DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL PERU “Año de la Consolidación Económica y social del Perú”

INFORME TECNICO Nº 02 – 2010

Carbetocina 100ug/ml inyectable 1. ANÁLISIS 1.1 EVALUACIÓN DE LA SOLICITUD

Alternativas del PNME 1

Carbetocina 100ug/ml inyectable

ATC/DCI:2

H01BB03 / Carbetocina

DDD:

2

100ug

Inclusión en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS: 3

No

Fecha de búsqueda bibliográfica:

Enero del 2010

Condición(es) clínicas evaluadas:

Atonia uterina –Hipotonía uterina Riesgo de hemorragia post parto

1.2 INTRODUCCIÓN • La hemorragia posparto (HPP) es uno de los contribuyentes principales de la mortalidad y morbilidad materna en el mundo (Lewis 2004). La muerte materna en general se produce dentro de un período corto debido al shock irreversible (Kane 1992). Los efectos sobre la morbilidad materna incluyen anemia, fatiga y depresión (McCormick 2002). Aunque en los últimos años se ha producido una notoria mejoría en el tratamiento, se sabe que contribuye a casi la mitad de las tasas de mortalidad materna posparto en los países con ingresos bajos y medios (Li 1996). Las tasas de mortalidad materna son muchos más bajas en los países desarrollados. Sin embargo, la HPP sigue siendo una causa principal de mortalidad materna en estos países, con tasas que van de 3,3 a 9,3 por millón de maternidades cada tres años desde 1985 a 1999 según la investigación sobre el registro de salud infantil y materna del Reino Unido (Weindling 2003)). Por lo tanto, la prevención de la HPP es de gran importancia en la búsqueda de una mejor asistencia sanitaria para las mujeres.4

1

Ministerio de Salud del Perú. DIGEMID. Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales 2005. WHO Collaborating Centre for Drug Statistic Methodology. Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) and Defined Daily Dose (DDD) Index 2009. Disponible en: http://www.whocc.no/atcddd/ 3 World Health Organization 2007. WHO Essential Drug List Nº 15. Medicamentos esenciales. 15 th edición (Marzo 2007) 4 Su LL,Chong YS, Samuel M. Agonistas de la oxitocina para la prevención de la hemorragia posparto (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane pLus , 2008 . Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. 2

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DEFINICION: La definición más común de la HPP es la pérdida de sangre ≥ 500 ml después de un parto vaginal o ≥ 1.000 ml después de la cesárea. Lo inadecuado de ésta definición se puso de manifiesto en estudios donde se evaluó la pérdida de sangre mediante diferentes métodos: la pérdida de sangre promedio publicada después de un parto vaginal y cesárea fue de aproximadamente 400 a 600 ml y 1.000 ml, respectivamente, y los médicos estaban más propensos a subestimar que sobreestimar el volumen de sangre perdida.5 La subestimación de la pérdida de sangre posterior al parto es un problema frecuente. El diagnóstico se realiza habitualmente en forma subjetiva y muchos casos no son detectados (Pritchard 1962).6 El colegio americano de obstetricia y ginecología define a la HPP como una caída del hematocrito periparto de por lo menos el 10% o una hemorragia que requiera transfusión de sangre. La HPP se clasifica como primaria o secundaria: HPP primaria se produce dentro de las 24 horas después del parto (también llamada HPP temprana) y HPP secundaria se produce 24 horas a 12 semanas después del parto (también llamada PPH tardía). 5

