos de CEO en Liffebox (Barcelona, España); CEO en BeeLoop (Barcelona, España); Manager en T-Systems (Barcelona, España); Chief Technical Officer en Viasalus (Barcelona, España); Chief Technical Officer en La Vanguardia (Barcelona, España); IT Manager en Aldoc (Breda, Países Bajos). Molina Porto, Rafael, MD, PhD: Chief Scientific Officer Lic. Medicina y Cirugía UB, Especialista en Análisis Clínicos (UB), Doctor en Medicina (UB) Presidente de la Sociedad Internacional de Oncología y Biomarcadores, ISOBM (Londres, Reino Unido); Presidente del Grupo Europeo de Marcadores Tumorales, EGTM (Múnich, Alemania); Presidente de la Comisión Médica del Hospital Clínic de Barcelona (Barcelona, España); Presidente de la Sociedad Catalana de Bioquímica Clínica (Barcelona, España); Miembro Patronato Hospital Clínic de Barcelona (Barcelona, España). Betoret Turon, Anna M: Chief Marketing Officer Lic. Turismo Sant Ignasi, URL; Dirección y Gestión en Márketing, ESADE URL. Anteriormente, ocupo los puestos de Chief Marketing Officer en Liffebox (Barcelona, España); Chief Sales & Marketing Officer en BeeLoop (Barcelona, España); Busines Area Manager en Bestours (Barcelona, España). Molina Santos, Jorge: Chief Sales Officer Comercio y Marketing Superior, Taulé Viñas - Campus Ramar. Anteriormente, ocupo los puestos de Director Retail en Feeling (Barcelona, España); Director Comercial en Vodafone (Barcelona, España); Responsable de producto en Phone House (Barcelona, España).

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Socios y Aliados La compañía cuenta como principal socio/aliado con el Hospital Clínic de Barcelona, centro de referencia mundial en la investigación y tratamiento de las patologías oncológicas, del que el Doctor Molina es Responsable de Marcadores Tumorales para Oncología, además de Presidente del Comité de Delegados y miembro electo del Patronato de dicho hospital. Con dicho centro tenemos diferentes acuerdos para la explotación en exclusiva de diferentes estudios ahí desarrollados (manteniendo los algoritmos MBDAA como secretos comerciales y principal activo de la compañía), entre los que se encuentran los firmados para utilizarlos datos de los pacientes con los que se desarrollaron los algoritmos MBDAA para los cánceres de pulmón, origen desconocido y ovario. Además, la compañía también colabora o tiene opciones para licenciar otras bases de datos o investigaciones de otros hospitales, centros de investigación y universidades. Por otra parte, también colaboramos activamente con Roche, Abbott y Siemens Fujiberio, entre otras, en los trabajos de investigación desarrollados por del Doctor Molina, a la vez que siguen con especial interés el avance de nuestros algoritmos MBDAA.

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Producto/Servicio Algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón se basa en el cómputo de los niveles de 6 marcadores tumorales (CA 15.3, CEA, CYFRA, NSE, ProGRP y SCC) obtenidos a partir de un simple análisis de sangre así como en la información de anamnesis del paciente. Entre los datos de la historia clínica del paciente que se tienen en cuenta para el cálculo del riesgo final se encuentran: sexo, raza, edad, comorbilidades, información de los hallazgos por tomografía computerizada ―si esta ya ha sido realizada―, así como el hábito tabáquico.

La lógica detrás del desarrollo del algoritmo MBDAA para el cáncer de pulmón era diseñar un test no invasivo, basado en un simple análisis de sangre, que permitiera identificar a los pacientes de alto riesgo que podrían beneficiarse de pruebas basadas en tomografías computerizadas para la detección precoz del cáncer de pulmón.

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Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón no pretende reemplazar dichas pruebas, sino que es una herramienta que los médicos pueden usar antes de explorar los pacientes con una tomografía computerizada, o después de dicha exploración como confirmación del diagnóstico en un paso previo a la realización de una biopsia por aspiración con aguja fina, lo que significará un importante ahorro de biopsias innecesarias (los nódulos benignos no tienen por qué ser extirpados y pueden monitorizarse con una tomografía computerizada u otras pruebas no invasivas a lo largo del tiempo), tal como confirmó la American Thoracic Society (ATS) en su artículo “ASSESSMENT OF A COMBINED PANEL OF SIX SERUM TUMOR FOR LUNG CANCER”, publicado el pasado 14 de octubre de 2015 en la American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (AJRCCM). Este artículo está disponible en el siguiente enlace de su publicación online: http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201404-0603OC#.VpACo5PhBTI. En estos momentos, nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón ofrece un ratio de sensibilidad/especificidad de más de 90%/98%, por lo que nuestro algoritmo es la mejor opción clínica actual para el diagnóstico del cáncer de pulmón. A modo de comparación: la prueba de PSA ―el test para detectar el cáncer de próstata (aceptado a nivel mundial como el método de diagnóstico que se recomienda realizar a todos los varones a partir de los 40 años), y que se basa en la valoración de los niveles en sangre del antígeno prostático específico (PSA)―, ofrece un ratio sensibilidad/especificidad cercano al 52%/72%. Las curvas ROC ―las gráficas que miden la capacidad predictiva―, para los biomarcadores ProGRP, SCC, NSE, CEA, CA 125 y CYFRA, expresados de forma individual, reflejan que los biomarcadores por si solos no son determinantes ya que ofrecen unos ratios de sensibilidad y especificidad muy bajos.

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La curva ROC de nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón (con los datos publicados en el artículo de la ATS), con biomarcadores combinados (ProGRP, SCC, NSE, CEA, CA 125 y CYFRA) es muy superior a las curvas ROC de cada uno de los biomarcadores, lo que significa una mejor capacidad predictiva del cáncer de pulmón:

Además, si la comparamos con la curva ROC del test PAULA ―desarrollado por la compañía norteamericana 20/20 Genesystems (de la que tenemos una oferta encima de la mesa para licenciar en exclusiva nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón para Canadá, Estados Unidos y México)―, y que actualmente está comercializando en los Estados Unidos a un precio de US$150 por paciente, también es notablemente mejor:

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Eso significa que nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón puede enfocar las pruebas de cribado de alto coste de una mejor manera hacia los pacientes que realmente las necesiten, lo que incide de forma positiva en la rentabilidad del diagnóstico del cáncer de pulmón. Además, trabajos recientes ―todavía no publicados― nos han permitido aumentar el ratio sensibilidad/especificidad, así como diferenciar entre los dos tipos histológicos de cáncer de pulmón: el de tipo células no pequeñas (NSCLC) y el de tipo células pequeñas (SCLC), así como el subtipo histológico para los casos (NSCLC), diferenciando entre adenocarcinoma y escamosas, mediante la introducción de nuevos cálculos en nuestro algoritmo. Este punto es muy importante porque el cáncer de pulmón se puede considerar como dos tumores malignos totalmente diferentes. Por una parte, el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) es un tumor con una tasa alta de división celular y para el que el mejor tratamiento es la quimioterapia. Por el contrario, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), se trata habitualmente con cirugía, ya que presenta una respuesta peor a la quimioterapia. En resumen, la clasificación histológica ―que incluso tras realizar una biopsia no suele ser sencilla―, está ampliamente relacionada con la elección del tratamiento, y en consecuencia, con la supervivencia. Por último, nuevos estudios que estamos desarrollando y que contemplan la incorporación de nuevos marcadores tumorales en plasma ―así como del ADN plasmático― en futuras versiones, puede ser útil para determinar el mejor tratamiento de quimioterapia, así como para detectar mutaciones relacionadas con no-respuesta. Informe final Una vez el doctor ha introducido los datos del paciente, nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón presenta los resultados en forma de un informe ―documento con formato PDF que puede ser descargado o enviado por correo electrónico―. Dicho informe incluye todos los datos del paciente así como la valoración del riesgo calculado a partir de dichos datos. También incluye una serie de comentarios que se crean de forma dinámica según los datos del paciente introducidos, como por ejemplo niveles de marcadores en sangre que harían sospechar de la presencia de cáncer, pero que al considerarse otras variables (como por ejemplo sexo, raza, comorbilidades o hábitos tabáquico), no corresponden con patologías malignas. Por último, se incluye una recomendación que sugiere que pasos deben darse a continuación, así cuando repetir la prueba para realizar un seguimiento del paciente.

