Menopausia-Andropausia F i s i o p a t o l o g í a , D i a g n ó s t i c o y Tr a t a m i e n t o

Autores

Fisiopatología del Climaterio Fabiana Sayegh Hospital Italiano, Mendoza

Monique Royer Cátedra de Ginecología, Facultad de Medicina, UBA

Riesgos de la Terapia de Reemplazo en la Menopausia Rafael Pineda Facultad de Ciencias Médicas, UNR; Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Austral; Servicio de Ginecología del Hospital de Emergencias Dr. Clemente Alvarez, Rosario

Fisiopatología de la Andropausia Oscar Levalle División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires

Riesgos de la Terapia de reemplazo en la Andropausia Gastón Rey Valzacchi Sección Andrología y Microcirugía, Servicio de Urología. Hospital Italiano, Buenos Aires

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Menopausia - Andropausia. Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento

INDICE INTRODUCCIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

CLIMATERIO: FISIOPATOLOGÍA, CLINICA Y DIAGNÓSTICO HEMOSTASIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 MENOPAUSIA Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Fisiopatología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 OSTEOPOROSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Factores de riesgo para Osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 DIAGNÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 SEXUALIDAD Y MENOPAUSIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 LA MUJER Y SUS CIRCUNSTANCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

MENOPAUSIA. RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO . . . . . . . . 37 RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO . . . 39 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 ANDROPAUSIA: ESTUDIO Y DIAGNÓSTICO 1. Definición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 2. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 3. Variación en los niveles de andrógenos en el hombre adulto . . . . . . . . . . . . . . 49 4. Fisiopatología de la declinación androgénica asociada con la edad . . . . . . . . . . 52 5. Diagnóstico y Cuadro clínico de la andropausia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

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ANDROPAUSIA: RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL CONTRAINDICACIONES DEL USO DE TESTOSTERONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 PREPARADOS DE TESTOSTERONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 EFECTOS DE LA TESTOSTERONA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 RIESGOS DE LA TERAPIA ANDROGENICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA TERAPIA ANDROGÉNICA EN EL HOMBRE DE MÁS DE 50 AÑOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 MONITOREO DE LA TERAPIA ANDROGENICA EN EL HOMBRE MAYOR A 50 AÑOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Notas: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

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Menopausia - Andropausia. Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento

CLIMATERIO: FISIOPATOLOGÍA, CLINICA Y DIAGNÓSTICO Fabiana Sayegh / Monique Royer

INTRODUCCIÓN La menopausia es el fin de la etapa reproductiva de la mujer. Hasta hace pocos años se desconocía acerca de esta etapa de la vida, y hasta se podría decir que había una imagen peyorativa acerca de la mujer climatérica, imagen compartida por los médicos. En 1976 se realiza el 1º Congreso Internacional de Menopausia en La Motte (Francia) y empieza así el estudio sistemático del Climaterio Alrededor de los 50 años, la mujer padece una serie de cambios tanto en su imagen corporal como en otros aspectos: entorno familiar, inserción laboral, ubicuidad social, pérdida de la salud personal, de familiares y amigos, lo que le produce una crisis vital. Es en este contexto que aparece el cese de la actividad ovárica y la sintomatología que conlleva.

Edad de la menopausia La irregularidad menstrual es el marcador habitual para definir la transición a la menopausia. La menopausia es la interrupción permanente de la menstruación (es la fecha de la última menstruación de la vida de la mujer). Menopausia proviene de la palabra griega men (mes) y pausis (suspensión) que significa el fin de la vida reproductiva. El climaterio es la etapa que va desde la transición a la menopausia hasta los años posmenopáusicos. La premenopausia es un tiempo indefinido que suele abarcar a toda la madurez sexual hasta la fecha de la última menstruación. La perimenopausia, o transición a la menopausia, comienza con los cambios endocrinológicos, biológicos y sintomáticos, y termina un año después de la última menstruación. La postmenopausia se inicia con la menopausia hasta los 60-65 años. La edad promedio de la menopausia se sitúa entre los 50 y 52 años, y parecería no haber variado en los últimos 2000 años. Aparentemente, existen algunos factores que influyen sobre la edad de la menopausia. En el estudio de Massachussets 1, la edad promedio fue de 51,3 años en una población de 2.570 mujeres; en el 95% de las mujeres, la edad osciló entre 44 y 56 años, y en el 1%, la menopausia se produjo antes de los 40 años. El hábito de fumar adelantó en 1,5 años la edad de la menopausia y ésta se relacionó en forma directa con la cantidad y el tiempo del consumo. No se encontró relación con la edad de la menarca, uso de anticonceptivos, raza, paridad o trabajos pesados 2.

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La experiencia clínica indica que la mujer tiende a imitar la edad de la menopausia de la madre, y la menopausia temprana (antes de los 46 años) estaría determinada genéticamente, heredándose de madres a hijas 3, 4. Por otro lado, el consumo de alcohol está asociado a menopausias más tardías, con niveles de estrógenos séricos y urinarios elevados respecto de las mujeres abstemias 5.

Enfermedad cardiovascular y alteraciones del perfil lipídico en la menopausia La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la causa más frecuente de morbimortalidad en los países desarrollados 6 y en Latinoamérica 7. La isquemia cardíaca es el resultado final de una serie de factores genéticos, constitucionales, ambientales y de estilo de vida, que actúan en conjunto y en forma progresiva causando daño cardíaco. Los factores de riesgo para precipitar el evento isquémico incluyen obesidad, perfil lipoproteico anormal, hipertensión, diabetes e insulinorresistencia, tabaquismo, estilo de vida sedentario, aumento de la viscosidad sanguínea, historia familiar de eventos cardíacos prematuros, edad y menopausia 8. Algunos de estos riesgos tienen un impacto mayor en la prevalencia de la enfermedad y se consideran factores independientes en la génesis de la ECV, sin embargo, muchos de ellos están asociados y es difícil aislar una causa única. En la posmenopausia se observa un aumento en la incidencia de enfermedades cardíacas 9. Los cambios desfavorables en el perfil lipoproteico son considerados pronosticadores de ECV. El mayor determinante de este daño es el aumento de la fracción LDL colesterol (lipoproteína de baja densidad) por encima de los valores deseables 8, 10, 11. El aumento del 1% en el colesterol total o en la fracción LDL colesterol produce un incremento en el riesgo de padecer ECV del 2%, así como un descenso del 1% en la fracción HDL colesterol (lipoproteína de alta densidad) incrementa el riesgo de ECV del 2 al 4,7% 12, 13, 14. Los niveles elevados de los triglicéridos plasmáticos se asocian también a un incremento del riesgo cardiovascular. En la Tabla 1, pueden observarse los valores de lipoproteínas plasmáticas y su riesgo de ECV. Tabla 1: Valores de las lipoproteínas plasmáticas y su riesgo de padecer enfermedad cardiovascular 68 LDL colesterol (mg/dl)

Colesterol total (mg/dl)

HDL colesterol (mg/dl)

190 Muy Alto

240 Alto

60 Alto

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Durante la menopausia, se produce una alteración negativa en las lipoproteínas plasmáticas, con aumento del colesterol total y de la fracción LDL y con una disminución de la HDL. Se han demostrado cambios significativos dentro de los primeros 6 meses de menopausia, con un aumento del 6% en el colesterol total, 11% en los niveles de triglicéridos y 10% en LDL colesterol; mientras que la HDL colesterol desciende gradualmente en 48 meses 15. La hipertensión es un factor de riesgo de ECV. La prevalencia de hipertensión aumenta con la edad, por ejemplo, en las mujeres de 55 a 64 años es del 53%, y en mayores de 65 años, del 67,5%82. Para Casiglia y cols. 9 la menopausia no presenta en sí misma un rol pronosticador de riesgo de la hipertensión. Los efectos cardioprotectores de los estrógenos se atribuyeron, en un principio, a sus efectos sobre el perfil lipídico. Luego, se observó que la protección cardiovascular no se explica solamente por los cambios lipoproteicos, sino que la acción directa de los esteroides sexuales sobre las paredes arteriales contribuye a esta mejoría. De esta forma, los efectos de los estrógenos sobre el aparato cardiovascular se pueden dividir en directos e indirectos; a su vez, los efectos directos se pueden dividir en no genómicos o de acción rápida, y genómicos o de acción lenta, a través de receptores β. Éstos fueron descubiertos recientemente en el endotelio y en el músculo liso vascular. Existen estudios sobre ratones ERα knock out que han demostrado que esta deleción no causa daño cardiovascular 16. En vasos normales, el endotelio libera óxido nítrico en respuesta a varios estímulos causando vasodilatación. En endotelios dañados, el mismo estímulo actúa sobre el músculo liso subyacente generando vasoconstricción. Los estrógenos causan vasodilatación rápidamente (efecto no genómico). En concentraciones fisiológicas, estimulan la apertura de canales calcio/potasio dependientes que, a través del óxido nítrico, relajan el músculo liso vascular y promueven la vasodilatación. Por otro lado, activan directamente al receptor β de membrana que activa la enzima óxido nítrico sintasa, con igual efecto16. Estos dos mecanismos rápidos no requieren cambios en la expresión genética y actúan por medio de receptores 17. A largo plazo, los estrógenos actúan sobre receptores β, e incrementan la expresión de genes para producir importantes enzimas vasodilatadores, como prostaciclina sintasa y óxido nítrico sintasa 16. A pesar de estos beneficios demostrados in vitro, se produjo una controversia importante al realizar estudios randomizados en mujeres menopáusicas, porque no se ha podido demostrar la protección cardiovascular.

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Si bien en este capítulo no se incluyen los beneficios y riesgos de la terapia hormonal no podemos omitir la discusión planteada por los estudios randomizados HERS I 18 y II 19 y WHI 20 en los cuales, la terapia hormonal provoca aumento del riesgo cardiovascular (ver detalles en este fascículo, capítulo “Menopausia, riesgos y beneficios de la terapia hormonal de reemplazo”). A partir de estos estudios la prevención primaria o secundaria cardiovascular ha dejado de ser una indicación de terapia hormonal. En reevaluaciones posteriores de estos estudios se ha observado un efecto diferente según la edad de la mujer y el tiempo transcurrido desde la última menstruación. Por lo tanto, declaraciones recientes de la NAMS (North American Menopause Society) 21 y la IMS (International Menopause Society) 22 se refirieren al efecto protector de estrógenos en la mujer en la edad media de la vida bajo estas circunstancias, desarrollando el concepto de ventana terapéutica. Con el objetivo de demostrar si la edad, el tiempo desde la menopausia, el índice de masa corporal, la dosis, el progestágeno elegido y la vía influyen o no sobre la protección cardíaca se está desarrollando el estudio KEEPS, que finalizará en 2010, y que probablemente arroje una nueva interpretación sobre este punto 23.

