MÓDULO 7: IMUNIZACIÓN TEMA 11: INMUNIZACIÓN ÍNDICE 1. Conceptos previos 2. Tipos de inmunización 3. Tipos de Vacunas 4. Adyuvantes 5. Estrategias de vacunación 6. Fracaso de la vacunación 7. Reacciones vacunales 1. CONCEPTOS PREVIOS Inmunidad natural: La inmunidad natural se define como la resistencia a una enfermedad por causa genética Inmunidad adquirida: En este tipo de inmunidad es la resistencia a una enfermedad por adquisición de las defensas inmunitarias necesarias. El hecho de adquirir estas defensas se conoce como inmunización, y existen diversos tipos: Inmunización activa: Es cuando las defensas son adquiridas de forma activa. Esto puede ser mediante: Infección natural (de forma natural) Tras una exposición al un determinado antígeno, el organismo genera una respuesta defensiva. Vacunación o inmunoprofilaxis (de forma artificial) Se suministran las defensas mediante sueros o vacunas con el fin de prevenir una enfermedad Inmunización pasiva: En este caso la inmunidad es adquirida de forma pasiva, ya sea: De forma natural: En este caso la madre le pasa las defensas a su descendencia durante la gestación en algunos mamíferos como por ejemplo los primates y mediante el calostro en la mayoría de los mamíferos. Inmunoterapia (de forma artificial) Que es el tratamiento de enfermedades declaradas, administrando suero a un animal enfermo. Dicho suero proviene de un animal con inmunización activa. Es decir, a un animal enfermo se le suministran las defensas necesarias para superar la enfermedad 2. TIPOS DE INMUNIZACIÓN Inmunización pasiva: Es una inmunidad intensa y rápida, supone una protección inmediata Es poco duradera, ya que no genera memoria. Es más duradera en sistemas homólogos. En veterinaria se aplica para: microorganismos toxigénicos (Clostridium tetani, etc.), moquillo canino o panleucopenia felina Inmunización activa: vacunas. Se inoculan antígenos microbianos que producen inmunidad sin infección. Supone una protección prolongada y genera memoria. La vacuna ideal es aquella que: o Confiere una intensa y prolongada inmunidad y además

o o o o

Se transmite al feto y a las crías (calostro: IgG e IgA) No tiene efectos secundarios Es económica y se puede aplicar en grandes colectivos Produce una respuesta inmunitaria distinguible de la respuesta por infección natural. Esto permite diferenciar animales enfermos de vacunados. Esta última cualidad es muy difícil de conseguir.

3. TIPOS DE VACUNAS Se pueden distinguir tres tipos principales de vacunas: Convencionales o clásicas No vivas Vivas Modernas o de nueva generación Vacunas Convencionales o clásicas. Con este tipo de vacunas exponemos el antígeno para que el sistema inmune genere una respuesta contra dicho antígeno. Para ello se inoculan fragmentos del microorganismo o el microorganismo ya sea muerto o atenuado, para que no pueda generar una enfermedad De esta manera, las vacunas convencionales se pueden subdividir según se utilicen: o Microorganismos atenuado o Microorganismo muerto o Fragmentos del microorganismo. Si se inocula el microorganismo entero se tiende a crear una respuesta celular Mientras que si lo que se inoculan son fragmentos del microorganismo la respuesta será de tipo humoral. Ambas respuestas conducen a la creación de células de memoria (linfocitos B y T), por lo que la respuesta es eficaz y duradera. Respuesta eficaz y duradera Vacunas no vivas Son vacunas en las que se inocula un antígeno no replicativo. Para ello se utilizan microorganimos inactivados. La inactivación de los microorganismos consiste en hacerlos inofensivos conservando la mayor capacidad antigénica posible. Hay diferentes métodos de inactivación: Químicos: formaldehído, acetona, agentes alquilantes Físicos: radiaciones ionizantes, rayos UV, calor Características de la respuesta inmune de las vacunas no vivas: “Antígeno no replicativo”: Necesitan varias dosis de recuerdo para generar memoria, ya que el antígeno no tiene la capacidad de replicarse La respuesta humoral es muy buena Sin embargo, tienen una pobre respuesta celular (T CD8) contra virus o bacterias intracelulares ya que no sintetizan proteínas Puede generar fenómenos de cross-presentation, ya que lo que generalmente se inoculan son proteínas Necesita adyuvantes, que son potenciadores de la respuesta inmune Tipos de vacunas inactivadas: Virus, Toxoides Bacterinas Mixtas o anacultivos Un ejemplo de vacuna mixta o anacultivo es: Pasteurella haemolytica (bacterina) + leucotoxina (toxoide)