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Estudio costes/efectividad Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón tiene un precio de 50 €, importe significativamente menor que el coste de una tomografía computerizada y demás intervenciones de seguimiento, tales como biopsias u otras pruebas de diagnóstico por la imagen. Esto nos permite afirmar de forma categórica que nuestro algoritmo ―utilizado como herramienta para el cribado, diagnóstico, pronóstico y monitorización del tratamiento (realizado antes o como complemento de una tomografía computerizada)― permite, por una parte, la reducción de la tasa de falsos positivos (FP) en ausencia de cáncer de pulmón, y por otra, será ventajoso en términos de reducción de costes de hospitalización (tanto para pacientes como para terceros pagadores), exposición a la radiación y estrés psicológico para los pacientes. Además, estamos trabajando para que diferentes compañías de seguros médicos como mutuas incorporen nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón entre sus servicios. Bibliografía Molina R, Marrades RM, Augé JM, Escudero JM, Viñolas N, Reguart N, Ramirez J, Filella X, Molins L, Agusti A. Assessment of a Combined Panel of Six Serum Tumor Markers for Lung Cancer.Am J Respir Crit Care Med. 2016 Feb 15;193(4):427-37. Catharina M. Korse, Stefan Holdenrieder, Xiu-yi Zhi, Xiaotong Zhang d, Ling Qiud, Andrea Geistanger, Marcus-Rene Lisy, Birgit Wehnl, Daan van den Broek, José M. Escudero, Jens Standopb, Mu Hu, Rafael Molina. Multicenter evaluation of a new progastrin-releasing peptide (ProGRP) immunoassay across Europe and China. Clinica Chimica Acta 438 (2015) 388–395 Trapé J, Gurt G, Franquesa J, Montesinos J, Arnau A, Sala M, Sant F, Casado E, Ordeig JM, Bergos C, Vida F, Sort P, Isava Á, González M, Molina R.Diagnostic Accuracy of Tumor Markers CYFRA21-1 and CA125 in the Differential Diagnosis of Ascites.Anticancer Res. 2015 Oct;35(10):5655-60. Trapé J. Molina R, Sant F,Jesús Montesinos J. et al. Diagnostic accuracy of tumour markers in serous effusions: a validation study. Tumor Biol 2012: Tumour Biol. 2012 Oct;33(5):16618. doi: 10.1007/s13277-012-0422-3. Epub 2012 Jun 8.PMID:22678976 Molina R, Bosch X, Augé JM, Filella X, Escudero JM, Molina V, Solé M, López-Soto A. Utility of serum tumor markers as an aid in the differential diagnosis of patients w ith clinical suspicion of cancer and in patients w ith cancer of unknown primary site. Tumour Biol. 2012 Apr;33(2):463-74.PMID: 22161237 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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Molina R, Holdenreider S, Auge JM, Schalhorn A, Hatz R, Stieber P. Diagnostic relevance of circulating biomarkers in patients with lung cancer. Cancer BioMark 2010; 6:163-178. (Review). Molina R. ProGRP: A New Biomarker for Small Cell Lung Cancer. EJCMO 2009; 1:(2):26-32. Molina R, Auge JM, Escudero JM, Marrades R, Vinolas N, Carcereny E et al. Mucins CA 125, CA 19.9, CA 15.3 and TAG-72.3 as tumor markers in patients with lung cancer: comparison with CYFRA 21-1, CEA, SCC and NSE. Tumour Biol 2008;29:371-80. Stieber P, Hatz R, Holdenrieder S, Molina R, Nap M, von Pawel J, Schalhorn A, Schneider J, Yamaguchi K. National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the use of tumor markers in lung cancer. In NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic - Lung Cancer (Section 3P). 2006; published online at www.nacb.org/lmpg/ tumor_LMPG_draft_PDF.stm Molina R, Auge JM, Filella X, Vinolas N, Alicarte J, Domingo JM, BallestaAM. Pro-gastrinreleasing peptide (proGRP) in patients with benign and malignant diseases: comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer. Anticancer Res. 2005 MayJun;25(3A):1773-8. PMID: 16033098 [PubMed - indexed for MEDLINE] Fuentes R, Bover I, Rifa J, Moreno V, Canals E, Marquez A, Barreiro E, Borras J, Molina R, Viladiu P. Factors influencing survival in a prospective cohort of patients with non-small cell lung cancer: an updated assessment. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004 Dec;16(8):583-4. No abstract available. PMID: 15630857 [PubMed - indexed for MEDLINE] Molina R, Filella X, Auge JM. ProGRP: a new biomarker for small cell lung cancer. Clin Biochem. 2004 Jul;37(7):505-11. Review. PMID: 15234231 [PubMed - indexed for MEDLINE] Molina R, Auge JM, Alicarte J, Filella X, Vinolas N, Ballesta AM. Pro-gastrin-releasing peptide in patients with benign and malignant diseases. Tumour Biol. 2004 Jan-Apr;25(12):56-61. PMID: 15192313 [PubMed - indexed for MEDLINE] Molina R, Filella X, Auge JM, Fuentes R, Bover I, Rifa J, Moreno V, Canals E, Vinolas N, Marquez A, Barreiro E, Borras J, Viladiu P. Tumor markers (CEA, CA 125, CYFRA 21-1, SCC and NSE) in patients with non-small cell lung cancer as an aid in histological diagnosis and prognosis. Comparison with the main clinical and pathological prognostic factors. Tumour Biol. 2003 Aug-Sep;24(4):209-18. PMID: 14654716 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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Vinolas N, Molina R, Galan MC, Casas F, Callejas MA, Filella X, Grau JJ, Ballesta AM, Estape J. Tumor markers in response monitoring and prognosis of non-small cell lung cancer: preliminary report. Anticancer Res. 1998 Jan-Feb;18(1B):631-4. PMID: 9584045 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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Mercado Epidemiología Aglutinando información de diferentes fuentes, como la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Banco Mundial (BM) y la UNESCO, así como diferentes bases de datos de diferentes países, como la de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CCPEEU) y la de los Institutos Nacionales de la Salud (INS) ―ambas de los Estados Unidos―, el pasado año 2015 fallecieron por cáncer de pulmón 1.726.708 personas en todo el mundo. Cáncer de pulmón El cáncer de pulmón es un tipo de cáncer que comienza en los pulmones, los órganos esponjosos que se encuentran en el pecho y que tienen la función vital de absorber el oxígeno cuando se inhala y de liberar dióxido de carbono al exhalar. El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos (matando cerca de 160.000 personas cada año, lo que significa más que las muertes por cáncer de mama, próstata, colorrectal, hígado, riñón y cáncer de piel combinadas). Como se puede apreciar en la siguiente gráfica, cuando el cáncer de pulmón se detecta a tiempo, el 54% de los pacientes sobreviven durante 5 años o más, pero debido a que este tipo de cáncer es de los que no presenta síntomas tempranos, suele ser detectado cuando el cáncer ya se ha diseminado y las posibilidades de supervivencia son escasas. En este sentido, el 85% de los cánceres de pulmón se diagnostican en etapas tardías (etapas IIIA, IIIB y IV).

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Diagnóstico de cáncer de pulmón En la actualidad, los médicos consideran la edad y el hábito tabáquico de los pacientes con síntomas como los dos factores principales para modelar el riesgo de cáncer de pulmón. Si los pacientes entran dentro de esta consideración, se recomienda realizar un cribado basado en una tomografía computerizada ―una prueba de alto coste que en ocasiones detecta nódulos benignos como potencialmente cancerígenos―. Aproximadamente el 28 por ciento de los individuos de alto riesgo que son sometidos a pruebas de tomografía computerizada obtienen un hallazgo positivo, ya que la prueba identifica con frecuencia todos los nódulos pulmonares existentes. Sin embargo, el 97 por ciento de los nódulos pulmonares son benignos ―los nódulos pulmonares pueden ser causados por una larga lista de enfermedades, tanto infecciosas, como la infección por hongos, la tuberculosis (TB), los abscesos de pulmón o la neumonía; como no infecciosas, como la artritis reumatoide (AR), la granulomatosis de Wegener o la Sarcoidosis―. Un análisis de coste/efectividad publicado el 6 de noviembre de 2014 en el New England Journal of Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25372087) a partir de datos del National Lung Screening Trial (NLST) estimó que los costes de una tomografía computerizada eran de 1.631 dólares por persona y unos 81.000 dólares por año de vida ajustado por calidad adquirida. Mercado de diagnóstico de cáncer de pulmón El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de pulmón: Región África y Oriente Medio Asía Australia y Sureste del Pacífico

Muertes 69.038 992.974 11.616

Europa

368.558

LATAM

73.168

Norteamérica TOTAL (muertes por cáncer de pulmón)

211.354 1.726.708

A partir de esta información, podemos calcular los datos para el mercado de diagnóstico y el mercado de detección temprana.

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Por una parte, el mercado de diagnóstico hace referencia a aquellos pacientes que presentan síntomas o signos relacionados con un posible cáncer de pulmón que acuden a su centro médico (pacientes con dolor torácico, tos que no termina de irse tras cursar durante varias semanas, presencia de esputos con sangre, etc). De cada 3 pacientes que acuden con dichos síntomas, tan solo 1 terminará siendo diagnosticado de cáncer de pulmón, pero los 2 restantes también serán sometidos a las diferentes pruebas para confirmar o descartar dicho diagnóstico (LDCT y biopsias por aspiración con aguja fina), lo que significa un alto coste que podría ser ahorrado. A todos estos pacientes se les puede extraer una sencilla muestra de sangre y analizar los 6 biomarcadores que usamos en nuestro algoritmo MBDAA para, junto con la información clínica de dichos pacientes, obtener un diagnóstico con más del 97% de acierto y a un coste muy inferior. Los datos del mercado en 2016 para este grupo (en número de pacientes/año), son los siguientes: Región África y Oriente Medio Asía Australia y Sureste del Pacífico

Diagnosis 236.110 3.395.971 39.727

Europa

1.260.468

LATAM

250.235

Norteamérica

722.831

TOTAL (pacientes con sospecha)

5.905.341

Por otra parte, el mercado de screening hace referencia a programas de detección precoz del cáncer de pulmón en pacientes de riesgo, que en el caso de cáncer de pulmón es toda aquella población mayor de 55 años que fume o haya fumado. La detección precoz es clave para un buen pronóstico en la evolución del tratamiento ―no en vano la supervivencia a 5 años para el cáncer de pulmón está íntimamente relacionada con el estadio del diagnóstico inicial―, por lo que dicha detección precoz también supone un ahorro significativo en costes.

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Los datos del mercado en 2016 para este grupo (en número de pacientes/año), son: Región África y Oriente Medio Asía Australia y Sureste del Pacífico

Screening 15.301.705 146.554.098 1.047.866

Europa

67.512.257

LATAM

12.386.490

Norteamérica

20.006.869

TOTAL (pacientes en riesgo)

262.809.285

Esto representa 1.500 millones de dólares en los Estados Unidos, 5.000 millones de dólares en China y 3.000 millones de dólares en el resto del mundo (con unas previsiones de alcanzar los 15.900 millones de dólares para el año 2020).