HEMOSTASIA La incidencia de enfermedad tromboembólica en la población general es de 6-18 cada 10.000 personas/año. En la población entre 50 y 60 años, ésta se incrementa a 34, y en la de más de 60 años es de 42 cada 10.000 personas/año. Este incremento se debe a un proceso multifactorial cuyo eje es el envejecimiento. Se desconoce el impacto de la menopausia sobre los eventos tromboembólicos, pero estudios clínicos encontraron aumento de riesgo de tromboembolismo en las pacientes bajo tratamiento sustitutivo hormonal 20, 24, 25, 26. Los factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica son: •

Hormonoterapia de reemplazo. RR: 2-4.

•

Predisposición genética: mutación del factor V de Leiden, déficit de ATIII, proteína C y proteína S.

•

Historia personal:

• •

Inmovilización Cirugía

- Hipertensión - Diabetes - Obesidad - Tabaquismo - Síndrome varicoso - Enfermedad tromboembólica previa

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MENOPAUSIA Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) El descenso de los estrógenos circulantes se refleja en síntomas cerebrales tales como: los sofocos, el humor depresivo expresado como irritabilidad, ansiedad o nerviosismo, disminución de la memoria, fatiga mental, astenia, insomnio y disminución de la libido. Estos síntomas son de aparición temprana y pueden comenzar con las alteraciones del ciclo, propias de la transición a la menopausia. Para algunos autores 27 la fluctuación hormonal del estradiol, propia de la perimenopausia, es también responsable de estos síntomas.

Fisiopatología Cada región del cerebro posee un rol específico en las funciones mentales. Aparentemente, los estrógenos tienen efecto sobre todas las células cerebrales en forma directa (receptores específicos) o indirecta (células estrógeno-sensibles conectadas con otras sin receptores a estos esteroides). Estudios de investigación han demostrado receptores específicos para estrógenos en las neuronas en ciertas áreas del cerebro, predominantemente en la hipófisis, hipotálamo, amígdala y septo lateral (parte del sistema límbico, relacionado con las emociones), hipocampo (área importante en el aprendizaje y la memoria) y la corteza cerebral 28. Los receptores α y β difieren en concentraciones en algunas áreas, mientras que en otras coinciden 29.

a) Síntomas vasomotores Al entrar en la menopausia, la mayoría de las mujeres experimentan síntomas típicos, conocidos como sofocos, y caracterizados por sudoración, vasodilatación cutánea y aumento de la frecuencia cardíaca. Éstos se relatan como la aparición brusca de rubor y calor ascendente en tórax, cuello y cara, generalmente asociados a sudoración y taquicardia. Pueden estar precedidos por un malestar epigástrico o torácico. Su frecuencia y su duración son variables, desde esporádicos hasta 20 episodios diarios (uno por hora) y, en general, se trata de una sensación fugaz, pero puede durar de 5 segundos a 1 hora. Es común observar la aparición de sofocos tanto de día como de noche. Cuando son nocturnos, despiertan a la mujer, generan un mal descanso y son los responsables de mialgias y artralgias inespecíficas. La importancia de los sofocos radica no sólo en el síntoma en sí mismo, sino en la irrupción que éstos generan en la vida cotidiana de la mujer, impidiendo su habitual desenvolvimiento. El sofoco es el síntoma más frecuente durante la menopausia inmediata. Algunas mujeres relatan la aparición de sofocos cuando perciben las primeras alteraciones del ciclo, mientras que otras comien-

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zan a percibirlos incluso cuando aún ciclan regularmente. El 70% de las mujeres sintomáticas refiere sofocos dentro de los primeros dos años de menopausia; el 25% persiste a los 5 años; y el 5% luego de 10 años de la última menstruación 30. La presencia de síntomas es más frecuente en aquellas mujeres con disminución abrupta de los niveles hormonales plasmáticos, en especial en aquellas a quién se les efectuó ovariectomía bilateral (quirúrgica, radioterapéutica o quimioterápica) 31. Existen factores ambientales que aumentan los sofocos, como la temperatura ambiente elevada, el clima húmedo y el ambiente más cerrado. A la inversa, los síntomas mejoran significativamente al mantener el ambiente aireado y refrigerado (Tabla 2) 32. Tabla 2: Factores que aumentan los sofocos. Factores que aumentan los sofocos - Hábito/dietéticos: alcohol, cerveza, tabaco, café, té, bebidas calientes, comidas picantes y/o ácidas - Medicamentosos: vasodilatadores - Ambientales: alta temperatura, humedad, ambiente cerrado. - Estrés

Fisiopatología del sofoco

Durante el sofoco, se producen cambios en el aparato cardiovascular y en la termorregulación. El aumento de la temperatura de la piel (de 1 ºC a 7 ºC) y de la conductancia preceden al incremento brusco de la temperatura que se produce en el sofoco. Este ocurre principalmente en los dedos de las manos y de los pies, y se acompaña de un incremento en la frecuencia cardíaca (4 a 35 latidos/min). Sin embargo, no se modifica la temperatura interna corporal ni la tensión arterial. Luego, la vasodilatación y la sudoración profusa contribuyen a disminuir la temperatura corporal, justificando el escalofrío post sofoco. Por último, la temperatura de la piel retorna a valores normales 33. Es interesante el hecho de que el sofoco se perciba en la parte superior del cuerpo, y sin embargo, se objetive a lo largo de toda la superficie corporal; cuanto menor es la temperatura inicial, mayor será el cambio de temperatura con el sofoco. Por esta razón, en muchos estudios se utiliza la medición de la temperatura tanto en los dedos de las manos como en los de los pies 34. Desde el punto de vista fisiopatológico, si bien es ampliamente conocido que los sofocos aparecen con el descenso hormonal de la menopausia, el estrógeno solo no representa la única causa, ya que

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sus niveles plasmáticos, urinarios y vaginales no presentan diferencias significativas entre las mujeres sintomáticas y asintomáticas. La primera observación es la presencia de sofocos al descender los niveles de estrógenos circulantes cuando se agota la reserva folicular del ovario. Un estudio35 demostró que los menores niveles plasmáticos de estradiol y estrona se correlacionaban con mayor severidad de los sofocos. Sin embargo, existen otras situaciones en las que los niveles bajos de estradiol no disparan un sofoco, ya sea en amenorreas hipotalámicas, anorexia nerviosa, exceso de ejercicio, etc36. Los estrógenos podrían ejercer también un efecto a nivel central al actuar sobre neuronas termosensitivas del área preóptica del hipotálamo 37. La hipótesis adrenérgica conjetura que esto se debería a una inestabilidad vasomotora central en la que un incremento de noradrenalina aumentaría GnRH en el hipotálamo, causando un descenso en el umbral de activación del termostato, que produciría vasodilatación y sudoración como mecanismos para descender la temperatura corporal 38. Estos datos han sido profundizados y avalados por la observación de un incremento plasmático significativo de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, un metabolito de la norepinefrina cerebral, previo y durante el sofoco. De esta forma, el aumento de temperatura corporal que precede a los sofocos no estaría dado por vasoconstricción periférica ni por aumento del metabolismo, sino por un mecanismo central noradrenérgico 39. Las gonadotrofinas aumentadas durante la menopausia intervienen en la génesis del sofoco, y se observa una disminución en la frecuencia de pulsos de FSH y LH en pacientes hipergonadotróficas hipoestrogénicas, pero no en aquellas mujeres con gonadotrofinas aumentadas y niveles de estradiol conservados. Esta disminución de los pulsos gonadotróficos se debe a una disminución en la fuerza del impulso hipotalámico de NA 40. Con respecto al papel de GnRH en la producción del sofoco, se comprobó que su administración continua sería la responsable de los sofocos, lo que no sucede cuando la administración es pulsátil41,42 y se propone una nueva teoría sobre la génesis del sofoco, basada en la termorregulación. De acuerdo con esta hipótesis, la temperatura central del organismo es regulada entre dos umbrales de temperatura. Al exceder el valor superior se produciría la pérdida de calor y al descender del valor inferior se producirían los mecanismos de conservación de temperatura; entre ambas zonas existiría una zona termoneutral donde pequeñas variaciones de temperatura no producirían respuestas termorregulatorias. En la mujer postmenopáusica, una zona termoneutral anormalmente estrecha podría disparar sofocos y escalofríos más fácilmente. Esto puede deberse a incrementos en la noradrenalina en el SNC.

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Fig. 1. Rol de la Noradrenalina.Teoría de la zona termoneutral.

Estudios en animales 43 demostraron diferencias entre animales ovariectomizados y controles (con actividad ovárica) a la exposición al calor. Frente al calor el organismo responde modificando la temperatura periférica (Tp), en forma precoz e intensa anteroalimentada, y genera luego, oscilaciones propias de una respuesta retroalimentada. Las ratas ovariectomizadas no logran producir una vasodilatación adecuada ni presentan oscilaciones en la Tp, y, por lo tanto su temperatura central se eleva. También se halló, una respuesta tiroidea diferente frente al calor según el nivel de estrógenos. Los animales ovariectomizados respondieron con un incremento menor de T3, T4 y TSH, con respecto al grupo con estrógenos. Estos hallazgos evidencian una conexión entre los estrógenos y las hormonas tiroideas en la regulación de la temperatura, que se corresponde con los fenómenos de desregulación térmica observados. Finalmente, Wyon reporta niveles plasmáticos incrementados antes y durante los sofocos de CGRP (péptido relacionado con el gen de calcitonina), neuropéptido “Y” y neuroquinina A 44. La administración intravenosa de CGRP en humanos produce vasodilatación cutánea, taquicardia e hipotensión45. Estos y otros mecanismos todavía desconocidos, tal vez imbricados entre sí, son los responsables de los sofocos.

b) Alteraciones del sueño Los disturbios del sueño en esta etapa suelen estar asociados a los síntomas vasomotores nocturnos, que generan un sueño fragmentado con múltiples despertares de breve duración, más la som-

