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Metabolismo glucídico y control de la Glicemia Bioquímica Facultad de Enfermería Universidad de la República ESFUNO 2014 Amalia Ávila

Propiedades diferenciales y regulación de las distintas isoformas de hexoquinasa

La glucólisis tiene lugar en todas las células Glucoquinasa: Km alta Hexoquinas I: Km baja, es inhibida por glucosa 6 fosfato.

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Regulación aloestérica de PFK-1

Regulación de piruvato quinasa

Piruvato quinasa hepática: Activado por fructosa-1,6- Bifosfato Sujeta a regulación covalente (fosforilación)

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Regulación hormonal de la glucolisis/gluconeogénesis

Regulación de glucógeno fosforilasa por modificación covalente

Glucógeno fosforilasa actúa como sensor de glucosa en el hígado

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Regulación de glucógeno sintasa

Regulación de la captación de glucosa por insulina (GLUT4)

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Ciclo de Cori

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REGULACION DE LA GLICEMIA Glicemia: Niveles normales : 0.8 – 1.2 g/L (~ 5 mM)

HIGADO

DIETA

(RIÑON)

GLUCOSA PLASMATICA TEJ. OBLIGATORIOS

(SNC, GR, cornea, retina)

TEJ. FACULTATIVOS

HIGADO

(ORINA) Solo hiperglicemia

(músculo, tej. Adiposo, etc) ¿Cómo mantener [Glu] sangre cte. a lo largo del día? • 1- Metabolismo de la glucosa en los distintos órganos • 2- Rol integrador de las hormonas insulina/glucagón • 3- Análisis de fuentes y salidas del pool de glucosa plasmática

1. Metabolismo intracelular de la glucosa Glucosa

HK o GK

Glu-6-Pasa (hígado) Glucólisis

Glucogenogénesis

Glu-6-P

Glucógeno

Piruvato

ATP

Gluconeogénesis

Glucogenolisis

Vía Pentosas-P Ribosa-5-P + NADPH

a. Fosforilación intracelular de glucosa Glucosa ATP HK o ADP GK Glu-6-P

b. Glucólisis y gluconeogénesis c. Síntesis y degradación de glucógeno d. Vía de las pentosas fosfato

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2. Principales hormonas reguladoras a. Insulina • Hormona peptídica pequeña • Sintetizada en las células β del páncreas • Su secreción está regulada por Glu y potenciada por hormonas gastrointestinales y estímulo vagal • Principales tejidos blancos para regulación de homeostasis de la glucosa son hígado, músculo y tej. adiposo • Se une a receptores de la membrana celular y su unión induce autofosforilación del receptor y activación de cascadas de fosforilación/desfosforilación intracelulares que llevan a inactivación/activación de enzimas o cambios en los patrones de expresión génica

b. Glucagón • Polipéptido de 29 aa • Sintetizada en las células  del páncreas • Su secreción está regulada por Glu de la dieta (potente inhibidor) • Se une a receptores de la membrana celular y su unión induce la activación de la enzima ADENILATO CICLASA y aumento de los niveles de AMPc intracelular. El AMPc a su vez activa PKA la cual fosforila proteínas blanco lo cual lleva a su vez a inactivación/activación de enzimas o factores de transcripción

PRINCIPALES EFECTOS DE LA INSULINA: 1) Regulación de la entrada de glucosa 2) Activación de ruta glucolítica e inhibición de gluconeogénesis 3) Activación de la síntesis de glucógeno e inhibición de la degradación 4) Promueve síntesis hepática de ác. grasos PRINCIPALES EFECTOS DEL GLUCAGÓN: 1) A nivel hépático activación de la gluconeogénesis e inhibición de la glucólisis 2) Activación de la enzima glucógeno fosforilasa lo que lleva a la degradación de glucógenoy salida de glucosa a la sangre 3) Inhibición de la síntesis de glucógeno 4) Promueve liberación de ác. grasos por el tejido adiposo que es utilizado como combustible alternativo por tejidos facultativos

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3. Pool de glucosa plasmática a. Fuentes de glucosa

Gluconeogénesis hepática

Absorción intestinal –

+

GLUCOSA PLASMATICA

+

Insulina

Glucagón

+ Degradación de glucógeno hepática

i. Absorción intestinal LUMEN

ENTEROCITO

Glucosa

Glucosa Galactosa Fructosa

Glucosa

2 Na+ Fructosa

CAPILAR

Na+ ATP

ii. El hígado como fuente de glucosa

ADP + Pi

Por vena porta al hígado

K+

• Degradación de glucógeno hepático: Cuando los niveles de glucosa plasmáticos disminuyen el glucagón estimula degradación de glucógeno y liberación de glucosa a la sangre. Diferencia con músculo: presencia de Glu-6-fosfatasa. Reserva de glucógeno ~ 75g (12 hs.) • Gluconeogénesis: Cuando se acaba el glucógeno hepático el hígado sintetiza glucosa a partir de: - Lactato glucolítico proveniente del GR (Ciclo de Cori) - Alanina proveniente del músculo - Aminoácidos gluconeogénicos - Glicerol proveniente de los TG del tejido adiposo

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b. Salidas de glucosa plasmática i. Tejidos que utilizan glucosa de forma obligatoria CEREBRO

-120g/día de glucosa (60% del consumototal del organismo en reposo)

Glut3

GLUCOSA

-GLUT3: Bajo Km; complementado con HK con bajo Km también

Glu-6-P

NADPH

Piruvato CO2 Ac- CoA

-Única fuente alternativa de energía: cuerpos cetónicos en ayuno prolongado

2 CO2

Glut1

GLOBULO ROJO GLUCOSA Glu-6-P

NADPH

Lactato

Hígado

- Uso exclusivo de glucosa por no poseer mitocondrias (glucólisis anaerobia) - 40g/día de glucosa (conjuntamente con otros tejidos glucolíticos) -GLUT1: Bajo Km pero mayor que el de GLUT3

i. Tejidos facultativos para consumo de glucosa TEJ. ADIPOSO

Glut4

-Células muy activas metabólicamente, no solo depósito de TG

GLUCOSA Glu-6-P

NADPH CO2

Glucógeno

Piruvato Ac- CoA

TEJ. MUSCULAR

Ac.Grasos

-GLUT4: Entrada de glucosa insulino-dependiente - AG principal fuente energética

Glut4

GLUCOSA NADPH CO2

Glu-6-P

Glucógeno

Piruvato

Lactato

Ac- CoA

2 CO2

Hígado

- GLUT4: Entrada de glucosa insulino-dependiente - En reposo: AG principal fuente energética; en ejercicio intenso: degradación de glucógeno intramuscular y fermentación láctica. - En ayuno prolongado exporta aa gluconeogénicos al hígado (degr. muscular)

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HIGADO

Glut2

GLUCOSA

NADPH

Glu-6-P

Pi

Piruvato

GLUCOSA

CO2 LIPIDOS

Glucógeno Lactato NH4+

Ac- CoA

Alanina

Músculo y GR Músculo

2 CO2

- GLUT2: Entrada de glucosa no dependiente de insulina - Vía de las pentosas fosfato → NADPH es necesario para la síntesis reductora. - Síntesis de glucógeno. - Piruvato de glucolisis fuente de AC-CoA. - Gluconeogénesis

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Insulina

Glucagón

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Bibliografía: Herrera: Elementos de Bioquímica, ed Interamericana. Mc Graw Hill 1993 Harper: Bioquímica ilustrada 16° edición, ed. El Manual Moderno. Devlin: Bioquímica: Libro de texto con aplicaciones clínicas. 3° edición, ed. Reverté

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