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Marketing y ventas Marketing Además de buscar la firma de acuerdos de colaboración (o licencia) con diferentes empresas locales ―para llegar al máximo número de clientes en un mayor número de países (teniendo en cuenta los recursos actuales)―, también contemplamos la realización de acciones directas enfocadas a conseguir una serie de acuerdos con clientes finales (centros médicos, gobiernos, compañías farmacéuticas, etc), aprovechando el prestigio del Dr. Molina (así como su amplia red de contactos). En este sentido, hemos definido una serie de acciones que pasan por: acciones comerciales paralelas en eventos a los que el Dr. Molina asistirá como ponente, o en aquellos en los que pertenezca al comité organizador; asistencia a diferentes ferias o eventos dedicados a los marcadores tumorales, a la oncología en general así como aquellos enfocados al cáncer de pulmón o de ovario, en los que además buscaremos tener presencia destacada, bien mediante posters, stands, etc; así como tours comerciales realizados conjuntamente con diferentes instituciones como las planificadas con Roche, Abbott y Siemens Fujirebio. Las acciones ya confirmadas para este año 2016 son las siguientes: -

-

ELCC 2016 European Lung Cancer Conference (ESMO & IASLC), Geneva, Switzerland, April 13 - 16, 2016 Romania, April 18 – 21, 2016 Workshop in Lung Cancer Clinical Research for LATAM Region, Santiago, Chile, April 28 - 30 2016 IASLC Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC 2016), Chiang Mai, Thailand, May 13 - 16, 2016 Experts Meeting on Gynecologic Oncology, San Antonio,Texas, USA, May 19-21, 2016 10th Global Annual Oncologists Meeting, Cologne, Germany, July 11-13, 2016 2016 Latin American Lung Cancer Conference (LALCA), Panama City, Panama, August 25 – 27, 2016 The 43rd ISOBM Annual Congress: Towards Precision Medicine: From Biomarker Discovery to Novel Therapies (International Society of Oncology and Biomarkers), Chicago, IL, US, September 1 - 6, 2016 50º Congresso Brasileiro de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial, Rio de Janeiro - RJ, Brasil, September 27 – 30, 2016 SEQC, Madrid, Spain 16th Biennial Meeting of the IGCS, Lisbon, Portugal, October 29 – 31, 2016 17th World Conference On Lung Cancer (IASLC), Vienna, Austria, December 4 7, 2016

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Además, queremos remarcar de forma especial el acuerdo llegado con Roche Diagnostics mediante el cual realizaremos una serie de tournées conjuntas, como la que tendrá lugar los próximos días 19 a 25 de septiembre de este año 2016 con diferentes laboratorios de Brasil, Argentina, Uruguay y Chile para presentar nuestros algoritmos MBDAA, basados todos ellos en marcadores tumorales que se pueden analizar con los equipos Cobas de la serie 6000 de Roche, de los que hay más de 10.000 instalados en todo el mundo; así como otra ―cuyos destinos y fechas estamos todavía concretando―, enfocada a para presentar nuestros algoritmos MBDAA en China y otros países asiáticos como Singapur, Indonesia y Japón.

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Ventas A partir de las tablas de pacientes con sospecha de cáncer de pulmón (diagnóstico) y de pacientes en riesgo (screeening), hemos creado una serie de supuestos de penetración de mercado basados en las diferentes acciones de marketing enumeradas en la sección anterior, empezando con un 1% para algunas regiones o países y ampliando dichos porcentajes (así como las áreas geográficas) a medida que transcurren los años. En la siguiente tabla se definen la penetración en tanto por ciento sobre la población de pacientes con sospecha (mercado de diagnóstico): Región

2016

2017

2018

2019

2020

África y Oriente Medio

0,00%

0,00%

0,50%

0,75%

1,00%

Asía

1,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

Australia y Sureste del Pacífico

0,00%

1,00%

2,00%

4,00%

8,00%

Europa

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

10,00%

LATAM

0,50%

1,00%

2,00%

4,00%

8,00%

Norteamérica

0,50%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

Número de análisis para el mercado de diagnóstico: Región África y Oriente Medio

2016

2017

2018

2019

2020

0

0

1.302

2.050

2.870

19.810

71.315

149.762

235.876

330.226

0

417

876

1.840

3.863

Europa

16.806

52.940

83.380

116.732

153.211

LATAM

313

2.627

5.518

11.587

24.333

2.409

15.179

31.877

50.206

70.288

39.338

142.479

272.714

418.290

584.791

Asía Australia y Sureste del Pacífico

Norteamérica TOTAL (pacientes)

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Total ingresos para el mercado de diagnóstico a 50€ por determinación: Región

2016

África y Oriente Medio

2017

2018

2019

2020

0

0

65.078

102.498

143.497

990.492

3.565.770

7.488.116

11.793.783

16.511.296

0

20.857

43.799

91.977

193.152

Europa

840.312

2.646.984

4.168.999

5.836.599

7.660.536

LATAM

15.640

131.373

275.884

579.356

1.216.647

120.472

758.972

1.593.842

2.510.301

3.514.421

1.966.915

7.123.955

13.635.717

20.914.513

29.239.549

Asía Australia y Sureste del Pacífico

Norteamérica TOTAL (€)

En la siguiente tabla se definen la penetración en tanto por ciento sobre la población de pacientes en riesgo (mercado de screening): Región

2016

2017

2018

2019

2020

África y Oriente Medio

0,00%

0,00%

0,00%

0,05%

0,10%

Asía

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

0,20%

Australia y Sureste del Pacífico

0,00%

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

Europa

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

0,20%

LATAM

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

0,20%

Norteamérica

0,00%

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

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Número de análisis para el mercado de screening: Región

2016

2017

2018

2019

2020

África y Oriente Medio

0

0

0

8.857

18.599

Asía

0

76.941

161.576

254.482

356.275

Australia y Sureste del Pacífico

0

0

578

1.213

1.911

Europa

0

35.444

74.432

117.231

164.123

LATAM

0

6.503

13.656

21.508

30.112

Norteamérica

0

0

11.029

23.160

36.478

TOTAL (pacientes)

0

118.888

261.271

426.452

607.497

2019

2020

Total ingresos para el mercado de screening a 50€ por determinación: Región

2016

2017

2018

África y Oriente Medio

0

0

0

442.841

929.966

Asía

0

3.847.045

8.078.795

12.724.102

17.813.742

Australia y Sureste del Pacífico

0

0

28.882

60.652

95.527

Europa

0

1.772.197

3.721.613

5.861.541

8.206.157

LATAM

0

325.145

682.805

1.075.418

1.505.586

Norteamérica

0

0

551.439

1.158.023

1.823.886

TOTAL (€)

0

5.944.387

13.063.534

21.322.576

30.374.863

Además, como estrategia de venta contemplamos la firma de acuerdos con diferentes empresas locales para que licencien nuestros algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón y nos permitan una penetración en diferentes mercados de una forma más rápida. En este sentido estamos negociando con varias empresas norteamericanas la formalización de una licencia exclusiva a 10 años para la comercialización y distribución de nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón. Algunas de estas empresas para la región de Norteamérica (Canadá, Estados Unidos y México) son:

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Compañía

Market Cap (US$)

MyRiad Genetics

2,60B

Exact Sciences

620,76M

Biotime

253,37M

Trovagene

149,09M

OncoCyte

128,38M

VolitionRx

83,37M

Vermillion

76,97M

Biocept

25,39M

Cynvenio

-

Biodesix

-

20/20 Genesystems

-

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Hoja de ruta Además del algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón, tenemos dos algoritmos más en una fase de desarrollo muy avanzada y casi listos para su comercialización. Se trata de los algoritmos MBDAA para los cánceres de origen desconocido y de ovario, que esperamos liberar durante el segundo trimestre de este año 2016.

MBDAA

Assay Dev.

Research

R&D Validation

Market Ready

Pulmón Origen desconocido Ovario

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Síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido (COD) El cáncer es una enfermedad que con frecuencia se diagnostica en fases avanzadas, de manera tardía. Más del 20% de los pacientes con neoplasias son diagnosticados a través de síndromes paraneoplásicos (síntomas generales que hacen pensar en la posibilidad de un tumor), presencia de derrames pleurales o ascíticos (colecciones liquidas), por la presencia de nódulos en órganos que sugieren extensión a distancia (metástasis), etc. Con frecuencia estos pacientes suelen ser ingresados en hospitales donde se les somete a múltiples pruebas, algunas invasivas, para llegar a un diagnóstico diferencial ―cáncer o no cáncer―, y finalmente en el primer caso, conocer donde esta ese tumor. En algunos casos no llega a conocerse nunca y el diagnóstico es Cáncer de Origen Desconocido (COD). Este término se emplea para definir a un grupo heterogéneo de pacientes en los que no se detecta un tumor primario. Este grupo de pacientes representa hasta el 5% de los carcinomas confirmados histológicamente en los que no se detecta un tumor primario, por lo que la prevalencia es realmente muy superior (históricamente sólo se define un carcinoma como de origen desconocido si se encuentra dicho origen tras la realización de una autopsia, que no siempre se realiza). El pronóstico de los pacientes con COD es muy precario, con una supervivencia media de 34 meses, sólo un 25% de los pacientes están vivos al año y el 10% a los 5 años. Cáncer de origen desconocido Esta definición ha ido variando a lo largo del tiempo y actualmente hay ciertos estudios que defienden que para definir un carcinoma como de origen desconocido se requiere que el paciente presente un cáncer metastásico histológicamente documentado, que exista una detallada historia clínica, una minuciosa exploración física que incluya examen pélvico y rectal, una analítica de sangre, una bioquímica, un análisis de orina, un test de sangre oculta en heces, una revisión de la biopsia utilizando técnicas de inmunohistoquímica, una radiografía de tórax y una tomografía computerizada abdominal y/o una mamografía, según los casos. Lamentablemente, todas estas pruebas diagnósticas y exploraciones complementarias a las que será sometido el paciente están encaminadas a determinar el tumor primario para poder ser atacado con el tratamiento adecuado, sin que esto se consiga en la mayoría de los casos, lo que repercute en unos niveles realmente altos, además de representar unos costes económicos muy cuantiosos. Por esta razón, en la mayoría de los casos se limita el número de exploraciones a aquellas que pueden aportar un beneficio clínico en un enfermo determinado, ya que el tratamiento de los pacientes con carcinoma de origen desconocido

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con pronóstico desfavorable en el momento actual, aporta escasos beneficios, y recomendándose que los estudios vayan enfocados a determinar que esquemas de quimioterapia pueden aportar el máximo beneficio con el mínimo de toxicidad posible.