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nolencia e irritabilidad diurna que genera el mal dormir. Las alteraciones del sueño aumentan con el progreso de los años y pueden ser halladas en el 30-40% de las mujeres mayores de 65 años46. El sueño es una función reparadora del cerebro. Se divide en dos grandes fases: sueño REM (movimiento rápido de ojos) y NREM (no movimiento rápido de ojos). Durante el sueño, estas fases alternan. Se llama fase de latencia REM al período que transcurre desde el inicio del sueño hasta el primer período REM. Durante la menopausia, es posible observar un período de latencia REM mayor y una menor eficiencia del sueño en mujeres que padecen síntomas vasomotores, situación que revierte con la administración de estrógenos 29. Es posible observar la presencia de apnea, caracterizada por pausas respiratorias durante el sueño, precedidas por ronquidos y dificultad inspiratoria progresiva 47. La apnea del sueño tiene relevancia, ya que predispone a arritmias cardíacas e infarto de miocardio. Estas entidades revierten con terapia de reemplazo hormonal 29. Estudios recientes 48 demuestran alteraciones en el sueño durante la menopausia, incluso sin la presencia de sofocos. El envejecimiento en sí mismo predispone a las alteraciones del sueño, que pueden ser insomnios de iniciación o de mantenimiento del sueño, hipersomnia o asincronías entre el sueño y la vigilia. En el caso del envejecimiento, la causa del insomnio se relaciona con la pérdida numérica o funcional de las neuronas en la zona del marcapaso y con la reducción nocturna de la melatonina. Se puede observar una somnolencia precoz por la noche y despertar más temprano en la mañana, con una disminución de amplitud de las fases, lo que genera una menor diferencia entre el sueño y la vigilia, que se exterioriza como somnolencia diurna e insomnio nocturno 47.

c) Alteraciones del humor La relación entre depresión y climaterio tiene su origen en el imaginario popular y la literatura novelesca. En los primeros estudios acerca de la menopausia, los síntomas vasomotores y los psicológicos, en los que se incluía la depresión, formaban parte del síndrome climatérico 49. Fatiga, dificultad en la concentración, irritabilidad, humor depresivo, ansiedad e insomnio han sido descriptos en este grupo etario. En los últimos años, diversos estudios se han abocado al tema depresión y menopausia. La mayoría no han encontrado asociación entre el status menopáusico y la depresión 50, ni con los niveles de estradiol 51. Sin embargo, en un estudio prospectivo se han encontrado mayores niveles de depresión en la perimenopausia, que se asocian a la presencia de síntomas vasomotores 52. Los cambios

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en el humor de la mujer estarían asociados a las variaciones de los estrógenos endógenos y al nivel sérico de éstos 53. Los cambios psicosociales de la mujer en esta etapa de la vida, la enfermedad, los problemas familiares, la disminución de la autoestima serían los factores fundamentales que provoquen un cierto humor depresivo en las mujeres que transitan la década entre 50 y 60 años 54, 55. Es frecuente observar, que aquellas mujeres que han sufrido una depresión a lo largo de su vida, frente a esta nueva etapa de duelo, pueden reaccionar de igual manera (Tabla 3).

Tabla 3: Factores de riesgo asociados a depresión en la menopausia -

Depresión previa

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Síndrome premenstrual previo

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Histerectomía

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Menopausia precoz

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Estrés psicosocial

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Actitudes negativas frente a la menopausia

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Estado de salud pobre

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Mala calidad de vida (tabaco, sedentarismo)

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Depresión posparto

Las principales áreas anatómicas relacionadas con la emociones son el hipocampo, la amígdala, el tálamo, parte del lóbulo temporal, cuerpos mamilares, septum pelúcido y corteza singular 29. La amígdala se relaciona con emociones específicas, como la dicha, el miedo y el enojo. Los esteroides sexuales afectan directamente estas áreas por medio de sus receptores específicos. Éstos se encuentran en altas concentraciones en el sistema límbico y en el hipotálamo 29. Asimismo, los estrógenos influencian el humor al alterar las concentraciones de neurotransmisores como la serotonina, cuyos niveles tienen relación con el humor y el bienestar (la depresión se debe, en parte, a la ausencia de esta amina). Los estrógenos aumentan la degradación de la monoaminooxidasa (MAO), enzima que cataboliza la serotonina; desplazan la unión del triptófano (precursor de la serotonina) a la albúmina en plasma, aumentando la concentración de triptófano libre, de forma tal que pueda penetrar en el SNC; y aumentan el transporte de serotonina al SNC 56.

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d) Área cognitiva El envejecimiento, tanto en el hombre como en la mujer, está asociado a la disminución de las funciones cognitivas. Existe controversia acerca del impacto de la menopausia sobre el deterioro en este proceso. En los últimos años, hubo un incremento de las investigaciones sobre los efectos de los estrógenos en el cerebro. Los estudios neurobiológicos demuestran la acción de los estrógenos en diferentes áreas cerebrales modulando los neurotransmisores, como la dopamina y la serotonina, y su acción sobre las sinapsis neuronales y sobre el flujo vascular cerebral 57. Las principales áreas cerebrales involucradas en la memoria son la corteza cerebral, los lóbulos temporales y el sistema límbico 29. Todas estas áreas poseen receptores para estrógenos, mayormente del tipo β, que marcan un alto nivel de selectividad para responder a los esteroides sexuales. Los estrógenos influyen en las funciones cognitivas por medio de varios mecanismos: 1) aumentando la acetilcolintransferasa, enzima necesaria para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor crítico en la memoria 56; 2) previniendo la pérdida de espinas dendríticas en las células piramidales del hipocampo 58 y 3) aumentando el número y longitud de estas últimas 59. Simultáneamente, se han realizado estudios clínicos a través de tests neurocognitivos donde se evalúan diferentes aspectos de esta área. Phillips y Sherwin 60 encontraron mayor rendimiento durante la fase ovulatoria en el pico estrogénico, que disminuyó en la fase lútea. Las mismas autoras observaron una disminución del rendimiento en las mujeres ovariectomizadas, situación que se revierte con la administración de estrógenos; esto no se observa en aquellas mujeres tratadas con placebo. Encontraron asimismo una correlación directa entre los niveles plasmáticos de estrógenos y el rendimiento en los tests 61. También Ditkoff halló una mejoría de la eficiencia en los tests de mujeres menopáusicas tratadas con THR 62. Por otro lado, Barrett-Connor y Kritz-Silversten 63 en un estudio longitudinal a través de 20 años, encontraron una disminución de las funciones cognitivas a lo largo del estudio, similar en hombres y mujeres, sin relación entre aquellas mujeres usuarias de THR (actuales o en el pasado) y aquellas que nunca la utilizaron 64. Algunos autores 65, 66 discuten si el efecto beneficioso de los estrógenos sobre el área cognitiva se debe a una acción per se sobre el SNC, o bien sería indirecta a través de la mejoría sobre los síntomas vasomotores y del área emocional que provocan los estrógenos.

e) Enfermedad de Alzheimer La demencia se diagnostica (DSM-IV) cuando hay severos déficits de la función cognitiva y de la memoria reciente, que causan imposibilidad de desenvolverse en el ámbito social u ocupacional 67. La

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enfermedad de Alzheimer es causa del 56% de las demencias 68. Es una enfermedad neurodegenerativa asociada a pérdida neuronal y desarrollo de placas de amiloide y ovillos neurofibrilares. Los estrógenos tendrían un efecto antineurodegenerativo al regular el metabolismo de la proteína β amiloide 66. La acción de los estrógenos sobre la enfermedad de Alzheimer (EA) es altamente discutida. La EA es 3 veces más frecuente en la mujer que en el hombre (la mujer vive más años que el varón y además tiene una susceptibilidad especial a contraer la enfermedad). Numerosos trabajos proporcionan datos acerca del efecto protector parcial de la THR en el desarrollo de la EA, con disminución de los síntomas y postergación en el tiempo de su aparición 69,70. Este sería un dato objetivo acerca del impacto de los estrógenos en las áreas cerebrales que modulan los aspectos cognitivos en la mujer. Sin embargo en el estudio Women´s Health Initiative, realizado en 16.608 mujeres, se encuentra aumento tanto del riesgo relativo como del absoluto de demencia en las mujeres mayores de 65 años tratadas con estrógenos conjugados de equino y medroxiprogesterona. Sería interesante conocer el efecto de la THR en las mujeres menopáusicas más jóvenes 71.

OSTEOPOROSIS Se define como osteoporosis a la fragilidad del esqueleto caracterizada por la pérdida de masa ósea y deterioro de la microarquitectura, situación que aumenta el riesgo de fractura 72. La osteoporosis primaria es aquella que se produce a partir de la menopausia, causada en un primer momento por el déficit estrogénico, y más avanzada la edad, por un conjunto de factores relacionados con el envejecimiento, como el déficit de vitamina D, la menor absorción de calcio intestinal, el aumento de hormona paratiroidea, etc. La osteoporosis secundaria es aquella en que se produce desmineralización ósea, causada por otras patologías 73. Su frecuencia se halla entre el 20 y el 30 % de los casos de osteoporosis 74, 75.

Patogénesis de la osteoporosis posmenopáusica La pérdida de masa ósea es el resultado de un aumento muy marcado en la resorción, que no logra ser compensado por la formación ósea. Se expresa en un primer momento en los sectores de hueso trabecular, como el que se encuentra en la columna vertebral y en el radio distal, porque son más activos metabólicamente; luego se produce en el hueso cortical 76. La disminución de la masa ósea se hace más evidente en los primeros 5 años de menopausia, con una disminución del 3 al 5% anual y luego de 1-2% en años posteriores 77.

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La evidencia clínica de este descenso del contenido mineral óseo es el aumento de fracturas osteoporóticas en la menopausia, principalmente en la muñeca, los cuerpos vertebrales y finalmente, la cadera 78. La osteoporosis menopáusica se debe principalmente al descenso del nivel de estradiol plasmático. Los estrógenos actúan por medio de factores locales e interleuquinas. El microambiente óseo es capaz de producir una gran cantidad de factores que actúan en la formación y en la remodelación ósea, entre ellos hallamos la interleuquina-1 (IL-1), la interleuquina-6 (IL6), el factor de necrosis tumoral α y β (TNF), el factor estimulante de colonia macrofágica (M-CSF) y el factor estimulante de colonia granulocito macrofágica (GM-CSF) 79. En condiciones de deficiencia estrogénica estas citoquinas se hallan aumentadas, produciendo un incremento en la proliferación, diferenciación y activación de células precursoras de osteoclastos, con inhibición de la apoptosis que produce un aumento en la vida media de estas células. Esta situación se traduce en un incremento marcado de la resorción ósea, no compensado por la formación. El descubrimiento reciente de una nueva citoquina, receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANK-L), su receptor (RANK) y su receptor soluble, la osteoprotegerina (OPG), ha establecido un nuevo paradigma en la biología de los osteoclastos (80). Esta teoría expone una regulación triangular entre RANK-L, RANK y OPG. En el hueso, RANK-L y OPG se producen principalmente en los osteoblastos, mientras que el RANK se expresa en los osteoclastos. De acuerdo con esta teoría, el RANK-L activa al RANK, y el sistema de 2º mensajero activa la osteoclastogénesis. Si el RANK-L se une a la OPG (el señuelo) no se producirá la activación de esta cascada. La evidencia sugiere que RANK-L/OPG podrían mediar los efectos antiresortivos de los estrógenos 80. En la siguiente figura se esquematiza la acción de estas 3 citoquinas noveles.