Vacunas vivas. Se trata de vacunas en las que se inoculan microorganismos replicativos Inducen respuestas apropiadas, incluyendo células B, Th y Tc de memoria. Son ideales si se requiere una respuesta Th1 con producción de IFN-γ, ya que son intracelulares Son imprescindibles si se requieren respuestas citotóxicas por los linfocitos T CD8. Los microorganismos que se pueden inocular son: Microorganismos virulentos: Se trata de inocular microorganismos virulentos, en lugares donde no tienen ningún efecto, para que el sistema inmune genere una respuesta y cuando el microorganismo llegue al lugar donde actúa, haya ya mecanismo para actuar contra el. Por ejemplo “ectima contagioso”, que afecta a la mucosa bucal. Este microorganismo se coloca en la espalda de la oveja para que cuando se propague hasta la mucosa bucal la oveja esté inmunizada. Microorganismos heterólogos: Algunos microorganismos tienen en común moléculas que expresan en superficie y al entrar en contacto con ellos generas una respuesta inmunitaria contra dichas moléculas, adquiriendo inmunidad por tanto para ambos microorganismo. Por ejemplo: sí te infectas con viruela bovina creas inmunidad también para la viruela humana. Microorganismos de virulencia atenuada: Se trata de microorganismos cuya capacidad para producir enfermedad, esta disminuida. La disminución de la virulencia se puede conseguir de diferentes formas: Por cultivo sobre células: Se aisla el microorganismo de un individuo y se cultiva en tejido de células de distinta especie. El microorganismo muta adaptándose al tejido de la especie en la que se ha cultivado, pero perdiendo la capacidad de multiplicarse y afectar al individuo del que se aislo y como mantiene la misma estructura, puede servirnos para inmunizar al individuo. Pases por huevos embrionados: Este caso es similar al anterior, solo que el microorganismo se cultiva sobre huevos embrionados Pases en animales de laboratorio Otro caso parecido al primero, solo que ahora se utilizan animales de laboratorio para cultivar al microorganismo Tratamientos químicos Por ingeniería genética Se manipula el genoma del microorganismo y se eliminan genes que expresan factores de virulencia pero que no son esenciales para la replicación, de esta manera al vacunarnos con el microorganismo este se replicaría pero no causaría daño Ejemplos de vacunas vivas: BCG de Mycobacterium bovis Cepa B19 de Brucella abortus Cepa Flury del virus rábico Cepas estreptomicina dependiente de Pasteurella multocida Cepa Rev-1 de Brucella melitensis Cepa Rev-6 de Salmonella abortusovis Cepa 1B de Chlamydophila abortus

Vacunas Modernas o de nueva generación Estas vacunas son más sofisticadas y consisten en generar proteínas o microorganismos para luego inocularlos. Se pueden subdividir en: Vacunas de subunidades Vacunas recombinantes Vacunas sintéticas