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Algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido Nuestro algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido sigue los mismos principios que el algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón, es decir, identificar a los pacientes con alto riesgo a partir de un simple análisis de sangre, para la detección precoz del cáncer primario que lo produce. Nuestro algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido se basa en el cómputo combinado de los biomarcadores AFP, CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CEA, CYFRA, HE4, NSE, ProGRP, PSA, fPSA, p2PSA, SCC, S100 y TAG-72, así como una serie de síntomas, signos, comorbilidades, bioquímica en sangre y hábitos tabáquicos.

Su objetivo es ayudar al diagnóstico diferencial ante la sospecha de un tumor localmente avanzado o un COD, distinguiendo los casos sin neoplasia de los tumores malignos de forma no invasiva, rápida y con un coste reducido. Esto conlleva una reducción de la

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estancia media en el hospital (coste 600€/día) y de las pruebas necesarias, con una diminución también de la morbilidad para el paciente. Además, en los caos con neoplasia, nuestro algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido orienta al posible origen del tumor en más del 60% de los casos, incluyendo los COD. Conocer el origen del tumor puede facilitar el diagnóstico y también la terapia a aplicar ya que no será genérica, sino específica para el tumor en cuestión. La curva ROC provisional (a falta de terminar de modelar el algoritmo así como incluir los datos de anamnesis) para biomarcadores combinados (AFP, CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CEA, CYFRA, HE4, NSE, ProGRP, PSA, fPSA, p2PSA, SCC, S100 y TAG-72) de nuestro MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido ya arroja una capacidad diagnóstica realmente interesante:

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Mercado de diagnóstico para el algoritmo de diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de origen desconocido: Región

Muertes

África y Oriente Medio

26.636

Asía

266.911

Australia y Sureste del Pacífico

2.622

Europa

53.809

LATAM

35.032

Norteamérica

25.926

TOTAL (muertes por CUP)

410.935

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región África y Oriente Medio Asía Australia y Sureste del Pacífico

Diagnosis 33.295 333.638 3.277

Europa

67.261

LATAM

43.790

Norteamérica

32.407

TOTAL (pacientes)

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513.669

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Ventas para el algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido A partir de la tabla de diagnosis total, hemos creado una serie de supuestos de penetración de mercado basados en las diferentes acciones de marketing enumeradas en la sección anterior, empezando con un 1% para algunas regiones o países y ampliando dichos porcentajes (así como las áreas geográficas) a medida que transcurren los años. En la siguiente tabla se definen la penetración en tanto por ciento sobre la población de pacientes con sospecha de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido: Región

2016

2017

2018

2019

2020

África y Oriente Medio

0,00%

0,00%

0,50%

1,00%

2,00%

Asía

1,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

Australia y Sureste del Pacífico

0,00%

0,50%

1,00%

2,00%

4,00%

Europa

1,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

LATAM

0,25%

0,50%

1,00%

2,00%

4,00%

Norteamérica

0,00%

0,50%

1,00%

2,00%

4,00%

Número de análisis para el mercado de diagnóstico: Región

2016

África y Oriente Medio

2017

2018

2019

2020

0

0

184

385

809

1.112

7.006

14.713

23.174

32.443

0

17

36

76

159

Europa

224

1.412

2.966

4.672

6.541

LATAM

36

230

483

1.014

2.129

0

170

357

750

1.576

1.373

8.836

18.739

30.071

43.657

Asía Australia y Sureste del Pacífico

Norteamérica TOTAL (pacientes)

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Total ingresos para el mercado de diagnóstico a 100€ por determinación: Región

2016

África y Oriente Medio

2017

2018

2019

2020

0

0

18.354

38.543

80.941

111.213

700.640

1.471.345

2.317.368

3.244.315

0

1.720

3.613

7.587

15.933

Europa

22.420

141.249

296.623

467.181

654.054

LATAM

3.649

22.989

48.278

101.384

212.906

0

17.014

35.729

75.030

157.564

137.282

883.613

1.873.941

3.007.094

4.365.712

Asía Australia y Sureste del Pacífico

Norteamérica TOTAL (€)

Además, como estrategia de venta también contemplamos la firma de acuerdos con diferentes empresas locales para que licencien nuestro algoritmo MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido y nos permitan una penetración en diferentes mercados de una forma más rápida.

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Cáncer de ovario El cáncer de ovario se produce por un crecimiento anormal de células del ovario y es responsable de más muertes que cualquier otro cáncer ginecológico, siendo entre las mujeres el octavo cáncer más común y la quinta principal causa de muerte por cáncer, más común en caucásicas que en afroamericanas. Hay más de 30 tipos diferentes de cáncer de ovario, que se clasifican en función del tipo de célula del que se originan. Los tres tipos más frecuentes de cáncer de ovario son: -

-

-

Los tumores epiteliales aparecen en el epitelio, el tejido que reviste el exterior del ovario. Aproximadamente el 90% de los cánceres de ovario son de este tipo. El riesgo de cáncer epitelial de ovario aumenta con la edad y afecta principalmente a mujeres mayores de 60 años, aunque puede surgir a cualquier edad. Los tumores de células germinales se originan en las células productoras de óvulos presentes en el ovario. Este tipo de cáncer de ovario puede aparecer en mujeres de cualquier edad, si bien afecta en su mayor parte a adolescentes y adultas jóvenes menores de 30 años. Alrededor del 5% de todos los cánceres de ovario son tumores de células germinales. Los tumores del estroma de los cordones sexuales se desarrollan en el tejido conjuntivo que mantiene el ovario junto y produce las hormonas femeninas, estrógenos y progesterona. Los tumores del estroma de los cordones sexuales son relativamente raros, de modo que representan alrededor del 5% de todos los cánceres de ovario. Las mujeres pueden percibir un cierto dolor y molestias abdominales en las fases iniciales de la enfermedad.

Al igual que muchos tipos de cáncer, la mortalidad es sustancialmente mayor en los pacientes cuya enfermedad se diagnostica en etapa tardía o ya ha hecho metástasis a otros órganos, por lo que existe una necesidad urgente de mejores herramientas de diagnóstico y detección temprana. La supervivencia en el cáncer de ovario también está fuertemente relacionada con el estadio del tumor: cuando el cáncer se detecta temprano ―estadios I o II―, la tasa de supervivencia a 5 años es del 95% y 65%, respectivamente, pero la falta de síntomas específicos hace que también se le conozca como el "asesino silencioso", debido a que el 75% de las pacientes llegan en etapa avanzada ―estadios III o IV―, sin haber tenido síntomas previos, donde los ratios de supervivencia son bajos. En el cáncer de ovario ―y de una manera parecida a lo que ocurre en el cáncer de pulmón―, es necesario retirar aquellas masas ováricas sospechosas, que en la mayoría de las ocasiones no son cancerosas (solo en los Estados Unidos se retiran cada año entre 200.000 y 300.000 de estas masas ováricas sospechosas).

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Diagnóstico de cáncer de ovario En la actualidad, no existe ningún método eficaz de detección precoz del cáncer de ovario. Habitualmente se diagnostica en estadios avanzados y tan solo la mitad de las mujeres sobrevive más de cinco años tras el diagnóstico. En el 25% de los cánceres de ovario que se identifican precozmente, la supervivencia a los cinco años es superior al 90%. Múltiples estudios han demostrado que el pronóstico y la supervivencia dependen en gran medida de la cantidad de tumor que queda en el momento de la intervención quirúrgica inicial. Las pacientes sin tumor residual o con nódulos menores de un centímetro de diámetro tienen las mayores probabilidades de curación y supervivencia a largo plazo. La mayoría de las mujeres con cáncer de ovario tienen síntomas. Sin embargo, estos síntomas suelen ser vagos y pueden atribuirse a procesos menos graves, como indigestión, aumento de peso o las consecuencias del envejecimiento, lo que hace realmente difícil su diagnóstico. En este sentido, cuando se sospecha patología, se realiza un examen físico que es seguido ―en caso de palpación de ovario agrandado o presencia de líquido en el abdomen (ascitis)―, por diferentes procedimientos de diagnóstico por la imagen ―como la ecografía, la tomografía computerizada (TC), la tomografía por emisión de positrones (PET) o la resonancia magnética (RM)―. Se han probado diferentes métodos para su diagnóstico precoz, incluyendo el uso del biomarcador CA 125, pero los resultados no son satisfactorios, ya que dicho marcador presenta una sensibilidad baja en los estadios tempranos a la vez que ofrece una elevada proporción de falsos positivos (FP) en mujeres premenopáusicas. Desde hace algunos años, la valoración de los niveles de HE4 ―un nuevo marcador tumoral―, ofrece una mayor sensibilidad para dichos estadios tempranos, así como una mayor especificidad, por lo que mediante una combinación de los valores de CA 125, HE4 y el estado menopáusico de las pacientes, se diseñó el algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) ―un algoritmo de 3 variables y baja complejidad para ayudar a los médicos en el diagnóstico del cáncer de ovario―. Otro enfoque diferente buscó mejorar el diagnóstico precoz mediante la combinación del CA 125 y características de la masa ovárica obtenidas mediante ecografía, que dio paso al programa RMI (Risk of Malignancy Index for Ovarian Cancer). Ambos algoritmos son útiles para ayudar en el diagnóstico de masas abdominales, así como en la monitorización del tratamiento, pero ambos pueden ser claramente mejorados debido a que ROMA no toma en consideración la ecografía ni la edad del paciente, y el RMI no utiliza el mejor marcador tumoral hasta la fecha para el diagnóstico del cáncer de ovario (el HE4), así como otras variables que hemos descubierto tienen relación con dicha patología en nuestro propio algoritmo MBDAA para cáncer de ovario.