NEUTRALIZA

RANK-L

(+)

RANK OSTEOCLASTO Resorción ósea

Fig. 2. Interrelación entre Rank, Rank-L y OPG.

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OPG

El déficit de estrógenos también modifica la homeostasis del calcio. A nivel intestinal, se observa una disminución en la absorción de calcio, relacionada con una disminución de la 1,25(OH)2D3 plasmática, posiblemente por menor conversión dérmica. Por otro lado, se postula que los estrógenos tendrían un efecto directo sobre la absorción de calcio. A nivel renal, la deficiencia estrogénica se relaciona con una disminución en la resorción tubular de calcio, aumentando la calciuria, independiente de la PTH. Sin embargo, la dieta deficitaria en calcio, estimularía en forma secundaria a la paratohormona para mantener la calcemia dentro de valores normales.

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Factores de riesgo para Osteoporosis La incidencia de fractura presenta una fuerte relación con ciertos factores de riesgo, que se detallan a continuación (Tabla 4).

Tabla 4. Principales factores de riesgo relacionados a la osteoporosis (NOF). No modificables

Modificables

Historia personal de fractura en la edad adulta*

Gran fumadora* Gran bebedora de alcohol Deficiencia estrogénica - menopausia temprana (menor de 45 años) - amenorrea prolongada (mayor de 1 año) Baja ingesta de calcio Visión escasa Caídas recurrentes Sedentarismo/ inmovilidad prolongada Escaso peso (BMI 7 days different from normal)

≥ 2 skipped cycles and an interval of amenorrhea (≥ 60 days)

(a) 1 yr

until demise

(b) 4 yrs

Amen x 12 month

Duration of stage

FSH

None

FSH

*Estadio caracterizado más comunmente por síntomas vasomotores, elevado.

Tomado de Soules MR y col. Menopause; 8:402-407, 2001.

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La transición se presenta entre los 45 y 55 años, con una media de 50-51 años para el establecimiento de la amenorrea definitiva, aunque puede prolongarse hasta los 55 años o más. Estudios poblacionales han mostrado que el hábito de fumar y el bajo nivel socioeconómico influyen en la anticipación de la menopausia2, mientras que otros factores como la edad a la menarca, la paridad, el uso de contraceptivos hormonales, la raza, el índice de masa corporal y, particularmente, la historia familiar (edad de la madre al entrar en menopausia) influyen en la finalización de los ciclos3. Si el cese de la función ovárica ocurre antes de los 40 años, se define como menopausia prematura. También la menopausia puede ser inducida por cirugía, quimioterapia o radiación pelviana. La prolongación de la expectativa de vida de la mujer en las últimas décadas desafía al médico en general y al ginecólogo en particular a desarrollar nuevas estrategias en el manejo del síndrome climatérico, mejorar la comunicación y contención de las pacientes en esta etapa de la vida y a conocer las medidas terapéuticas que puede aplicar ante la paciente sintomática, así como el asesoramiento que debe brindar a la mujer para la prevención de las enfermedades crónicas que acompañan su envejecimiento. La percepción de las manifestaciones clínicas que acompañan al síndrome climatérico, así como los cambios en la calidad de vida, son individualmente muy variables y están influidos por los contextos culturales, las razas y las actividades profesionales. Las manifestaciones clínicas que acompañan a la menopausia son producto del agotamiento de la función ovárica y deben ser bien conocidas por el médico para administrar, cuando sea necesario, el tratamiento adecuado. Las irregularidades menstruales constituyen la primera manifestación de la pérdida de la ciclicidad menstrual y anticipan, en la transición de la menopausia, la caída de la secreción hormonal. Los síntomas vasomotores, muy característicos del síndrome climatérico, (sofocos, sudoración nocturna, enrojecimiento facial, palpitaciones) son producto de la alteración de los mecanismos centrales –a nivel de los núcleos hipotalámicos de la termorregulación- caracterizada por una disminución en las concentraciones de endorfinas que aumentan la liberación de norepinefrina y serotonina, gatillando una vasodilatación a nivel del tórax superior, cuello y cara. Acompañan a estos síntomas, alteraciones funcionales del sistema nervioso central que se manifiestan como trastornos del humor, ansiedad, depresión, alteraciones del sueño, disfunción sexual y cambios cognitivos. Otras manifestaciones clínicas que se asocian a la transición menopáusica no están directamente relacionadas con el déficit hormonal (cefaleas, dolores osteoarticulares). Instalado el síndrome climatérico, pueden aparecer manifestaciones más tardías del déficit estrogénico a nivel del piso pelviano, vagina y vejiga, problemas urogenitales caracterizados por la atrofia vaginal que produce sequedad vaginal, dispareunia, incontinencia de orina en sus diversas manifestaciones, prolapso y vaginitis inespecífica. Finalmente, aparecerán enfermedades crónicas asociadas con la menopausia y el envejecimiento, como la osteoporosis, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas.

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ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO Hasta la aparición de los primeros resultados del estudio WHI (Women’s Health Initiative)4 la tendencia general del tratamiento de reemplazo hormonal (THR) era la prescripción rutinaria de una asociación de estrógenos (generalmente conjugados equinos o transdérmicos) asociados a progestágenos (habitualmente semisintéticos, la medroxiprogesterona) en el caso de la paciente que conservara su útero en la pelvis, o la administración de estrógenos solos para el caso de las pacientes histerectomizadas, con el objetivo de controlar los síntomas, prevenirlos o prevenir la osteoporosis y la enfermedad coronaria. Los primeros datos del estudio WHI no mostraron beneficios cardiovasculares con la administración de estrógenos solos y un discreto aumento de los eventos cardiovasculares, particularmente en los primeros años de uso, en pacientes mayores de 60 años. El uso de la THR cayó significativamente en los años que siguieron a esa publicación debido a una serie de factores como: (1) la gran difusión periodística que se le dio a este estudio con una equivocada interpretación de los resultados, (2) la actitud crítica de los médicos ante la THR sin la debida interpretación de esa información, (3) la retracción de la industria farmacéutica en la propaganda de estas terapias, (4) la aparición de terapias alternativas no adecuadamente probadas científicamente o aún perjudiciales para la salud de las usuarias, (5) la creciente tendencia a la reducción del tiempo de uso de la THR y (6) la renuencia de médicos y pacientes a prescribir/usar THR 5. El re-análisis de los datos del estudio WHI, así como la evaluación de nuevas investigaciones, ha reducido el impacto inicial de los resultados del estudio a un mero agitarse entre las controversias desatadas por una valoración apresurada de la información obtenida del estudio inadecuadamente diseñado y su generalización a las mujeres menopáusicas que reciben THR 6. Surge, entonces un nuevo paradigma para la terapéutica hormonal en la transición menopáusica. No son ya las dosis altas o intermedias, ni los tratamientos indefinidos, ni los beneficios eternos de esta medicación, sino que, como resultado de nuevos estudios, nuevos preparados hormonales y de las experiencias más recientes, es que se concluye que con dosis bajas, o aún ultra bajas, durante tiempos limitados y comenzando en pleno período de transición se van a obtener los mejores resultados terapéuticos, los mayores beneficios y los menores riesgos 6. La Tabla 2 compara las dosis de los diferentes estrógenos usados hasta la actualidad y las diferentes equivalencias de las distintas formas farmacológicas. Tabla 2. Diferentes equivalencias en las distintas formas farmacológicas del estradiol. Dosis

alta

estándar

baja

ultrabaja

ECE (mg)a 17β E2 Microniz (mg)b E2 valer (mg)c 17ßE2 Transderm (μ g)d

1,25

0,625

0,3/0,45

4 2

2 1

1

0,5

100

50

25

14

a. Estrógenos conjugados equinos; b. 17β-estradiol micronizado; c. valerianato de estradiol; d. 17β-estradiol transdérmico

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¿Cuándo tratar? Actualmente se admite que la THR debe indicarse en pacientes sintomáticas para aliviar o eliminar las molestias que producen los sofocos, la sudoración profusa, las palpitaciones y el insomnio; otros síntomas, no directamente relacionados con las carencias de estrógenos, podrán mejorar (fatiga, irritabilidad, depresión, cambios en el carácter, nerviosidad, disfunción sexual). La calidad de vida mejorará sustancialmente. La atrofia urogenital y sus consecuencias (sequedad vaginal, dispareunia, urgencia y aumento de la frecuencia urinaria) mejoran con la THR o la administración local de estriol. La menopausia prematura o temprana debe ser tratada hasta la edad media de la menopausia para prevenir osteoporosis y, probablemente, eventos coronarios; las dosis podrán ser algo mayores a las de uso actual8.

¿Desde cuándo tratar y cómo? En la perimenopausia –comienzo de las manifestaciones clínicas de la transición menopáusica- se utiliza progesterona micronizada para regularizar los ciclos alterados, o asociaciones secuenciales cuando se manifiestan los síntomas de carencia estrogénica (administración cíclica de estradiol en sus diferentes formas farmacológicas asociado a 10-14 días de progesterona). Las asociaciones de estrógenos con drosperinona pueden ser útiles en pacientes con formas leves de hipertensión arterial7. Establecida la menopausia, lo ideal es comenzar el tratamiento tempranamente, no más allá de los 2 a 3 años (ventana de oportunidad) y los esquemas deberán diseñarse a la medida de la situación clínica de cada paciente.

¿Qué dosis? La mínima necesaria para aliviar los síntomas y mejorar su calidad de vida, minimizando efectos secundarios y riesgos. La mayoría de las pacientes responderán satisfactoriamente a dosis tan bajas como: ECE (mg) 0.3 / 0.45, 17β E2 microniz (mg) 0.5 / 1, E2 valer (mg) 1 o 0.5, 17β E2 transderm (mg) 37.5 / 25 / 14. Se iniciará con la menor dosis y se reajustará a las 8-12 semanas del inicio (solo el 20% requerirán aumentar la dosis).

¿Cuánto tiempo tratar? Hemos afirmado más arriba que el tratamiento de la menopáusica debe ser “a medida”. La duración del tratamiento depende de las indicaciones, de la intensidad de los síntomas, de la dosis y del tipo de esquema elegido. Se dice “el menor tiempo posible”, pero la decisión no debe ser arbitraria; suspender temporariamente el tratamiento permite definir la continuidad y valorar los riesgos y beneficios. Con la progresión de la edad debería reducirse la dosis. El tratamiento local con estriol o similares, en caso de atrofia urogenital, puede ser indefinido.