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FISIOLOGIA: El útero está compuesto de una red única de fibras musculares entrelazadas conocida como "miometrio". Los vasos sanguíneos que alimentan el lecho placentario pasan a través de este enrejado de músculo uterino (Baskett 2000). La contracción del miometrio es la principal fuerza impulsora, tanto para la separación de la placenta como para la hemostasia, por medio de la constricción de estos vasos sanguíneos. Este mecanismo que produce un ahorro de sangre se conoce como "suturas fisiológicas" o "ligaduras vivas" (Baskett 2000). El manejo activo del alumbramiento en la tercera etapa del parto (se refiere al intervalo desde el alumbramiento del bebé hasta la separación y expulsión de la placenta) es un reforzamiento del proceso fisiológico y se ha demostrado que está asociado con una reducción a la mitad en el riesgo de HPP y una menor necesidad de transfusión sanguínea (Prendiville 2002). Además, el aumento fisiológico en los factores de coagulación durante el trabajo de parto ayuda a controlar la pérdida de sangre después de la separación de la placenta. Una pérdida de sangre de hasta 500 ml durante el parto se considera "fisiológicamente normal". Es parte del mecanismo normal que hace retornar los parámetros de sangre de la madre a sus niveles normales de no embarazo, y una embarazada sana puede sobrellevarlo sin dificultad (Gyte 1992; Ripley 1999).6

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CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO: La falta de contracción uterina eficiente (atonía uterina) es la causa más común de la hemorragia postparto y puede estar relacionada a sobredistensión (gestación múltiple, macrosomía, polihidramnios), infección uterina, medicamentos (relajantes uterinos), fatiga uterina después de una labor prolongada o inducida, inversión uterina, placenta retenida. Otros factores etiológicos incluyen hemorragias relacionados a trauma que puede ser debido a laceraciones (perineal, vaginal, cervical uterina) incisiones (histerectomía, episiotomía), o ruptura uterina. Las laceraciones son más comunes después de un parto instrumental, los trastornos de la coagulación son a menudo causas muy graves de hemorragia profusa. la hemorragia postparto ocurre frecuentemente de manera impredecible en mujeres de bajo riesgo.5,6

5

Allian J. Causes and treatment of postpartum hemorrhage. UpTodate. Last literarature review version 17.2: May 2009. www.uptodate.com Mousa HA, Alfirevic Z. Tratamiento para la hemorragia postparto primaria. Base de datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2007, Issue 1.

6

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Un estudio que incluyó 154,311 partos comparó 666 casos de HPP frente a casos controles sin hemorragia. Los factores de riesgo significativamente asociados con hemorragias, en orden decreciente de frecuencia, fueron: 5 ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾

Restos retenidos de placenta (OR 3,5, IC 95% 2,1-5,8) Falta de progreso durante la segunda etapa del parto (OR 3,4, IC 95% 2,4-4,7) Acretismo placentario (OR 3.3,IC 95% 1,7-6,4) Laceraciones (OR 2,4, IC 95% 2,0-2,8) Parto instrumental (OR 2,3, IC 95% 1,6-3,4) Neonato de gran peso (por ejemplo > 4000 g) (OR 1,9 , 95% CI 1.6-2.4) Trastornos hipertensivos (OR 1,7, IC 95% 1,2-2,1) Inducción del parto (OR 1,4, IC 95%: 1.1-1.7) Aumento del trabajo de parto con oxitocina (OR 1,4, IC 95% 1,2-1,7 )

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Además de los factores de riesgo ya mencionados, la placenta previa, historia anterior de HPP, la obesidad, la paridad elevada, la raza (asiáticos o hispanos) y la preclampsia, se han asociado con HPP. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de mujeres con algún factor de riesgo para HPP desarrollan el trastorno y muchas mujeres sin factores de riesgo experimentan hemorragia después del parto. 5,6

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Las mujeres con enfermedad de Von Willebrand o deficiencia de factor XI o que son portadoras de hemofilia tienen un mayor riesgo HPP. Sin embargo, HPP por sí sola no es una fuerte indicación para la detección de estos defectos, dado que los trastornos de sangrado rara vez son la causa de la HPP. Como un ejemplo, en un estudio de 50 mujeres con HPP sometidas a examen posparto se identificó diátesis hemorrágica en una sola mujer. Sin embargo, la hemorragia posparto inexplicable que no responde a las medidas generales deben alertar a los clínicos la posibilidad de un trastorno de la coagulación como un factor causal. 5,6

