IPILIMUMAB EN MELANOMA AVANZADO/METASTASICO GROWING UP IN ONCOLOGY Sesión 19 de junio de 2012 REBECA ALCALDE PAMPLIEGA R4 ONCOLOGIA MEDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO RAMÓN Y CAJAL

¿QUÉ ES IPILIMUMAB? ► Anticuerpo monoclonal humano ► CTLA-4 C impide activación de los linfocitos f T ► Ipilimumab p actúa bloqueando q CTLA-4 p por lo q que

activa los linfocitos T y por tanto, la respuesta inmune

► Es un mecanismo de acción indirecto: potencia

linfocitos T p para q que estos p puedan luchar contra las células tumorales

MECANISMO ACCIÓN DEL IPILIMUMAB

CD 28

CTLA‐4

B7

IPILIMUMAB

ACTIVACIÓN DEL INHIBICIÓN DE INHIBICIÓN DE LINFOCITO T MHC I

TCR

LA ACTIVACIÓN DEL LINF T

RESPUESTA TUMORAL

Ribasa et al. Clin Cancer Res 2009; 15(23):7116-8

Evolución de criterios OMS / criterios de respuesta t relacionados l i d con la l inmunidad i id d RC Criterios OMS

Criterios de respuesta ri

RP

EE

Desaparicion La SPD de las lesiones La SPD de lesiones de todas las indexadas disminuye indexadas ni RC, ni RP lesiones ni EP ≥50% basal Nuevas lesiones no permitidas Nuevas lesiones no permitidas

EP LaSPD de lesiones indexadas ≥25% desde el valor nadir o Progresión inequívoca ineq í oca de lesiones no indexadas o nuevas lesiones

RCri

RPri

EEri

EPri

Desaparición de todas las lesiones indexadas + nuevas

La SPD de lesiones indexadas + nuevas disminuye ≥50% desde la basal

La SPD de lesiones indexadas + nuevas ni RCri ni RPri ni EPri.

La SPD de lesiones indexadas + nuevas aumenta ≥25% from nadir

Nuevas lesiones permitidas

Nuevas lesiones permitidas

Hodi et al.Wolchok PresentedJD, at ASCO et al.2008, Clin Abstract Cancer 3008 Res 2009;15(23)

3:1:1 MELANOMA METASTÁSICO O  ESTADIO III  IRRESECABLE 2ª O 3ª LÍNEA Permitidas Metástasis Cerebrales tratadas La mayoria M1c

IPILIMUMAB  3mg/kg + gp100 c3s x 4 IPILIMUMAB 3mg/kg + placebo c3s x 4 Gp100 + placebo p p c3s x 4 Objetivo primario: OS j p Comparación primaria Ipi+gp100 vs gp 100

N = 403

N = 137

N = 136

SUPERVIVENCIA GLOBAL

6 4 MESES 6,4

Comparison Ipi-gp100 vs. gp100 Ipi vs g gp100

HR 0.68 0.66

10,1 MESES

N Engl J Med 2010;363:711-23

pp—value 0.0004 0.0026

Supervivencia libre de progresión 1,0

Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C)

Comparison Arms A vs C Arms B vs C Arms A vs B

0,5

Hazard Ratio (C.I.) 0.81 ((0.66– (0.66–1.00)) 0.64 (0.50 (0.50– –0.83) 1.25 (1.01 (1.01– –1.53)

p-value 0.0464 0.0007 0.0371

3

4

0,0 1

2

Years

TASA DE RESPUESTAS OBJETIVAS Ipi + gp100 N=403 TASA DE RESPUESTAS OBJETIVAS % OBJETIVAS,

5.7

Ipi + pbo gp100 + pbo N=137 N=136 10.9

P-value: A vs C

0.0433

P value: B vs C P-value:

0 0012 0.0012

TASA DE CONTROL DE ENFERMEDAD,%

20.1

28.5

P-value: A vs C

0.0179

P value: B vs C P-value:

0 0002 0.0002

1.5

11.0

EFECTOS INMUNOLÓGICOS ADVERSOS ENTEROCOLITIS TRATAMIENTO: INMUNITARIA CORTICOIDES.

CASOS GRAVES: CORTICOIDES IV + INMUNOSUPRESORES SUSTITUCIÓN HORMONAL HEPATITIS INMUNITARIA

DERMATITIS INMUNITARIA

NEUROPATIAS INMUNITARIAS

ENDOCRINOPATÍA S INMUNITARIAS

TOXICIDAD ► Eventos inmunes global:

p vs 32 % gp gp100 60% ipilimumab ► Eventos E t inmunes i grado d 3-4: 34

p vs 3% gp gp100 10-15% ipilimumab - Piel: vitiligo,rash - Tracto digestivo: digesti o diarrea diarrea, hepatitis

Ipilimumab 10 mg/kg/3w x 4 ciclos Dacarbazina 850 mg/m2/3w x 8 ciclos

MELANOMAS IIIC‐IV 1ª LÍNEA

11 1:1 Dacarbazina 850 mg/m2/3w x 8 ciclos Placebo

N 502

Objetivo primario: SG. Objetivos secundarios: PFS, ORR, RDC. Robert C, et al. NEJM Jun 30,2011

SUPERVIVENCIA GLOBAL HR 0,72; p 1 Re-induction in eligible patients

Induction

Screening

R A N D O M I Z E

Ipilimumab (3 mg/m2 IV q3wks X 4 doses) + gp100 Ipilimumab (3 mg/m2 induction) + placebo gp100 + p gp placebo

Ipi + gp100 R E I N D U C E

Ipi p +p placebo Follow-up gp100 + p gp placebo

-Datos de beneficio clínico: -Enfermedad estable ≥ 3 meses de duración -Respuesta p objetiva j confirmada ((PR or CR). ) - Aceptable toxicidad: no toxicidades grado 3-4 previas.

EXPOSICIÓN DURANTE LA REINDUCCIÓN Ipi + gp100 N=29

Ipi + pbo N=9

gp100 + pbo N=2

29

9

2

Median

4.00

4.00

3.5

Range

(2.0,4.0)

(2.0, 4.0)

(3.0, 4.0)

4

3

0

Median

3.5

4.00

0.0

Range

(2 0 4 0) (2.0,4.0)

(4 0 4 (4.0, 4.0) 0)

00 0.0

Re induction # 1, Re-induction 1 number of doses received N

Re-induction # 2, number of doses received N

TASA DE RESPUESTAS TRAS REINDUCCIÓN Patients, N(%) Ipi + gp100 (N=29)

Ipi + pbo (N=9)

gp100 + pbo (N=2)

4 (14)

3 (33)

0

15* (52)

6 (67)

0

Best Objective RR (CR+PR) Disease Control Rate (CR+PR+SD)

19

TIEMPO A LA REINDUCCIÓN Y SEGUIMIENTO Induction

Re-induction

PR SD

* *

** x

PD

Ipi+gp100

x

*

*

* *

x

*

Ongoing

* *

*

* * *

x Dead

*

**

**

SD PR

x

** x

PR SD

#3

*

x

x

*

x

1

2

*

*

Ip pi

#2

x

*

gp100

#1

*

BORR at induction

x

YEARS

* 3

4

* 5

CONCLUSIONES ► Ipilimumab es un fármaco con un mecanismo de

acción indirecto

► Respuesta tumoral “diferente” diferente . Criterios de

respuesta relacionados con la inmunidad vs clásicos

► Efectos secundarios relacionados con la

inmunidad manejables en general inmunidad,

► Posibilidad de reinducción