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¿Qué vías de administración? Se evitará la vía oral en pacientes con hipertrigiceridemia, enfermedad hepática y migrañas. Con respecto al riesgo de trombosis venosa, los estudios observacionales y de caso-control mostraron un efecto neutro, aún en presencia de factores de riesgo como obesidad y trombofilias. En las pacientes en que persisten los síntomas urogenitales a pesar de la administración de THR, el agregado de estrógenos vaginales en dosis bajas puede beneficiar la calidad de vida de las pacientes y no agrega morbilidades. Las dosis bajas o ultrabajas de E2 - no opuesto con progesterona - parecen no producir niveles significativos de hiperplasia endometrial, pero su uso exige controles endometriales periódicos.

Contraidicaciones para el uso de THR •

Cáncer de mama o de endometrio actual, sospechado o tratado

•

Sangrados genitales de etiología desconocida

•

Hiperplasia endometrial no tratada

•

Antecedentes de tromboembolismo venoso o pulmonar

•

Enfermedad tromboembólica arterial actual o reciente (angina, infarto)

•

Hipertensión arterial no tratada

•

Porfiria cutanea tardía (contraindicación absoluta)

RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO Dado que diversas cuestiones relacionadas con la THR en el período de transición hacia la menopausia no están definitivamente cerradas, y publicaciones recientes han puesto en conflicto conceptos que parecían definitivos, como los efectos sobre el cáncer de mama u otros cánceres, la enfermedad cardiocoronaria y los problemas degenerativos del SNC, se hace necesario un análisis actualizado de los riesgos y beneficios de la THR.

Efectos sobre la osteoporosis en la postmenopausia8 Las mujeres menopáusicas tratadas con TRH durante la ventana de oportunidad, se benefician significativamente en la conservación o recuperación de la masa ósea, con reducción en la incidencia de fracturas vertebrales y en cadera9. Las dosis bajas o ultrabajas de estradiol benefician igualmente –o ligeramente menos- que las dosis estándar de THR, aunque aún no se disponen de datos referentes a

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la reducción de la incidencia de fracturas; el agregado de progestágenos pueden potenciar el efecto de los estrógenos10. Otras medidas como la reducción del peso corporal, un programa de ejercicios adecuados, la administración de calcio y vitamina D y el dejar de fumar, ayudan en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. No se justifica la administración de estrógenos después de los 60 años en la prevención de fracturas relacionadas con la osteoporosis atento a la posibilidad de usar bifosfonatos, con resultados equiparables11.

Efectos sobre la enfermedad cardio-coronaria8 La administración de estrógenos en mujeres que no padecen enfermedad cardiocoronaria, y que recientemente han establecido la menopausia, no aumenta el riesgo de padecer esta enfermedad. El estudio WHI había establecido que la administración de terapia hormonal combinada continua incrementaba el riesgo de padecer enfermedad cardiocoronaria en mujeres mayores de 70 años (19 casos adicionales cada 100000 usuarias), pero el re-análisis de los datos mostró que en la población de mujeres recientemente menopáusicas, la THR no incrementaba el riesgo y que el uso de esta terapia reducía significativamente el riesgo global de muerte por todas las causas en un 30%. En la cohorte de mujeres histerectomizadas del estudio WHI, que recibieron solo estrógenos antes de los 60 años, las mediciones indirectas de ateroesclerosis (por TAC) mostraron una significativa reducción, lo que habla de un posible efecto protector de los estrógenos cuando son administrados a poco de establecerse la menopausia (ventana de oportunidad)12. El riesgo de desarrollar ateroesclerosis y enfermedad cardiocoronaria se correlaciona con el momento en que se comienza la THR y la duración de la misma13, por lo que no se aconseja iniciar THR en mujeres postmenopáusicas que han superado la ventana de oportunidad para el tratamiento (después de 3 años de menopausia o mayores de 60). De igual modo, no debe iniciarse THR en mujeres con enfermedad coronaria con el propósito de prevenir un segundo episodio. Además de los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los factores de riesgos cardiovascular, estructura y función de los vasos sin patología aterogénica, se ha observado una reducción de la resistencia insulínica y del riesgo de diabetes tipo 2.

Efectos sobre la enfermedad tromboembólica venosa y el accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico8. El estudio WHI, como otros estudios epidemiológicos, demostraron que los estrógenos aumentan el riesgo de tromboembolismo y “stroke”, relacionados con la dosis, el tiempo de uso y los factores de riesgo (edad [>60a.] y obesidad [índice masa corporal >25]). La iniciación de la THR dentro de la ven-

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tana de oportunidad, en ausencia de factores de riesgo, no se asocia a un incremento de la incidencia de accidente cerebrovascular. La administración transcutánea de estrógenos parece tener menor riesgo que la vía oral14.

THR y cáncer a) Cáncer de mama Numerosas investigaciones relacionan una mayor incidencia de cáncer de mama en mujeres usuarias de THR a largo plazo (más de 5 años), pero el incremento no es mayor al esperado en mujeres que tienen factores de riesgo para desarrollarlo (menarca temprana, primer embarazo después de los 35 años, nuliparidad, anovulación, discreto consumo de alcohol) y las lesiones parecen relacionarse más con un efecto de promoción de los estrógenos sobre lesiones pre-existentes que a la formación de novo de lesiones malignas. De acuerdo al estudio WHI, el incremento absoluto del número de cánceres mamarios en usuarias de THR, en relación con las no usuarias, luego de 5 años de uso, es de 8 nuevos casos por 10000 mujeres, aunque revisiones sistemáticas han mostrado un riesgo inferior (4/10000). Posteriores análisis del estudio WHI mostraron que el incremento real de la incidencia del cáncer de mama en usuarias de THR se producía luego de 7 años de tratamiento15. A pesar del mínimo incremento en la incidencia del cáncer de mama en usuarias de THR, no se ha demostrado un incremento de la mortalidad por este cáncer en la mayoría de los estudios16. El problema del cáncer de mama en usuarias de THR no es un problema cerrado. Recientes análisis de los datos del WHI han demostrado un mayor riesgo de cáncer mamario en mujeres que iniciaron la THR a poco de instalada la menopausia, cualquiera sea el tiempo de uso17, pero el riesgo se desvanece a poco de suspender el tratamiento, no incrementándose en usuarias antiguas de THR; esta aseveración obliga a discutir con la paciente los riesgos de comenzar tempranamente el tratamiento y su continuidad. Por otra parte, el agregado de progestágenos aumenta el riesgo intrínseco del uso de los estrógenos, aunque no todos los progestágenos tienen el mismo efecto (los naturales parecen no tener efecto mientras que los sintéticos, particularmente la medroxiprogesterona, parecen agregar más riesgo)18. La mayoría de los estudios observacionales demostraron que los cánceres mamarios diagnosticados en usuarias actuales de THR tienen mejor pronóstico que los diagnosticados en no usuarias, aunque se trata de tumores de tamaño ligeramente mayor y con metástasis linfáticas más frecuentes8. En los años que siguieron a la publicación del estudio WHI se notó una considerable reducción en la prescripción y uso de la THR, fenómeno que se acompañó de una reducción en la incidencia del cáncer mamario y de sus lesiones precursoras19,20.

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La THR se asocia a un aumento de la densidad senográfica, lo que limita la capacidad diagnóstica del procedimiento, pero no parece aumentar el riesgo de cáncer mamario. Las terapias combinadas aumentan (secuenciales 15%, continuos 30%) más que los estrógenos solos (5%) la densidad mamaria radiológica, pero, de hecho, el factor constitucional juega un rol importante.

b) Cáncer de endometrio El adenocarcinoma de endometrio es un tumor estrógeno-dependiente que mayormente (75%) se presenta en la postmenopausia; el riesgo en la población general es bajo (2.6/100 mujeres), pero en pacientes que han recibido estrógenoterapia se incrementa significativamente (3 a 15/100 mujeres) dependiendo de la dosis y del tiempo de exposición21,22, por lo que se hace necesario que, en las pacientes que conservan el útero, la terapia estrogénica deba asociarse a progesterona natural o a progestágenos semisintéticos o sintéticos para proteger el endometrio del efecto proliferativo de los estrógenos. Las dosis bajas o ultrabajas de estrógenos solos no parecen aumentar el riesgo si el período de uso es corto, pero es necesario controlar el espesor endometrial por ecografía transvaginal con frecuencia anual, si el tratamiento se prolonga. La obesidad es una condición natural que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio en la menopausia por efecto de la interconversión periférica de andrógenos débiles en estrona (por aromatización), cuyo efecto prolongado estimula la hiperplasia endometral que lleva al carcinoma. Este efecto está directamente relacionado con el exceso de peso, llegando a multiplicar el riesgo por 10 en pacientes que tienen más de 15 kgr. de sobrepeso. Por otra parte, pacientes con un índice de masa corporal que supere los 40 kgr/m2 multiplican el riesgo de muerte en 6 veces. Aún en ausencia de THR, es necesario el control anual del espesor endometral en las pacientes obesas y utilizar los progestágenos preventivamente cuando el espesor supere los 5 mm. En los tratamientos secuenciales, la administración de progestágenos debe ser de 14 días; en los tratamientos prolongados se incrementa ligeramente el riesgo de cáncer de endometrio, no así en los continuos, donde se produce una atrofia endometrial y, aún en tratamientos prolongados, el riesgo de desarrollarlo es inferior al de la población general8.

c) Cáncer de ovario Los estudios para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de ovario en usuarias de THR son contradictorios y muchas veces inconsistentes por los diferentes diseños de las investigaciones, las diferencias entre las poblaciones estudiadas y las diferentes dosis, esquemas terapéuticos, vías de administración y duración del tratamiento. De todos modos, las publicaciones más recientes23,24, en concordancia con es-

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tudios anteriores, demuestran un ligero incremento del riesgo relativo, tanto en estudios de cohorte como de caso-control, que aumenta con la prolongación del tratamiento. A pesar de la reacción opuesta de la Sociedad Internacional de Menopausia (www.imsociety.org) tanto el estudio WHI25 como el Millon Women Study26 mostraron ligeros incrementos en el riesgo.

d) Cáncer de colon La THR combinada reduce un tercio el riesgo de cáncer colorectal, con mayor reducción en las mujeres mayores pero, llamativamente, los tumores del grupo de THR fueron más avanzados, con mayor número de metástasis ganglionares. Con la administración de estrógenos solos en mujeres mayores de 70 años el riesgo se incrementa27.

e) Otros cánceres La THR no incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino. Recientemente, se ha mostrado un incremento en la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón en usuarias de THR, no así en la incidencia de este cáncer28. Efectos sobre la función cognitiva y la demencia Algunos estudios epidemiológicos habían sugerido que la administración de estrógenos en la menopausia preservaba la función cognitiva y la demencia, pero el estudio WHI no mostró una significativa mejoría en estos parámetros, aunque con un seguimiento de solo 4 años. De igual modo, el estudio mostró un efecto un incremento del riesgo de desarrollarla. Otros posibles beneficios La THR combinada parece tener un efecto protector sobre el desarrollo de la diabetes tipo 2 probablemente mediado por la disminución de la resistencia insulínica, independiente del peso corporal.Tanto el estudio HERS como el estudio WHI mostraron este efecto, aunque este hallazgo no justifica la indicación de la THR como estrategia para la prevención de la diabetes29. Si bien los estrógenos administrados por vía oral parecen no reducir la frecuencia de infecciones urinarias recurrentes, la administración vaginal de estriol puede reducir este riesgo29-31. Parece razonable administrar estrógenos locales en mujeres postmenopáusicas con recurrencia de infecciones urinarias por el efecto que estos esteroides tienen no solo sobre el epitelio sino también sobre todo el tracto genital inferior. En el caso de las distintas formas de incontinencia urinaria, la administración de estrógenos parece, por lo menos, provocar mejorías subjetivas en las formas al esfuerzo y en las vejigas hiperactivas, disminuyendo los síntomas de urgencia y frecuencia32.