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Las curvas ROC para los biomarcadores CA 125, HE4, y los algoritmos ROMA y RMI son las siguientes:

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Algoritmo MBDAA para cáncer de ovario Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de ovario sigue los mismos principios que el algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón, es decir, identificar a las pacientes de alto riesgo a partir de un simple análisis de sangre. Las pruebas realizadas hasta la fecha arrojan un ratio sensibilidad/especificidad que lo coloca como la mejor solución para la detección y el diagnóstico para el cáncer de ovario (por delante de los algoritmos ROMA y RMI). Además, con un precio final cercano a 60€, también significará una reducción significativa de los costes para los pacientes (o pagadores), permitiendo reservar las pruebas de detección de alto coste basadas en la imagen a aquellas pacientes que más lo necesiten, reduciendo de esta manera la exposición a la radiación así como el estrés psicológico.

La curva ROC con solamente dos de los biomarcadores usados en nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de ovario ―los usados en el algoritmo ROMA (CA 125 y HE4)―, pese a ser una curva provisional a falta de confirmar los últimos estudios (así como incluir los datos los otros marcadores analizados y de la anamnesis del paciente), ya ofrece unos

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porcentajes de aciertos muy superiores a los métodos aceptados hoy en día a nivel mundial para el diagnóstico del cáncer de ovario, como son los algoritmos ROMA y RMI:

Además, si la comparamos con la curva ROC del algoritmo OVA1, algoritmo desarrollado por la compañía norteamericana Vermillion (NasdaqCM VRML) que ha conseguido la aprobación de la FDA y que actualmente está comercializando en los Estados Unidos a un precio de lista de US$1.495 por paciente, también es notablemente mejor:

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Mercado de diagnóstico de cáncer de ovario El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de ovario: Región

Muertes

África y Oriente Medio

19.237

Asía

66.278

Australia y Sureste del Pacífico

1.504

Europa

44.195

LATAM

10.189

Norteamérica

20.572

TOTAL (muertes por cáncer de ovario)

161.975

El mercado para nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de ovario puede dividirse en dos grandes grupos: diagnóstico y screening. Por una parte, el mercado de diagnóstico hace referencia a aquellas pacientes que presentan síntomas o signos relacionados con un posible cáncer de ovario que acuden a su doctor o ginecólogo por una serie de síntomas (dolor abdominal, sangrado, etc). De cada 3 pacientes que acuden con dichos síntomas, tan solo 1 terminará siendo diagnosticada de cáncer de ovario, pero las 2 restantes también serán sometidos las diferentes pruebas para confirmar o descartar la malignidad de dicho diagnóstico. A todos estas pacientes se les puede extraer una sencilla muestra de sangre y analizar los biomarcadores que usamos en nuestro algoritmo MBDAA para, junto con su información clínica, obtener un diagnóstico con más del 92% de acierto y a un coste muy inferior.

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Los datos del mercado total en 2016 para este grupo (en número de pacientes/año), son los siguientes: Región

Diagnosis

África y Oriente Medio

65.791

Asía

226.671

Australia y Sureste del Pacífico

5.144

Europa

151.147

LATAM

34.846

Norteamérica

70.356

TOTAL (pacientes)

553.955

Por otra parte, el mercado de screening hace referencia a programas de detección precoz del cáncer de ovario en pacientes de riesgo. Este grupo puede a su vez abordarse con dos supuestos: uno más agresivo que empieza con todas las mujeres mayores de 25 años (para capturar los tumores de células germinales que se desarrollan en edades más tempranas); y un segundo supuesto más conservador en el que se determina la edad de 55 años como edad de corte para la detección precoz (edad a partir de la que se dan el mayor número de casos basados en tumores epiteliales y tumores del estroma de los cordones sexuales). En este sentido comentar que hemos decidido trabajar las suposiciones de mercado a partir de los datos de este segundo grupo. Los datos del mercado total en 2016 para ambos supuestos (en número de pacientes/año), son: Región África y Oriente Medio

Screening > 25

Screening > 55

299.798.118

59.092.081

1.147.209.013

318.501.839

11.113.681

3.990.394

Europa

270.000.340

109.994.511

LATAM

141.100.737

38.159.709

Norteamérica

149.797.242

54.551.959

2.019.019.131

584.290.494

Asía Australia y Sureste del Pacífico

TOTAL (pacientes)

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Ventas para el algoritmo MBDAA para cáncer de origen de ovario A partir de las tablas de pacientes con sospecha de cáncer de ovario (diagnóstico) y de pacientes en riesgo (screeening), hemos creado una serie de supuestos de penetración de mercado basados en las diferentes acciones de marketing enumeradas en la sección anterior. En la siguiente tabla se definen la penetración en tanto por ciento sobre la población de pacientes con sospecha (mercado de diagnóstico): Región

2016

2017

2018

2019

2020

África y Oriente Medio

0,00%

0,50%

1,00%

1,50%

2,00%

Asía

1,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

Australia y Sureste del Pacífico

0,00%

1,00%

2,00%

4,00%

6,00%

Europa

1,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

LATAM

1,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

Norteamérica

0,50%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

Número de análisis para el mercado de diagnóstico: Región

2016

África y Oriente Medio

2017

2018

2019

2020

0

345

725

1.142

1.599

756

4.760

9.996

15.744

22.042

0

54

113

238

375

Europa

504

3.174

6.666

10.498

14.698

LATAM

116

732

1.537

2.420

3.388

Norteamérica

117

1.477

3.103

4.887

6.841

1.493

10.543

22.140

34.930

48.944

Asía Australia y Sureste del Pacífico

TOTAL (pacientes)

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Total ingresos para el mercado de diagnóstico a 60€ por determinación: Región

2016

África y Oriente Medio

2017

2018

2019

2020

0

20.724

43.520

68.545

95.963

45.334

285.605

599.771

944.639

1.322.495

0

3.241

6.805

14.291

22.508

Europa

30.229

190.445

399.935

629.897

881.856

LATAM

6.969

43.906

92.204

145.221

203.309

Norteamérica

7.036

88.649

186.163

293.206

410.489

89.568

632.570

1.328.397

2.095.798

2.936.618

Asía Australia y Sureste del Pacífico

TOTAL (€)

En la siguiente tabla se definen la penetración en tanto por ciento sobre la población de pacientes en riesgo (mercado de screening a partir de 55 años): Región

2016

2017

2018

2019

2020

África y Oriente Medio

0,00%

0,00%

0,00%

0,05%

0,10%

Asía

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

0,20%

Australia y Sureste del Pacífico

0,00%

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

Europa

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

0,20%

LATAM

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

0,20%

Norteamérica

0,00%

0,00%

0,05%

0,10%

0,15%

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Número de análisis para el mercado de screening a partir de 55 años: Región

2016

2017

2018

2019

2020

África y Oriente Medio

0

0

0

34.203

71.827

Asía

0

167.213

351.148

553.059

774.282

Australia y Sureste del Pacífico

0

0

2.200

4.619

7.276

Europa

0

57.747

121.269

190.999

267.398

LATAM

0

20.034

42.071

66.262

92.767

Norteamérica

0

0

30.072

63.151

99.462

TOTAL (pacientes)

0

244.994

546.760

912.292

1.313.011

Total ingresos para el mercado de screening a partir de 25 años a 60€ por determinación: Región

2016

2017

2018

2019

2020

África y Oriente Medio

0

0

0

2.052.194

4.309.608

Asía

0

10.032.808

21.068.897

33.183.512

46.456.917

Australia y Sureste del Pacífico

0

0

131.982

277.163

436.531

Europa

0

3.464.827

7.276.137

11.459.916

16.043.882

LATAM

0

1.202.031

2.524.265

3.975.717

5.566.004

Norteamérica

0

0

1.804.306

3.789.043

5.967.742

TOTAL (€)

0

14.699.666

32.805.587

54.737.544

78.780.684

Además, como estrategia de venta también contemplamos la firma de acuerdos con diferentes empresas locales para que licencien nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de ovario y nos permitan una penetración en diferentes mercados de una forma más rápida.