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El manejo activo en la tercera etapa del parto ha probado ser efectivo en la prevención de la HPP (Prendiville 2000) y fue definido como la administración profiláctica de un agente uterotónico antes del alumbramiento de la placenta; típicamente con pinzamiento temprano del cordón umbilical y tracción controlada del cordón. 7

1.3 FARMACOLOGIA

ESTRUCTURA DE CARBETOCINA 1-Acido butírico-2-[3-(p-metoxifenil)-L-alanina] oxitocina

7

Silverman F. et al. Management of the third stage of labor. UpToDate. Last literature review version 17.2: May 2009

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La carbetocina es un octapéptido sintético análogo de acción prolongada de la oxitocina con propiedades agonistas. 14,15

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Propiedades farmacodinámicas: 14,15 ¾ Las propiedades clínicas y farmacológicas de carbetocina son similares a las que se observan con oxitocina. Al igual que la oxitocina, la carbetocina se une selectivamente a receptores de oxitocina en el músculo liso del útero, estimula las contracciones rítmicas del útero, aumenta la frecuencia de contracciones existentes, y aumenta el tono de la musculatura del útero. ¾ En el útero posparto, la carbetocina es capaz de incrementar el índice y la fuerza de las contracciones espontáneas uterinas. El inicio de la contracción uterina después de la administración de carbetocina es rápido, obteniéndose una contracción a los 2 minutos. ¾ Una dosis única intravenosa de 100 microgramos de carbetocina administrada tras la extracción del niño es suficiente para mantener la contracción uterina adecuada que previene la atonía uterina y el sangrado excesivo, comparable con una infusión de oxitocina durante varias horas.

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Propiedades farmacocinéticas: 14,15 ¾ La carbetocina muestra una eliminación bifásica después de la administración intravenosa con farmacocinéticas lineales en el intervalo de dosis de 400 a 800 mcg. La semivida de eliminación terminal es aproximadamente de 40 minutos. El aclaramiento renal de la molécula sin modificar es bajo, 5 partos, embarazo múltiple, macrosomía fetal, polihidramnios, corioaminionitis, hemorragia anterior al parto (sangrado vaginal posterior a las 20 semanas de gestación que requirió cuidado médico), inducción del parto con oxitocina, prolongación del parto >12 horas o parto excesivamente rápido. Se seleccionaron 160 mujeres embarazadas, los criterios de inclusión fueron mujeres embarazadas > 18 años que presentan como mínimo un factor de riesgo de hemorragia posparto y se excluyeron del estudio a mujeres embarazadas < 18 años, coagulopatías, enfermedad coronaria, enfermedad renal o hepática crónica y enfermedad endocrina. Se administró carbetocina i.m.100mcg a 83 pacientes y Oxitocina i.v. 10UI (2 horas) a 77 pacientes. Resultados: El perfil de la población y los factores de riesgo fueron similares para cada grupo. No se observaron diferencias significativas en el número de mujeres que requieren medicación uterotónicos adicionales (12 en cada grupo). Sin embargo, en el grupo de carbetocina, 36 de las 83 mujeres (43,4%) requirieron al menos 1 masaje uterino en comparación con 48 de las 77 mujeres (62,3%) en el grupo de oxitocina (P 18 años, con buen estado de salud, embarazo simple y a las que fueron programadas para una operación cesárea empleando anestesia epidural, se excluyeron mujeres con hipertensión y enfermedad cardíaca, endocrina, renal o hepática. Se administró carbetocina i.v.100mcg a 29 pacientes y oxitocina (Bolo de 2.5UI + 30 UI) a 28 pacientes. Los resultados de las variables fueron: ¾ Pérdida de sangre tras la cesárea: El resultado fue de 29 ml menos de media en el grupo de carbetocina. Diferencia no significativa (p=0.3) ¾ Pérdida de sangre > 200ml: 53% en el grupo de carbetocina y 79% en el grupo de oxitocina, (p< 0.05) NNT = 4. ¾ Tono uterino: sin diferencias entre ambos grupos. ¾ Pacientes con involución uterina: 21% con oxitocina y 28.5% con carbetocina (p 1/10

Frecuente >1/100