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Los estrógenos han mostrado un efecto variable sobre la calidad de vida de las mujeres postmenopáusicas medicadas, dependiendo de la edad, sintomatología y las condiciones comórbidas acompañantes, pero, a excepción del control de los síntomas, poco beneficio se ha notado en este sentido29. Para el caso de las pacientes con depresión, la administración de estrógenos parece tener efecto beneficioso29. Se han descripto, también, otros efectos beneficiosos relacionados con la preservación del colágeno cutáneo, la reducción en la incidencia de cataratas (con el uso prolongado) y de fenómenos inflamatorios osteoarticulares. Otros posibles riesgos Se ha descripto un incremento significativo en el riesgo de desarrollar litiasis vesicular, lo que determinó un aumento del 38% en las cirugías biliares33. Si bien no está contraindicado el uso de estrógenos solos o combinados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva, se ha descripto la posibilidad de un empeoramiento del broncoespasmo en asmáticas, así como el desarrollo de estos fenómenos espasmódicos obstructivos en mujeres que no lo habían padecido antes29. En pacientes menopáusicas con miomas uterinos, la administración de THR puede inducir un incremento en el volumen de estos tumores. Los estrógenos parecen ser responsables de un discreto aumento del riesgo de desarrollar lupus eritematoso sistémico o incrementar los episodios agudos de esta enfermedad crónica; también pueden aumentar los fenómenos de Raynaud. Finalmente, se ha descripto un incremento del síndrome de ojos secos en pacientes que reciben THR.

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ANDROPAUSIA: ESTUDIO Y DIAGNÓSTICO Oscar A. Levalle

1. Definición Existen numerosas denominaciones para definir la declinación de andrógenos en los varones con el paso de los años. En la literatura se lo ha denominado inadecuadamente “menopausia masculina” o “climaterio masculino” pero en la actualidad se aceptan términos técnicamente más adecuados como “síndrome de deficiencia de testosterona asociada a la edad” o “hipogonadismo de instalación tardía”. Sin embargo, el término “andropausia” se ha impuesto en muchos ámbitos y aún popularmente es suficientemente demostrativo para identificar el síndrome. Es un cuadro clínico y bioquímico caracterizado por síntomas y signos que aparecen con la edad avanzada, asociados con valores de testosterona plasmática por debajo del límite inferior normal en hombres sanos y jóvenes. Esta condición puede provocar cambios en la calidad de vida y afectar adversamente múltiples órganos y sistemas.

2. Introducción Los datos demográficos demuestran que la expectativa de vida se incrementó notablemente en el último siglo, sobre todo en países desarrollados y aún en aquellos considerados emergentes o en vía de desarrollo, dentro de los cuales podremos incluir a nuestro país. Unos pocos datos tomados del World Atlas of Ageing (1) editado por la OMS avalan esa afirmación. Para tener una dimensión del cambio en la expectativa de vida del ser humano, podemos remontarnos al primer registro confiable que data de la antigua Roma donde era de 22 años. Se necesitaron cerca de 2000 años para duplicar esa cifra ya que, por ejemplo en EEUU, el promedio de vida era de algo más de 40 años al comenzar el siglo XX. Sólo un siglo después, o sea en la actualidad, se volvió a duplicar la expectativa de vida, la cual en países desarrollados alcanza ya los 80 años. Este impresionante cambio en combinación con una marcada disminución de la tasa de fertilidad y natalidad, produce una modificación sustancial de la pirámide demográfica. Ello conduce al envejecimiento

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de la población lo cual queda demostrado por el hecho que en 1900 había en el planeta un 4% de personas mayores de 65 años, mientras que en la actualidad la cifra es de un 13% y se calcula que para el 2025 habrá un 20% de la población mundial por encima de esa edad. Nuestro país no escapa a esa realidad, ya que los datos censales indican que en 1975 había un 7.6% de personas mayores de 65 años, en la actualidad el porcentaje se incrementó al 10% y se estima para el 2025 que ascenderá al 15%. Este cambio tiene impacto sobre múltiples facetas de las condiciones de vida en la época actual (Mercado laboral, Crecimiento económico,Vivienda, Esquema de pensiones, Estructura familiar) y, en lo que respecta a nuestra área, Cuidados crónicos y Servicios de salud, con el fin último de mejorar la calidad de vida de las personas de mayor edad. La expectativa de vida de los hombres es 5 a 6 años menor que en las mujeres, pero la vejez masculina en el aspecto endocrino-reproductivo, ha despertado menos interés que en la mujer hasta poco tiempo atrás. Recientemente, han aumentado los estudios acerca de la condición hormonal del hombre a edades avanzadas. Así, la deficiencia de andrógenos en el hombre mayor se transformó en un tópico de discusión en todos los ámbitos médicos vinculados a la endocrinología, geriatría, gerontología y envejecimiento biológico. Por lo tanto, en este capítulo desarrollaremos una serie de tópicos que definirán la declinación de andrógenos con la edad, la fisiopatología de esa condición y su eventual relevancia clínica, lo cual dará pié para el desarrollo en el próximo capítulo a las indicaciones y contraindicaciones del reemplazo hormonal.

3.Variación en los niveles de andrógenos en el hombre adulto La declinación androgénica en el varón a lo largo de la vida es aún motivo de debate ya que varios estudios previos, en la década de los años 70, mostraban resultados contradictorios y hasta los años 80 no había estudios epidemiológicos sólidos que sostuvieran la real existencia de una caída en los andrógenos. Basta recordar que antes de 1980, más de la mitad de los trabajos publicados dudaban de la declinación en los andrógenos mientras que desde esa fecha, la enorme mayoría de los reportes epidemiológicos, casi todos transversales y unos pocos longitudinales, confirman que a partir de la quinta década de vida hay una disminución paulatina en los niveles circulantes de testosterona y de otros andrógenos. Una veintena de 25 estudios publicados entre 1980 y 1995 confirman la caída de andrógenos circulantes asociada a la edad en hombres sanos. Es así que una proporción significativa de la población de hombres añosos es afectada por la depleción de testosterona. En línea con lo recientemente descripto, se sabe que la testosterona circulante declina hasta un 40 % entre los 40 y 80 años de vida. Solo en hombres excepcionalmente sanos la hormona puede presentar valores dentro el rango normal a edades muy avanzadas (2).

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Se estima que en el 38% de hombres sanos mayores de 60 años de edad presentan un valor de testosterona total sérica menor de 13.9 nmol/L=3.0 ng/ml (límite inferior normal) (3). Sin embargo, como puede observarse en la Figura 1, en numerosos hombres sanos de edad avanzada se registraron niveles de testosterona total en rango similar al de varones jóvenes (4). Como veremos luego, esta situación se explica porque la medición de la concentración total de testosterona circulante, no refleja cabalmente el estado androgénico real del hombre añoso (3,4).

Testosterona Total (ng/ml) 10 8 6 4 2 0 20

30

40

50

60

70

80

90

Años Figura 1: Concentración plasmática de testosterona total en una población sana (n=176) de 21 a 84 años de edad. Tomado de Levalle y col (4)

La mayoría de los estudios poblacionales publicados para evaluar los cambios androgénicos vinculados con la edad de los varones fueron transversales, mientras que solo se han llevado a cabo, limitados estudios longitudinales en un pequeño número de individuos (5-9). Algunas de las discrepancias en los niveles de andrógenos pueden ser explicados por la variabilidad en la salud de los individuos estudiados, las condiciones socioeconómicas, otros factores asociados (tabaquismo, ingesta de alcohol), el momento del día en que se efectuó la extracción de sangre (importante por el ritmo circadiano de la testosterona), etc. Más allá de estas cuestiones metodológicas comunes a todas las revisiones de trabajos publicados provenientes de diversos ámbitos científicos, geográficos, etc, las discrepancias pueden obedecer a otros múltiples factores, pero que se pueden reducir a dos hechos que han creado confusión en los investigadores clínicos preocupados por el tema:

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1) investigadores que sostienen que los hombres mayores presentan una reducción en los niveles androgénicos por lo cual experimentan una menor actividad sexual, virilidad o fertilidad y todo ello asociado a cambios metabólicos. Otros especulan que esos hechos son de difícil diferenciación de variables vinculadas al estrés, enfermedades neuroendocrinas, desnutrición, obesidad, uso de drogas o medicamentos por otras enfermedades concomitantes y aún por las modificaciones biológicas propias del envejecimiento. 2) por otro lado, un hecho que ha confundido frecuentemente la interpretación de los resultados, ha sido la técnica empleada en la determinación de la testosterona circulante. Respecto de este último ítem, debemos recordar que la testosterona en sangre periférica circula de tres maneras bien definidas: unida a la globulina ligadora de hormonas sexuales, SHBG (38-40 %), unida a la albúmina (60 %) y en forma libre (sólo un 1-2%). La afinidad de la testosterona por la SHBG es muy alta lo cual hace que el tiempo de disociación del complejo hormona-globulina transportadora sea mayor al tiempo que insume el paso de la sangre por el territorio capilar. Es por ello, que ese porcentaje de testosterona no esté “disponible” para actuar en los tejidos blancos. En la actualidad se acepta que la testosterona biodisponible está constituida por la fracción libre más la unida a albúmina, la cual presenta escasa afinidad y por ello bajo tiempo de disociación (10,11). En algunas circunstancias patológicas en que aumentan la SHBG (hipertiroidismo, cirrosis hepática, deficiencia de GH, administración de estrógenos), la testosterona total puede estar dentro de la normalidad pero la determinación de la forma libre o la testosterona biodisponible serán las que confirmarán el estado de hipoandrogenismo. Un hecho similar ocurre con el hombre a lo largo de la vida adulta y la vejez. Esta situación aparentemente paradojal se debe a que a partir de los 40 años, la SHBG se incrementa en promedio un 1.2%/año y la testosterona libre declina en un porcentaje similar, la testosterona unida a la albúmina disminuye un 1%/año mientras que la testosterona total cae sólo el 0.4%/año (9). Un estudio longitudinal más reciente mostró datos aún más contundentes. Los autores describen que la testosterona total declina 0.8%/año y que la SHBG aumenta un 1.6%/año (12). Esta diferencia en el comportamiento de los esteroides sexuales explica la discrepancia entre los niveles de testosterona total y biodisponible en el hombre añoso. Finalmente, otros andrógenos séricos y sus metabolitos también declinan con la edad, entre ellos androstanediol, glucurónido de androstanediol, dehidroepiandrosterona y la dehidroepiandrosterona sulfato (9,12-14). Avalando lo expuesto precedentemente y a modo de ejemplo, Vermeulen (15) determinó sólo la concentración de testosterona total y halló una prevalencia de hipogonadismo de aproximadamente el 20% entre los 60 y 80 años y del 35% en mayores de 80 años. Pero en el estudio de Harman y col (8), la determinación en los mismos individuos de la testosterona total y del índice de testosterona libre, mostró que la prevalencia de hipogonadismo era claramente diferente según la edad: en las décadas de los