Vacunas de ADN Vacunas de reversión génica Vacunas vivas deleccionadas

Vacunas de subunidades o macromoléculas Vacunas de subunidades de polisacáridos purificados que provienen de microorganismos. Por ejemplo: polisacáridos capsulares de Neumococo. Nos encontramos con dos inconvenientes: Los polisacáridos son muy variables, presentan numerosos serotipos. La respuesta contra los polisacáridos capsulares es de tipo T independiente (IgM sin aumento de afinidad ni memoria). La solución fue inocular el polisacárido unido a un toxoide (proteína) de esta manera los linfocitos B reconocen el polisacárido-toxoide (apteno-carrier) y lo procesa presentando el toxoide a los linfocitos T en una molécula CMH, es decir se genera una respuesta Tdependiente que induce un cambio de isotipo, provocando un aumento de afinidad y la formación de células memoria. Ejemplos de vacunas de subunidades contra: Fiebre aftosa Peste porcina clásica Lengua azul Peste equina Gripe aviar Parvovirus porcino Vacunas recombinantes. Se trata de producir antígenos de algunos microorganismos Se aisla el gen que codifica las proteínas antigénicas de dicho microorganismo Se introduce en un plásmido El plásmido se introduce en otro microorganismo para que produzca el antígeno. Ejemplos antígenos de microorganismos que se pueden aislar. Virus de la rabia ⇛ pG Virus de la enfermedad de Newcastle ⇛HA Virus de la fiebre aftosa ⇛VP1

Virus de la leucemia felina ⇛gp70

Vacunas de péptidos sintéticos. (En fase de experimentación) Son muy útiles en caso de necesidad de presentación por MHC-I. Se inyectan péptidos seleccionados previamente por inducir protección. Las vacunas son seguras y económicas pero tienen varios inconvenientes Necesitan conocer varios péptidos ya que no todos se unen al mismo MHC. Necesidad de conocer los péptidos que son reconocidos por los linfocitos B. Ejemplos de vacunas (aunque están en fase de experimentación) Virus de la fiebre aftosa Parvovirus canino Virus de la influenza A (gripe A) Vacunas de ADN. (En fase de experimentación) Existe una gran dificultad legal para su comercialización. El ADN de un microorganismo se clona en plásmidos y se inocula en células musculares (transfectadas. Estas expresan el ADN y se conocen como células musculares transfectadas. Son ideales para inducir respuestas Th1 (CD4) o citotóxicas (T CD8) ya que existe una síntesis endógena además de respuestas humorales (anticuerpos).

Se añaden secuencias CpG para estimular la inmunidad innata (TLR 9) Está teniendo excelentes resultados en vacunas contra la gripe Ejemplos: Fiebre aftosa Gripe aviar Vacunas de reversión génica Vacuna viva elaborada para combatir el serotipo H5N1 de la gripe aviar. El antígeno H5 es altamente inmunógeno y se obtiene del serotipo H5N1 aislado de un pato en Vietnam en 2004. El antígeno N3 es diferente del N1 por lo que tiene interés epidemiológico para diferenciar los infectados de los vacunados. Se obtiene del serotipo H2N3 aislado de un pato en 1973. Los genes responsables de la replicación (NS, M, NP, PA, PB1 Y PB2) se obtienen de una cepa no patógena. Se crea la vacuna tomando los genes H5, N3 y los responsables de la replicación, obteniendo un serotipo H5N3 como vacuna. 4. ADYUVANTES Los adyuvantes son potenciadores de la respuesta inmune Los adyuvantes se utilizan cuando los antígenos son proteínas y se requiere estimular respuestas citotóxicas por parte de los linfocitos T CD8. Hay 3 tipos de adyuvantes: De depósito: Producen una eliminación lenta del antígeno, consiguiendo así prolongar la respuesta inmune Particulados Incrementan la presentación de antígeno, lo que provoca que las células presentadoras de antígeno generen más citoquínas y aumenten las respuestas de los linfocitos Th todo esto lleva a un incremetno de la inmunidad mediada por células y un aumento de la producción de anticuerpos Inmunoestimuladores Estimulan los TLR, lo cual conlleva las mismas consecuencias que en el caso de los adyuvantes particulados ALGUNOS ADYUVANTES HABITUALES Tipo

Adyuvante

Modo de acción

Fosfato de aluminio De depósito

Hidróxido de aluminio Alumbre

Depósito de antígeno de liberación lenta

Adyuvante incompleto de Freund Corinebacterias anaeróbicas BCG Microbianos

Estimulador de macrófagos

Muramil dipéptido Lipopolisacárido Bordetella pertussis

Estimulador de linfocitos

Saponina Inmunoestimulantes

Lisolectina Detergentes plurónicos Acemanano

Estimula el procesamiento de antígenos Estimulador de macrófagoss

Glucanos Sulfato de dextrano Sistemas de liberación Mezclas

Liposomas ISCOM✰ Adyuvante completo de Freund

Estimula el procesamiento de antígenos Emulsión de agua en aceite más Mycobacterium

✰ La matriz ISCOM son micelas constituidas por antígenos proteicos y saponinas.