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Otros algoritmos MBDAA en fase 2 Como estrategia para ser la empresa de referencia en el desarrollo de soluciones de diagnóstico innovadoras, no invasivas, precisas y rentables, que permitan disfrutar de una mejor salud, también estamos trabajando en el desarrollo de otros algoritmos MBDAA para otros cánceres aprovechando la metodología y el conocimiento adquirido en el desarrollo de los algoritmos MBDAA para los cánceres de pulmón, origen desconocido y ovario. En este sentido disponemos de 3 algoritmos MBDAA para los cánceres de próstata, colorrectal y mama en fase 2 (fase en la que se diseña y desarrolla el ensayo), de las 4 fases que existen (investigación, desarrollo del ensayo, validación del I+D y comercialización), así como 6 algoritmos MBDAA para los cánceres de hígado, páncreas, estómago, esófago, tiroides y de vesícula biliar en fase 1 (fase de investigación y búsqueda de literatura sobre marcadores tumorales nóveles relacionados con dichas patologías).

MBDAA

Research

Assay Dev.

R&D Validation

Market Ready

Próstata Mama Colorrectal

Para el desarrollo de los algoritmos MBDAA de estos 3 cánceres, ya hemos licenciado los datos de pacientes de alguno de ellos, esperando hacer lo propio con el resto a lo largo de este año 2016.

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Algoritmo MBDAA para cáncer de próstata Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de próstata sigue los mismos principios que el algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón, para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido y cáncer de ovario, es decir, identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer cáncer de próstata a partir de un simple análisis de sangre. Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de próstata se encuentra en fase 2 (fase en la que se diseña y desarrolla el ensayo), de las 4 fases anteriormente comentadas, y se basa en el cómputo combinado de los valores de diferentes biomarcadores, como la PSA, la fPSA o la 2pPSA, entre otros. Además también tiene en cuenta antecedentes familiares, información de anamnesis del paciente e información obtenida mediante métodos diagnósticos por la imagen. Como siguiente paso para su desarrollo, necesitamos realizar una serie de ensayos que esperamos iniciar durante el tercer trimestre de este año 2016. Pantalla de trabajo actual del algoritmo MBDAA para cáncer de próstata:

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Mercado para cáncer de próstata El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de próstata: Región

Muertes

África y Oriente Medio

314.983

Asía

178.942

Australia y Sureste del Pacífico

6.902

Europa

120.915

LATAM

103.749

Norteamérica

69.992

TOTAL (muertes por cáncer de próstata)

795.483

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región

Diagnosis

África y Oriente Medio

951.597

Asía

540.603

Australia y Sureste del Pacífico

20.852

Europa

365.297

LATAM

313.437

Norteamérica

211.453

TOTAL (pacientes)

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2.403.238

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Algoritmo MBDAA para cáncer de mama Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de mama también busca identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer este tipo de cáncer a partir de un simple análisis de sangre. Este algoritmo también se encuentra en fase 2 y se basa en el cómputo combinado de los valores de diferentes biomarcadores y la presencia de ciertas mutaciones genéticas. Además también tiene en cuenta antecedentes familiares, información de anamnesis del paciente e información obtenida mediante métodos diagnósticos por la imagen. En este sentido, el diagnóstico del cáncer de mama se realiza en la actualidad mediante procedimientos por imagen ―ampliamente utilizados―, como son la ecografía, la mamografía y la resonancia magnética. Dado su amplio uso, en el año 1992 el Colegio Americano de Radiología (ACR) diseñó una serie de guías estructuradas basadas en los hallazgos radiológicos que llevaron a la creación del sistema BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System). Este sistema se creó con la intención de facilitar el diagnóstico así como la clasificación de los hallazgos, pero lamentablemente deja mucho margen a la interpretación interoperador, es decir, un radiólogo puede percibir una mancha como “redonda” y otro puede percibirla como “más o menos ovalada”, por no mencionar el gran número de variables a considerar, que lo hace de muy difícil uso en el día a día. Nosotros hemos parametrizado dichas variables (ya que son la base para nuestros estudios ―junto con el análisis de los diferentes biomarcadores en sangre y el diagnóstico final por parte del patólogo―), y hemos desarrollado un subproducto de amplia utilidad para ayudar a los radiólogos a obtener la puntuación BI-RADS, algo que estamos estudiando comercializar de forma independiente mientras no tengamos el algoritmo MBDAA para cáncer de mama terminado. Como siguiente paso para su desarrollo, necesitamos realizar una serie de ensayos que esperamos iniciar durante el tercer trimestre de este año 2016.

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Pantalla de trabajo actual del algoritmo MBDAA para cáncer de mama:

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Mercado para cáncer de mama El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de mama: Región

Muertes

África y Oriente Medio

247.529

Asía

472.071

Australia y Sureste del Pacífico

6.542

Europa

152.638

LATAM

68.402

Norteamérica

81.814

TOTAL (muertes por cáncer de mama)

1.028.996

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región

Diagnosis

África y Oriente Medio

1.292.396

Asía

2.464.772

Australia y Sureste del Pacífico

34.157

Europa

796.952

LATAM

357.140

Norteamérica

427.166

TOTAL (pacientes)

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5.372.583

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Algoritmo MBDAA para cáncer colorrectal Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer colorrectal también busca identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer este tipo de cáncer a partir de un simple análisis de sangre. Este algoritmo también se encuentra en fase 2 y se basa en el cómputo combinado de los valores de diferentes biomarcadores y la presencia de ciertas mutaciones genéticas. Además también tiene en cuenta antecedentes familiares, información de anamnesis del paciente e información obtenida mediante métodos diagnósticos por la imagen. En este sentido, el diagnóstico del cáncer colorrectal se realiza en la actualidad mediante procedimientos por imagen ―ampliamente utilizados―, como son la tomografía computerizada, la tomografía computerizada por emisión de positrones y la resonancia magnética. En el año 2005, un grupo de radiólogos propuso el desarrollo de un sistema parecido al sistema BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System), dando lugar al sistema CRADS (Colonography Reporting and Data System) para estandarizar la forma de reportar los hallazgos radiológicos. Este sistema significó un gran avance en el diagnóstico del cáncer colorrectal pero, como sucede en el sistema BI-RADS, también deja mucho margen a la interpretación interoperador y el gran número de variables a considerar lo hace de muy difícil uso en el día a día. Como que el desarrollo del algoritmo MBDAA para cáncer colorrectal también pasa por parametrizar las diferentes variables que se contemplan en el sistema C-RADS, no descartamos crear un subproducto especialmente diseñado como ayuda a los radiólogos en la clasificación de los hallazgos y potenciar el uso de dicho sistema mientras no tengamos el algoritmo MBDAA para cáncer colorrectal terminado. Como siguiente paso para su desarrollo, necesitamos realizar una serie de ensayos que esperamos iniciar durante el tercer trimestre de este año 2016.

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Pantalla de trabajo actual del algoritmo MBDAA para cáncer colorrectal:

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Mercado para cáncer colorrectal El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer colorrectal: Región

Muertes

África y Oriente Medio Asía

76.729 298.099

Australia y Sureste del Pacífico

4.258

Europa

126.880

LATAM

46.478

Norteamérica

52.862

TOTAL (muertes por cáncer colorrectal)

605.862

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región África y Oriente Medio Asía Australia y Sureste del Pacífico

Diagnosis 374.209 1.453.836 20.766

Europa

618.797

LATAM

226.674

Norteamérica

257.809

TOTAL (pacientes)

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2.954.804

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Otros algoritmos MBDAA en fase 1 Además de los algoritmos MBDAA para los cánceres de próstata, colorrectal y mama en fase 2, hemos iniciado la fase de investigación y búsqueda de literatura sobre marcadores tumorales nóveles relacionados con los cánceres de hígado, páncreas, estómago, esófago, tiroides y de vesícula biliar (fase 1).

MBDAA

Research

Assay Dev.

R&D Validation

Market Ready

Tiroides Hígado Páncreas

Estómago

Esófago

Biliar

Aunque por falta de recursos en estos momentos no hemos podido dedicar el tiempo deseado a la tarea de búsqueda para estos 6 algoritmos MBDAA, confiamos poder hacerlo a lo largo de este año y del siguiente y poder pasar a la fase 2 de cada uno de ellos entre el cuarto trimestre de este año 2016 y finales del próximo.

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Algoritmo MBDAA para cáncer de tiroides Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de tiroides también busca identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer este tipo de cáncer a partir de un simple análisis de sangre. Este algoritmo se encuentra en fase 1, la fase de investigación y búsqueda de literatura sobre marcadores tumorales nóveles relacionados con dicha patología. Además, como sucede en el cáncer de mama, también existe un sistema de clasificación basado en los hallazgos radiológicos conocido como TI-RADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System), propuesto por Horvath en el año 2009 y reconocido recientemente por el Colegio Americano de Radiología (ACR), fue desarrollado para facilitar el diagnóstico así como la clasificación de los hallazgos radiológicos. Como en el desarrollo del algoritmo MBDAA para cáncer de mama, también hemos parametrizado las variables que lo conforman (ya que son la base para nuestros estudios ―junto con el análisis de los diferentes biomarcadores en sangre y el diagnóstico final por parte del patólogo―), y hemos obtenido un subproducto de amplia utilidad para ayudar a los radiólogos a obtener la puntuación TI-RADS, que también estamos valorando comercializar de forma independiente mientras no tengamos el algoritmo MBDAA para cáncer de tiroides terminado. Esperamos tener terminada la fase actual antes del cuarto trimestre de este año 2016.