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60 años un 19% y 34%, de los 70 años un 28% y 68% y para más de 80 años 49% y 91%, respectivamente (Figura 2).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20-29

30-39

40-49

T Total

50-59

60-69

70-79

+80 años

Índice T Libre

Figura 2: Diferente prevalencia de hipoandrogenismo asociada a la edad según la determinación de testosterona total o el índice de testosterona libre. Modificado de Harman S. y col (8)

Aunque en la actualidad hay pocas discrepancias sobre la existencia de la declinación androgénica asociada a la edad, el impacto fisiológico y clínico de esta entidad debe todavía ser aclarado en diversos aspectos.

4. Fisiopatología de la declinación androgénica asociada con la edad Los mecanismos por los cuales se instala la deficiencia androgénica difieren radicalmente con los que promueven la menopausia. En la mujer, alrededor de los 50 años, desaparece bruscamente la secreción cíclica de estrógenos por agotamiento de la reserva ovárica de folículos primordiales. Como consecuencia, los niveles de gonadotrofinas, en particular de FSH, se incrementan dramáticamente sugiriendo indemnidad de la unidad hipotálamo-hipofisaria. En el varón, los mecanismos que conducen al descenso androgénico en hombres sanos incluyen una combinación de alteraciones testiculares e hipotálamo-hipofisarias. Esos cambios son lentos y sutiles

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conduciendo lentamente al descenso androgénico previamente descripto. Por ello, si bien en alguna oportunidad se intentaron establecer analogías entre la menopausia y el hipogonadismo de instalación tardía o andropausia, en la Tabla 1 se describen las diferencias entre ambas entidades. Tabla 1: Diferencias entre el déficit androgénico del hombre añoso y la menopausia

Comienzo Intensidad del déficit Prevalencia Origen

Menopausia

Andropausia

Brusco, entre 1 a 2 años Casi completo de estrógenos 100 % de las mujeres Ovárico

Gradual, a través de varios años Parcial de andrógenos Más del 50% de los hombres Dual: testicular e hipotálamo-hipofisario

La andropausia se caracteriza por la disminución en el número de células de Leydig y también de su capacidad secretoria espontánea y aún bajo el estímulo con LH exógena (16-18). Pero a su vez, existe una deficiencia hipotálamo-hipofisaria ya que se han descripto en diversos ensayos básicos y clínicos una escasa respuesta gonadotrófica al estímulo con GnRH. Además, se ha sugerido que habría una disminución en la actividad biológica de la LH y FSH, demostrado a través de una menor relación bio/inmune de ambas gonadotrofinas. Finalmente, el hipotálamo también parece estar involucrado en la fisiopatología de este fenómeno ya que se describió una menor frecuencia de pulsos de LH (como expresión indirecta de la pulsatilidad de GnRH) en hombres añosos que por otro lado se hallaban sanos (14,19-21). Es importante remarcar que la presencia de hipoandrogenismo en un hombre mayor, no descarta la posibilidad de estar en presencia de un hipogonadismo “convencional”. Este cuadro clínico es bien conocido y cuando se debe a trastornos testiculares (hipogonadismos primarios), como cursa con desenfreno gonadotrófico, ello facilita el diagnóstico diferencial con el de andropausia el cual habitualmente presenta valores normales/bajos o levemente elevados de LH y FSH. Dentro de las causas más comunes de Hipogonadismo Primario se encuentra el Síndrome de Klinefelter, Orquitis, Criptorquidismo, traumatismo, terapia radiante, etc, situaciones que no siempre han sido diagnosticadas a edades más tempranas. En el caso de los Hipogonadismos por lesiones en la unidad hipotálamo-hipofisaria (secundarios), existe una dificultad adicional en el diagnóstico diferencial ya que presentan un cuadro bioquímico similar al de la andropausia. Por ello, en todo hombre mayor con deficiencia de andrógenos (en particular si presentan niveles muy bajos de testosterona, LH y/o FSH), debe descartarse la presencia de tumores hipotalámicos o hipofisarios con o sin hiperprolactinemia. También deben investigarse otras causas de hipogonadismo secundario (Hipofisitis, Infecciones, Traumas, Aracnoidocele, Sarcoidosis, etc), con los estudios complementarios adecuados tales como resonancia magnética de la región selar, campimetría, evaluación de otros ejes endocrinos, etc.

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Finalmente, debe tenerse en cuenta que las enfermedades crónicas, Cáncer, Desnutrición, Anorexia, enfermedades psiquiátricas, usos de múltiples drogas, psicofármacos e insuficiencia renal para nombrar sólo algunas, son también causa del descenso de la testosterona en varones de cualquier edad.

5. Diagnóstico y Cuadro clínico de la andropausia 5.1. Diagnóstico clínico Hasta el momento se acepta que el diagnóstico de andropausia para que sea pasible de una terapéutica requiere de la presencia de dos aspectos fundamentales: 1º) un cuadro clínico que presente signos y síntomas sugestivos de deficiencia androgénica y 2º) la comprobación de una concentración baja de testosterona circulante. En la Tabla 2 se describen los efectos biológicos de la testosterona divididos arbitrariamente en reproductivos y no reproductivos para una mejor comprensión de los signos y síntomas vinculados con su deficiencia.

Tabla 2: Efectos biológicos de la testosterona Efectos Biológicos Reproductivos

Efectos Biológicos no Reproductivos

Diferenciación y desarrollo de estructuras Wolffianas

SNC: efectos cognitivos, sobre comportamiento sexual, agresividad, diferenciación sexual cerebral

Iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis

Piel: estímulo sobre vello y glándulas sebáceas

Desarrollo y mantenimiento de próstata, epidídimo, vesículas seminales

Hematopoyesis y fibrinolisis

Estímulo de erecciones espontáneas nocturnas

Riñón: secreción de eritropoyetina

Estímulo de libido y erecciones

Efectos Metabólicos: sobre lípidos y sensibilidad insulínica

Regulación de la liberación basal de GnRH y gonadotrofinas

Hueso: condrocitos, osteoblastos

Regulación de la liberación dinámica de GnRH y gonadotrofinas

Hígado: factores de crecimiento, SHBG

Composición corporal: músculo, tejido graso

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Con el recuerdo de las acciones fisiológicas de la testosterona podemos describir fácilmente el cuadro clínico que induce al diagnóstico de andropausia (Tabla 3). Tabla 3: Manifestaciones clínicas asociadas a la andropausia (22-27) Síntomas vasomotores

Caloradas / Sudoración Insomnio – Nerviosismo

Sexualidad

Menor interés sexual Pobre función eréctil – Menos erecciones espontáneas Debilidad eyaculatoria - Menor eyaculado Menor movilidad espermática Menor capacidad fecundante?

Cambios corporales y Metabólicos

Menor fuerza, energía y masa corporal Aumento de masa grasa Disminución del vello corporal Ginecomastia Osteoporosis Obesidad abdominal Trastornos lipídicos – Insulino-resistencia

Carácter y funciones cognitivas

Irritabilidad y letargia – Trastornos del sueño Falta de motivación - Menor “energía” mental Memoria reciente alterada Depresión Menor autoestima y bienestar general

Los síntomas más relevantes son la pérdida de libido, la disfunción erectiva y de la fuerza y masa muscular. Sin embargo, el interrogatorio en profundidad de los pacientes permite habitualmente descubrir la presencia de varios de los síntomas descriptos, mientras que los exámenes complementarios podrán demostrar, en algunos casos, trastornos del sueño, deficiencia en la mineralización ósea, incremento de masa grasa en detrimento de la masa magra, etc. No obstante, es importante recordar que ninguno de los síntomas o signos descriptos son específicos ni pueden per se confirmar el diagnóstico, salvo orientar al mismo para efectuar los estudios de laboratorio correspondientes. Finalmente, debe recordarse que diversos cuestionarios utilizados para estudios epidemiológicos con gran número de individuos [Aging Male Symptom Score (28), Androgen Deficiency in Aging Men (29)], no se recomiendan como herramienta diagnóstica por la baja especificidad que presentan (25, 30, 31).

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5.2. Diagnóstico de laboratorio. Este punto merece una atención especial ya que es, en definitiva, el elemento central por el cual se establecerá un diagnóstico de certeza y que podrá eventualmente conducir a una terapéutica. En primer lugar, un valor disminuido de testosterona requiere de una segunda determinación confirmatoria para descartar caídas transitorias de la hormona. Además, el Hipogonadismo Primario o Secundario, como fueron descriptos más arriba, pueden presentarse a cualquier edad y sobre todo la presencia de otras enfermedades crónicas (incluyendo Diabetes, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, Enfermedad Renal, HIV, Obesidad, Síndrome Metabólico, Hemocromatosis, etc) debe ser investigada y tratadas previamente. Las muestras de sangre para medir testosterona deben ser tomadas en ayunas de 8 hs entre las 8.00 y 11.00 hs de la mañana contemplando el ritmo circadiano de la hormona (32). En general, se acepta que un valor por encima de 12 nmol/L = 3.5 ng/ml de testosterona total no requiere sustitución mientras que valores inferiores a 8 nmol/L = 2.0 ng/ml indican la posibilidad de un tratamiento sustitutivo con alta probabilidad de mejoría clínica. Cuando se encuentran niveles intermedios, se impone la determinación de SHBG para establecer el valor de testosterona biodisponible y/o el índice de testosterona libre o testosterona libre por equilibrio de diálisis que podrán confirmar o descartar la sospecha clínica. La medición de LH puede contribuir a diferenciar entre Hipogonadismo Primario y Secundario, mientras que se recomienda incorporar la determinación de prolactina en forma rutinaria y más aún cuando el nivel de testosterona se encuentra por debajo de 1.5 ng/ml (33,34). Un punto importante es conocer que existe una gran variabilidad entre los distintos métodos utilizados en la determinación de testosterona total o las fracciones biodisponible o libre, por lo cual es imperativo que cada laboratorio establezca sus rangos de referencia (35). Si bien los ensayos inmunométricos son de utilidad práctica, los métodos basados en espectrometría de masa son los más seguros y precisos aunque de difícil acceso para la mayoría de los clínicos asistenciales. Como se dijo previamente, la medición de testosterona biodisponible o el índice de testosterona libre debe ser considerada cuando el nivel de testosterona total se encuentre en aquella zona indeterminada, en los hombres con obesidad o en los muy añosos. Aunque no hay un nivel de corte universalmente aceptado para estas determinaciones, en general se acepta que un nivel de testosterona libre por debajo de 225 pmol/L = 65 pg/ml es compatible con Hipogonadismo (35,36). La evaluación del estado androgénico mediante la medición hormonal en saliva es de valor en casos particulares ya que es un marcador de la testosterona libre (37,38). Sin embargo, no es un método estandardizado en todos los laboratorios.