5. ESTRATEGIAS DE VACUNACIÓN A tener en cuenta a la hora de vacunar No vacunar animales recién nacidos Hay que dejar actuar a la inmunización pasiva que han adquirido de la madre ya sea por el calostro o vía transplacentaria No vacunar individuos enfermos o inmunosuprimidos Ya tienen al microorganismo y si le inoculamos más lo único que podemos conseguir es empeorar la situación. Se debe recurrir a una inmunoterapia Vías de vacunación: Procesos sistémicos: vía intra-muscular o subcutánea. Microorganismos que penetran por mucosas: vía oral o por inhalación. (Estas vacunas favorecen la producción de IgA) Número de dosis: depende del tipo de vacuna (atenuada-inactivada) y de la duración media de la inmunidad. Otra clasificaión Las vacunas también se pueden clasificar en: Vacunas simples o monovalentes Vacunas de antígenos múltiples o polivalentes. Se trata de vacunas en las que se inoculan dos (bivalentes) tres (trivalentes) o más (polivalentes) antígenos a la vez Tan solo requieren dos condiciones indispensables: ✰ Que los antígeno induzcan respuestas inmunes similares ✰ Que las vacunas no estén hechas con microorganismos muertos pues esto requieren adyuvantes específicos Ejemplos de vacunas polivalentes Bivalente: La vacuna contra el aborto en pequeños rumiantes o Chlamydophila abortus + Salmonella abotusovis. Trivalente: La triple vírica canina o Moquillo + Adenovirus 1 y 2 + parvovirus canino Tetravalente: Para enfermedades respiratorias bovinas o Rinotraqueitis infecciosa bovina + virus de la diarrea bovina + Parainfluenza 3 + Pasteurella haemolytica Autovacuna: Selección de los serotipos presentes más frecuentemente en el rebaño para elaborar una vacuna inactivada. Nota:

Las vacunas no protegen al 100% de la población sino que puede haber fallos en la vacunación o producción de reacciones inapropiadas.

6. FRACASO DE LA VACUNACIÓN La vacunación puede fracasar: ✕ Si la administración de la vacuna es incorrecta, ya sea porque: La vía de administración es inadecuada Se han muerto lo microorganismos (si es una vacuna viva) Se ha administrado a animales ya inmunizados (inmunidad pasiva) ✕ Si la administración es correcta El animal no responde Ya había sido inmunizado anteriormente El animal esta inmunosuprimido Variación biológica Se ha suministrado una vacuna inadecuada El animal responde Se ha vacunado tarde y el animal ya estaba infectado Se han utilizado una cepa o microorganismo erróneo Los antígenos utilizados no eran protectores 7. REACCIONES VACUNALES Las reacciones ante una vacuna pueden ser: Toxicidad o Esto es lo normal ya que hemos inoculado un microorganismo. o Dicha toxicidad se manifiesta por fiebre, malestar, inflamación y dolor. Por eso cuando nos vacunamos es recomendable reposar Respuestas inapropiadas, que pueden ser: o Reacciones neurológicas: como neuritis o encefalitis o Reacciones ante un cuerpo extraño, causando fibrosarcoma o granuloma (hipersensibilidad IV) o Hipersnsibilidades, ya sean tipo III, tipo IV (granulomas) o tipo I. Esta última puede ser local o anafilaxia (sistémica) Errores o Errores en la administración, causando una contaminación o Errores en la fabricación de la vacuna  Por una contaminación bacteriana o vírica  Por una toxicidad anormal  Por la virulencia residual o Los errores en la fabricación de la vacuna pueden causar  Inmunosupresión  Enfermedad clínica  Muerte fetal