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Pantalla de trabajo actual del algoritmo MBDAA para cáncer de tiroides:

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Mercado para cáncer de tiroides El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de tiroides: Región

Muertes

África y Oriente Medio

5.826

Asía

24.960

Australia y Sureste del Pacífico

354

Europa

6.587

LATAM

3.426

Norteamérica

2.314

TOTAL (muertes por cáncer de tiroides)

43.467

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región

Diagnosis

África y Oriente Medio

126.115

Asía

540.307

Australia y Sureste del Pacífico

7.663

Europa

142.588

LATAM

74.162

Norteamérica

50.091

TOTAL (pacientes)

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940.926

Page 77 of 97

Algoritmo MBDAA para cáncer de hígado Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de hígado también buscará identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer este tipo de cáncer a partir de un simple análisis de sangre. Este algoritmo se encuentra en fase 1, la fase de investigación y búsqueda de literatura sobre marcadores tumorales nóveles relacionados con dicha patología. Además, como sucede en el cáncer de mama, también existe un sistema de clasificación basado en los hallazgos radiológicos conocido como LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System), creado en el año 2009 por el Colegio Americano de Radiología (ACR) para facilitar el diagnóstico así como la clasificación de los hallazgos. El desarrollo del algoritmo MBDAA para cáncer de hígado también pasa por parametrizar las diferentes variables que se contemplan en el sistema LI-RADS y no descartamos crear un subproducto especialmente diseñado para los radiólogos. Esperamos tener terminada la fase actual antes del cuarto trimestre de este año 2016.

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Page 78 of 97

Pantalla de trabajo actual del algoritmo MBDAA para cáncer de hígado:

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Page 79 of 97

Mercado para cáncer de hígado El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de hígado: Región

Muertes

África y Oriente Medio

111.119

Asía

506.075

Australia y Sureste del Pacífico

2.011

Europa

35.893

LATAM

28.703

Norteamérica

25.335

TOTAL (muertes por cáncer de hígado)

709.136

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región África y Oriente Medio Asía Australia y Sureste del Pacífico

Diagnosis 265.313 1.208.327 4.802

Europa

85.700

LATAM

68.533

Norteamérica

60.491

TOTAL (pacientes)

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1.693.164

Page 80 of 97

Algoritmo MBDAA para cáncer de páncreas Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de páncreas también buscará identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer este tipo de cáncer a partir de un simple análisis de sangre. Este algoritmo se encuentra en fase 1, la fase de investigación y búsqueda de literatura sobre marcadores tumorales nóveles relacionados con dicha patología. Esperamos pasar a la fase 2 antes de finalizar el próximo año. Pantalla de trabajo actual del algoritmo MBDAA para cáncer de páncreas:

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Page 81 of 97

Mercado para cáncer de páncreas El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de páncreas: Región África y Oriente Medio Asía

Muertes 31.518 110.014

Australia y Sureste del Pacífico

1.982

Europa

59.486

LATAM

24.807

Norteamérica

34.989

TOTAL (muertes por cáncer de páncreas)

262.796

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región África y Oriente Medio Asía Australia y Sureste del Pacífico

Diagnosis 88.130 307.618 5.542

Europa

166.333

LATAM

69.365

Norteamérica

97.835

TOTAL (pacientes)

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734.822

Page 82 of 97

Algoritmo MBDAA para cáncer de estómago Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de estómago también buscará identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer este tipo de cáncer a partir de un simple análisis de sangre. Este algoritmo se encuentra en fase 1, la fase de investigación y búsqueda de literatura sobre marcadores tumorales nóveles relacionados con dicha patología. Esperamos pasar a la fase 2 antes de finalizar el próximo año. Pantalla de trabajo actual del algoritmo MBDAA para cáncer de estómago:

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Page 83 of 97

Mercado para cáncer de estómago El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de estómago: Región África y Oriente Medio Asía

Muertes 72.811 466.882

Australia y Sureste del Pacífico

1.493

Europa

68.636

LATAM

52.403

Norteamérica

17.634

TOTAL (muertes por cáncer de estómago)

679.859

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región África y Oriente Medio Asía Australia y Sureste del Pacífico

Diagnosis 221.504 1.420.335 4.542

Europa

208.803

LATAM

159.419

Norteamérica TOTAL (pacientes)

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53.646 2.068.248

Page 84 of 97

Algoritmo MBDAA para cáncer de esófago Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de esófago también buscará identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer este tipo de cáncer a partir de un simple análisis de sangre. Este algoritmo se encuentra en fase 1, la fase de investigación y búsqueda de literatura sobre marcadores tumorales nóveles relacionados con dicha patología. Esperamos pasar a la fase 2 antes de finalizar el próximo año. Pantalla de trabajo actual del algoritmo MBDAA para cáncer de esófago:

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Page 85 of 97

Mercado para cáncer de esófago El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de esófago: Región

Muertes

África y Oriente Medio Asía

66.415 287.078

Australia y Sureste del Pacífico

1.275

Europa

26.716

LATAM

17.335

Norteamérica

14.311

TOTAL (muertes por cáncer de esófago)

413.130

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región

Diagnosis

África y Oriente Medio

159.591

Asía

689.831

Australia y Sureste del Pacífico

3.064

Europa

64.197

LATAM

41.655

Norteamérica

34.388

TOTAL (pacientes)

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992.726

Page 86 of 97

Algoritmo MBDAA para cáncer de vesícula biliar Nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de vesícula biliar también buscará identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer este tipo de cáncer a partir de un simple análisis de sangre. Este algoritmo se encuentra en fase 1, la fase de investigación y búsqueda de literatura sobre marcadores tumorales nóveles relacionados con dicha patología. Esperamos pasar a la fase 2 antes de finalizar el próximo año. Pantalla de trabajo actual del algoritmo MBDAA para cáncer de vesícula biliar:

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Page 87 of 97

Mercado para cáncer de vesícula biliar El pasado año 2015 se produjeron el siguiente número de muertes por cáncer de vesícula biliar: Región

Muertes

África y Oriente Medio

4.587

Asía

110.354

Australia y Sureste del Pacífico

441

Europa

21.793

LATAM

14.299

Norteamérica

4.634

TOTAL (muertes por cáncer biliar)

155.007

A partir de esta información, podemos calcular los datos del mercado total en 2016 para diagnosis: Región África y Oriente Medio Asía Australia y Sureste del Pacífico

Diagnosis 11.442 275.260 1.100

Europa

54.359

LATAM

35.667

Norteamérica

11.559

TOTAL (pacientes)

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386.640

Page 88 of 97

Financiero Previsión ingresos MBDAA para cáncer de pulmón DIAGNÓSTICO

2016

África y Oriente Medio

2017

2018

2020

102.498

143.497

0

0

990.492

3.565.770

0

20.857

43.799

91.977

193.152

Europa

840.312

2.646.984

4.168.999

5.836.599

7.660.536

LATAM

15.640

131.373

275.884

579.356

1.216.647

120.472

758.972

1.593.842

2.510.301

3.514.421

Asía Australia y Sureste del Pacífico

Norteamérica TOTAL (€)

SCREENING

1.966.915

2016

65.078

2019

7.488.116 11.793.783 16.511.296

7.123.955 13.635.717 20.914.513 29.239.549

2017

2018

2020

442.841

929.966

África y Oriente Medio

0

0

Asía

0

3.847.045

Australia y Sureste del Pacífico

0

0

28.882

60.652

95.527

Europa

0

1.772.197

3.721.613

5.861.541

8.206.157

LATAM

0

325.145

682.805

1.075.418

1.505.586

Norteamérica

0

0

551.439

1.158.023

1.823.886

TOTAL (€)

0

BIOPROGNOS Benet Mateu, 40 08034 Barcelona ·Spain Web: www.bioprognos.com Email: [email protected]

0

2019

8.078.795 12.724.102 17.813.742

5.944.387 13.063.534 21.322.576 30.374.863

Page 89 of 97

Previsión ingresos MBDAA para el diagnóstico diferencial de síndromes paraneoplásicos y cáncer de origen desconocido DIAGNÓSTICO África y Oriente Medio

2016

2017

2018

2019

2020

0

0

18.354

38.543

80.941

111.213

700.640

1.471.345

2.317.368

3.244.315

0

1.720

3.613

7.587

15.933

Europa

22.420

141.249

296.623

467.181

654.054

LATAM

3.649

22.989

48.278

101.384

212.906

0

17.014

35.729

75.030

157.564

137.282

883.613

1.873.941

3.007.094

4.365.712

Asía Australia y Sureste del Pacífico

Norteamérica TOTAL (€)

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Page 90 of 97

Previsión ingresos MBDAA para cáncer de ovario DIAGNÓSTICO

2016

África y Oriente Medio

2017

2018

2019

2020

0

20.724

43.520

68.545

95.963

45.334

285.605

599.771

944.639

1.322.495

0

3.241

6.805

14.291

22.508

Europa

30.229

190.445

399.935

629.897

881.856

LATAM

6.969

43.906

92.204

145.221

203.309

Norteamérica

7.036

88.649

186.163

293.206

410.489

89.568

632.570

1.328.397

2.095.798

2.936.618

Asía Australia y Sureste del Pacífico

TOTAL (€)

SCREENING

2016

2017

2018

2019

2020

África y Oriente Medio

0

0

0

2.052.194

4.309.608

Asía

0

10.032.808

21.068.897

33.183.512

46.456.917

Australia y Sureste del Pacífico

0

0

131.982

277.163

436.531

Europa

0

3.464.827

7.276.137

11.459.916

16.043.882

LATAM

0

1.202.031

2.524.265

3.975.717

5.566.004

Norteamérica

0

0

1.804.306

3.789.043

5.967.742

TOTAL (€)

0

14.699.666

32.805.587

54.737.544

78.780.684

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Page 91 of 97

Previsión ingresos Totales MBDAA DIAGNÓSTICO

2016

África y Oriente Medio

2017

2018

2019

2020

0

20.724

126.952

209.586

320.400

1.147.038

4.552.015

9.559.232

15.055.790

21.078.106

0

25.817

54.217

113.855

231.593

Europa

892.962

2.978.678

4.865.557

6.933.677

9.196.446

LATAM

26.258

198.269

416.365

825.960

1.632.861

127.507

864.635

1.815.733

2.878.537

4.082.473

2.193.766

8.640.138

16.838.056

26.017.405

36.541.879

2018

2019

2020

Asía Australia y Sureste del Pacífico

Norteamérica TOTAL (€)