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6. Impacto clínico del déficit de testosterona Los andrógenos, debido a su fuerte acción anabólica, son importantes no sólo para mantener las funciones del tracto reproductivo, sino también para otros órganos y sistemas como el cerebro, músculos, hueso, piel, tejido adiposo y hematopoyético. Se ha documentado que los síntomas típicos del avance de la edad asociados a la menor producción androgénica, varían dependiendo del umbral de sensibilidad del sistema orgánico y que aún el mismo puede ser diferente para cada individuo (39). De cualquier forma, los diferentes tipos de síntomas tienen un orden de presentación predecible, debiendo remarcarse que algunos de ellos pueden preceder los vinculados con la esfera sexual y que pasan inadvertidos frecuentemente para médicos y pacientes. Los mayores cambios/deterioros con la edad son la pérdida de tamaño y fuerza muscular, disminuyendo al 50% entre las edades de 40-41 años y 60-65 años, empeorando así la actividad sexual ya afectada.

6.1. Testosterona y disfunción eréctil La disfunción eréctil es un hallazgo habitual en el hombre después de los 50 años, alcanzando una prevalencia de más del 70 % después de los 70 años de edad (40). El tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 mejora la función (41) pero no en aquellos que cursan con deficiencia androgénica. En estos casos se obtiene una mejoría clínica al asociarles el reemplazo hormonal (42).Varios estudios investigaron los efectos de los niveles de testosterona sobre la disfunción eréctil en hombres de más de 60 años, mostrando una clara correlación con las erecciones espontáneas del sueño, la libido y sobre la función sexual global (43,44). A la fecha se acepta que lograr un nivel adecuado de testosterona en el hombre con andropausia, tendrá una influencia decisiva para la mejoría de su sexualidad. Por ello, se recomienda la medición sistemática de los valores hormonales en todo paciente que refiera trastornos en la esfera sexual. Como la alteración de la sexualidad es notablemente el más frecuente motivo de consulta en hombres mayores, ello puede ser utilizado en la práctica clínica como una excelente herramienta de screening para detectar otros efectos deletéreos en la salud física y mental de estos individuos.

6.2. Testosterona y sistema nervioso central Los aspectos cognitivos difieren en hombres y mujeres, los cuales se instalan desde edad temprana en la niñez. En términos generales, las niñas son más aptas en el uso del lenguaje mientras que los niños tienen mayor capacidad viso-espacial (45). Se piensa que las hormonas sexuales cumplen algún papel sobre estas características diferenciales vinculadas al género. Algunos estudios transversales (46) y longitudinales (47) encontraron asociaciones positivas entre la testosterona plasmática y la habilidad cognitiva en varones.

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Es reconocido el incremento paulatino de síntomas mentales como irritabilidad, nerviosismo, ansiedad, decaimiento y cambios en la calidad del sueño, a partir de los 50 años y estos hechos tienen correlación negativa con el nivel circulante de testosterona. Si bien no todos los autores han demostrado efectos beneficiosos sobre las funciones cognitivas con el reemplazo androgénico, los datos ofrecen en general evidencia que la deficiencia androgénica se asocia con trastornos cognitivos en el hombre añoso y que algunos de ellos podrían beneficiarse con la reposición hormonal. Sin embargo, se necesitan estudios a largo plazo y con un mayor número de individuos para obtener conclusiones definitivas. En esta línea de investigaciones, también se han vinculado la depresión, la calidad del sueño y los cambios de humor con bajos niveles de testosterona (48) y que la sustitución hormonal mejora la sintomatología y que ello podría ocurrir a través cambios en la perfusión regional cerebral (49,50).

6.3. Testosterona, enfermedad cardiovascular y aterosclerosis La enfermedad cardiovascular y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que producen aterosclerosis, es una causa muy importante de morbi/mortalidad en los países desarrollados o en vías de desarrollo. La enfermedad coronaria en particular, es la causa más frecuente de mortalidad en el mundo desarrollado (51). Estas enfermedades, si bien se incrementan con la edad, son más frecuentes en los hombres que en las mujeres lo cual condujo a investigar el papel potencial de los esteroides sexuales en la fisiopatología de estas patologías. Pero, al contrario de lo esperado, más de 40 estudios epidemiológicos en varones examinaron la relación entre niveles de testosterona y la presencia o desarrollo de enfermedad coronaria y ninguno demostró una correlación positiva significativa (52).Además, en más de 1000 individuos mayores de 55 años sin enfermedad coronaria ni aterosclerosis, se efectuó un estudio epidemiológico que mostró una relación inversa entre la testosterona total y biodisponible con el monto de aterosclerosis aórtica (53). El mayor riesgo de aterosclerosis es de 3 a 5 veces mayor en varones que en mujeres premenopáusicas, lo cual se traduce en mayor riesgo de infarto y muerte por enfermedad cardiovascular (54,55). Esta notable diferencia que se repite en prácticamente todas las geografías y niveles socio-económicos, se ha atribuido a los distintos niveles de esteroides sexuales entre ambos géneros. Siguiendo esta línea de razonamiento, se supuso que los estrógenos serían un factor protector ya que las mujeres presentan un mejor perfil lipídico, en particular, niveles mayores de HDL-colesterol. No obstante, las conexiones entre los andrógenos endógenos y los factores de riesgo son complicados y hay evidencias en ambas direcciones (56). Por ejemplo, un estudio poblacional mostró que el descenso de testosterona en hombres mayores era independiente del perfil lipídico adverso, incluyendo bajo nivel

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de HDL o alto nivel de triglicéridos (57). Por el contrario, valores más altos de testosterona también parecen asociarse a un perfil lipídico favorable. En gran medida, es posible que las afirmaciones que durante largo tiempo consideraron a la testosterona como un factor deletéreo para la salud cardiovascular, se sostuvieran en los resultados obtenidos bajo androgenoterapia. Así, se ha observado que la testosterona inducía una disminución en el colesterol total y HDL-colesterol por un incremento de la lipasa hepática, aunque no hubo alteración de los índices lipídicos de riesgo cardiovascular (58). En base a estas observaciones, se investigaron otros factores y así se demostró que; por el contrario, los niveles bajos de testosterona se asociaban a Obesidad, aumento de la grasa visceral, Diabetes, bajo nivel de HDL-colesterol y elevado nivel de triglicéridos (57-62). Finalmente, se ha demostrado que la infusión de testosterona promovía vasodilatación en un modelo de arterias aisladas (63), sugiriendo un efecto beneficioso sobre la reactividad vascular por mecanismos no genómicos de la hormona sobre la pared vascular. Sin embargo, y en forma contradictoria, estudios en hombres mostraron que la androgenoterapia disminuye la reactividad vascular. A la luz de un estudio que mostraba una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en varones hipogonádicos (64), muy recientemente se mostró que la administración de testosterona a hombres hipogonádicos mejoraba la función vascular y la perfusión miocárdica (65). Con todos los datos expuestos, aunque sin ser aún definitivos, en la actualidad las evidencias se inclinan a sostener que es la disminución androgénica un factor de riesgo independiente sobre el perfil lipídico, la función vascular y la actividad miocárdica.

6.4. Testosterona, composición corporal, Obesidad, Insulino-Resistencia y Diabetes Mellitus La Obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo (66). La acumulación de grasa intra-abdominal se asocia con hipertensión, dislipidemia (elevado colesterol, LDL-colesterol y triglicéridos y descenso de HDL-colesterol), intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia, lo cual constituye el denominado “Síndrome Metabólico” (67). La relación entre la composición corporal, las hormonas sexuales endógenas, el reemplazo androgénico y la sensibilidad insulínica es aún motivo de múltiples controversias. La distribución de la grasa corporal se relaciona con la resistencia insulínica ya que el incremento en los depósitos grasos se acompaña de un aumento en los niveles circulantes de insulina (68-72). Además, el tejido adiposo es blanco de diversas acciones de las hormonas sexuales y a su vez produce múltiples sustancias con efectos endocrinos. Por otro lado, diferentes niveles circulantes de estrógenos y andrógenos, cuyo metabolismo es modulado por el tejido adiposo, influyen sobre su distribución regional.Varios estudios parecen confir-

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mar que la administración de andrógenos disminuye la grasa corporal pero el potencial beneficio sobre la resistencia insulínica no es conocida completamente. En gran medida las discrepancias pueden atribuirse a que las afirmaciones acerca del efecto nocivo de la testosterona sobre estos parámetros se tomaron de reportes en hombres que usaban esteroides anabólicos. Estudios experimentales sostienen que en ratas macho castradas, tanto el Hipogonadismo como el suplemento con dosis suprafisiológicas de testosterona inducían insulino-resistencia mientras que el reemplazo hormonal con dosis fisiológicas abolían esas perturbaciones (73). Resultados similares se obtuvieron en varones hipogonádicos sustituidos con dosis fisiológicas de la hormona (69). Los autores sugirieron entonces que habría una “ventana”, o sea un nivel plasmático de testosterona cercano al fisiológico, que sería beneficioso sobre la sensibilidad insulínica. El tratamiento crónico con dosis adecuadas de testosterona, en general promueve efectos beneficiosos sobre la composición corporal, con disminución de la masa grasa (fundamentalmente de la grasa visceral), aumento de la masa magra y de la sensibilidad insulínica. En la Figura 3 se muestran los cambios inducidos por la androgenoterapia en hombres hipogonádicos.

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