SCREENING

2016

2017

África y Oriente Medio

0

0

0

2.495.035

5.239.574

Asía

0

13.879.853

29.147.691

45.907.614

64.270.659

Australia y Sureste del Pacífico

0

0

160.864

337.815

532.058

Europa

0

5.237.024

10.997.750

17.321.456

24.250.039

LATAM

0

1.527.176

3.207.070

5.051.135

7.071.589

Norteamérica

0

0

2.355.745

4.947.065

7.791.628

TOTAL (€)

0

20.644.053

45.869.121

TOTAL África y Oriente Medio

2016

2017

2018

76.060.120 109.155.547

2019

2020

0

20.724

126.952

2.704.621

5.559.974

1.147.038

18.431.868

38.706.923

60.963.404

85.348.766

0

25.817

215.081

451.670

763.651

Europa

892.962

8.215.702

15.863.307

24.255.134

33.446.485

LATAM

26.258

1.725.445

3.623.435

5.877.095

8.704.451

127.507

864.635

4.171.478

7.825.602

11.874.101

2.193.766

29.284.191

Asía Australia y Sureste del Pacífico

Norteamérica TOTAL (€)

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62.707.177 102.077.525 145.697.426

Page 92 of 97

Previsión costes COSTS

2016

Platform Costs

38.600

15.600

24.000

22.000

22.000

Total Sales & Marketing Costs

141.000

786.720

1.537.464

1.537.464

1.537.464

Total HHRR Costs

438.443

1.192.260

1.447.264

1.447.264

1.447.264

Total Structure Costs

19.275

39.600

42.000

38.500

38.500

Total Other Costs

16.425

42.900

51.300

47.025

47.025

0

0

0

0

0

653.743

2.077.080

3.102.028

3.092.253

3.092.253

Total Financial Costs TOTAL COSTS (€)

2017

2018

2019

2020

Previsión resultado SUMMARY

2016

2017

Total Sales

2.193.766

29.284.191

658.130

8.785.257

18.812.153

30.623.258

43.709.228

153.564

2.049.893

4.389.502

7.145.427

10.198.820

Royalties - Inventors

767.880

10.250.287

21.949.268

35.729.992

50.998.179

Total NET Bioprognos

614.193

8.198.754

17.556.254

28.578.849

40.791.200

Total Costs

653.743

2.077.080

3.102.028

3.092.253

3.092.253

TOTAL RESULT (€)

-39.550

6.121.674

14.454.226

25.486.596

37.698.947

Royalties Licensees Royalties - Hospital Clínic

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2018

2019

2020

62.707.177 102.077.525 145.697.426

Page 93 of 97

Inversión Mapa de inversión COSTS

2016

Platform Costs

38.600

15.600

24.000

22.000

22.000

Total Sales & Marketing Costs

141.000

786.720

1.537.464

1.537.464

1.537.464

Total HHRR Costs

438.443

1.192.260

1.447.264

1.447.264

1.447.264

Total Structure Costs

19.275

39.600

42.000

38.500

38.500

Total Other Costs

16.425

42.900

51.300

47.025

47.025

0

0

0

0

0

653.743

2.077.080

3.102.028

3.092.253

3.092.253

Total Financial Costs TOTAL COSTS (€)

BIOPROGNOS Benet Mateu, 40 08034 Barcelona ·Spain Web: www.bioprognos.com Email: [email protected]

2017

2018

2019

2020

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Desinversión y rentabilidad Hay tres formas con las que los accionistas podrían obtener liquidez sobre su inversión, por orden de probabilidad: (1) adquisiciones, (2) ofertas públicas de ventas (OPVs), y (3) pago por dividendos o recompra de las acciones por parte de la compañía. Adquisiciones El valor de las empresas emergentes focalizadas en el área del de diagnóstico y con tecnología propia basada en el uso clínico de biomarcadores ha crecido de forma espectacular en los últimos años gracias al interés de las grandes compañías farmacéuticas. Históricamente las grandes empresas de diagnóstico como Abbott, BD y Roche centraban la mayor parte de sus esfuerzos de innovación en sus plataformas de instrumentación automatizadas. Ahora que todas las empresas tienen esencialmente las mismas plataformas, están cambiando su enfoque hacia el "contenido", es decir, aplicaciones de diagnóstico utilizando nuevos biomarcadores. Por esta razón creemos que ha comenzado un esfuerzo importante por parte de muchas de estas grandes compañías para adquirir pequeñas empresas focalizadas en el área del diagnóstico con productos innovadores con alto potencial de generación de ingresos. Estas adquisiciones rondan a menudo múltiplos de más de 20 veces sus ingresos anuales por ventas. Ejemplos recientes incluyen la adquisición de Signature Genomics por parte de Roche Diagnostics (febrero de 2015). El año pasado Roche compró la compañía de diagnóstico molecular IQuum (Marlborough, MA) por 275 millones de dólares, con 175 millones adicionales si la compañía conseguía una serie de objetivos relacionados con el producto. En el año 2013, IQuum facturó 12 millones de dólares. Por otra parte, en octubre de 2013, Oncimmune Ltd., una empresa que trabajaba en el desarrollo de un algoritmo para screening de cáncer de pulmón, vendió sus activos en Estados Unidos a los diagnósticos Health Diagnostics Labs (HDL). Algunas fuentes bien contrastadas nos informaron de que el valor total de la transacción fue de 60 millones de dólares, de los cuales 20 millones fueron en concepto de pago por adelantado, y el resto en pagos de royalties e hitos. HDL fue el principal socio de ventas de Oncimmune (con unos 5.000 kits EarlyCDT® al mes en 2013). En este sentido nos gustaría señalar que el ratio sensibilidad y especificidad del test EarlyCDT® es tan solo de 41%/87%, tal como se puede comprobar en el artículo titulado "Audit of the autoantibody test, EarlyCDT®-Lung, in 1600 patients: An evaluation of its performance in routine clinical practice" (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169500213004522). En este sentido, hace unas 3 semanas recibimos una propuesta de compra del 100% de la compañía por parte del CEO de una empresa con la que estamos hablando de la concesión de una licencia para la comercialización en exclusiva en Norteamérica (Canadá, Estados Unidos y México) de nuestro algoritmo MBDAA para cáncer de pulmón.

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Oferta pública de venta 2014 fue un año récord para las OPVs de biotecnología en los Estados Unidos, en gran parte debido a las salida a bolsa “en rampa", creada por la JOBS Act. Por otra parte, Wall Street ―al igual que la Bolsa de Londres y otras―, parece mantener un gran interés en las empresas focalizadas en la detección temprana del cáncer, tal como lo demuestra la capitalización de mercado de más de 2.600 millones de dólares de MyRiad (NASDAQ MYGN) o de 640 millones de dólares de Exact Sciences (NASDAQ EXAS), que generó sus primeros ingresos en el cuarto trimestre de 2014. Para tener éxito en estas operaciones públicas de venta creemos que será necesario ampliar sustancialmente el número de estudios clínicos, trabajar con la Food and Drug Administration (FDA) ―y otras entidades reguladoras locales―, para conseguir diferentes aprobaciones, así como conseguir unos ingresos superiores a 5-8 millones de dólares, con crecimientos trimestrales sostenidos, algo al alcance de nuestras posibilidades. Por otra parte, a la luz de nuestras actividades en China, creemos que los mercados de Asia (Shanghai, Taiwán) también podrían ser una potencial fuente de liquidez. Recompra de acciones o dividendos Aunque esta opción es menos común entre las empresas biotecnológicas, también se podría considerar la recompra de parte o de la totalidad de las acciones en circulación en un plazo de 24 meses, debido en gran parte a la cantidad relativamente pequeña que la compañía está tratando de conseguir, en comparación con el potencial de mercado de nuestros productos.

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Valoración Pre-Money La valoración pre-money de US$20 millones está basada en los siguientes factores: 1. El tamaño del mercado (más de 9,5 mil millones de dólares en todo el mundo para la prueba de cáncer de pulmón solo) es realmente inmenso, y Bioprognos es una de las primeras empresas con capacidad demostrada para explotar dicho mercado. 2. La Compañía cuenta con un amplio know-how en propiedad. 3. El equipo de gestión es un grupo experimentado y con talento en sus respectivas áreas (Investigación Médica, Informática, Marketing, Ventas y Finanzas). Además, el Dr. Molina es Presidente de la Sociedad Internacional de Oncología y Biomarcadores, ISOBM (Londres, Reino Unido), Presidente del Grupo Europeo de Marcadores Tumorales, EGTM (Múnich, Alemania); Presidente del Comité de Delegados Médicos del Hospital Clínic de Barcelona (Barcelona, España); Presidente de la Sociedad de Bioquímica Clínica Catalán (Barcelona, España), además de haber participado en los procesos de la FDA para la aprobación de los biomarcadores SCC y NSE de Roche, y actualmente está colaborando con la validación de la SCC de Abbott. 4. La valoración media de Pre-money para inversiones tipo Series A/B en empresas de biotecnología en el año 2015 fue de aproximadamente unos 20 millones de dólares. 5. El precio de compra de pequeñas empresas de diagnóstico (con ingresos limitados) adquiridas recientemente, así como la capitalización de mercado de las empresas negociadas públicamente relacionadas con el diagnóstico del cáncer (por ejemplo, MyRiad o Exact Sciences) permitiría elevados retornos para los inversores con esta valoración relativamente baja.

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