Story Transcript
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Neurología. 2012;27(Supl 1):39-45 *44/ Volumen 27 &YUSBPSEJOBSJP &OFSP
NEUROLOGÍA
1VCMJDBDJÓO 0àDJBMEFMB 4PDJFEBE&TQBÒPMB EF/FVSPMPHÎB
Aplicaciones de dabigatrán en neurología
4VQMFNFOUPT
Neurología
Editor invitado: +.BTKVBO
Prevención del ictus en la fibrilación auricular +.BTKVBO Ictus cardioembólico: epidemiología +%ÎB[(V[NÃO Impacto social del ictus producido por fibrilación auricular &4BOUBNBSJOBZ+¦MWBSF[4BCÎO Prevención del ictus cardioembólico "(JM/ÙÒF[ Limitaciones del tratamiento anticoagulante +.BSUÎ'ÃCSFHBT 3%FMHBEP.FEFSPTZ+.BUFP Manejo clínico de los nuevos anticoagulantes (;BQBUB8BJOCFSH "9JNÊOF[$BSSJMMP3JDP Z+7JWBODPT.PSB
www.elsevier.es/ neurologia
Dabigatrán: una nueva alternativa terapéutica en la prevención del infarto cerebral +(ÃMMFHPZ.$(JM"M[VFUB
XXXFMTFWJFSFTOFVSPMPHJB
APLICACIONES DE DABIGATRÁN EN NEUROLOGÍA
Dabigatrán: una nueva alternativa terapéutica en la prevención del infarto cerebral J. Gállego a, * y M.C. Gil Alzueta b a b
Unidad de Ict us, Servicio de Neurología, Complej o Hospit alario de Navarra, Pamplona, España Servicio de Neurología, Complej o Hospit alario de Navarra, Pamplona, España
PALABRAS CLAVE Fibrilación auricular; Ant ivit amina K; Int eracciones; Dabigat rán; Embolismo; Infart o cerebral
KEYWORDS At rial fi brillat ion; Vit amin K ant agonist s; Int eract ions; Dabigat ran; Embolism; St roke
Resumen El t rat amient o con ant icoagulant es ant ivit amina K es especialment e t emido por la gran variabilidad de su efect o t erapéut ico. Los inhibidores de la t rombina han demost rado su efi cacia y seguridad en la prevención del ict us en pacient es con fi brilación auricular (FA) no valvular con los crit erios de inclusión del est udio RE-LY. El dabigat rán es t an efi caz pero mucho más seguro que los fármacos ant ivit amina K (110 mg/ 12 h) o más efi caz con similar margen de seguridad (150 mg/ BID). El dabigat rán no produce hepat ot oxicidad y no precisa monit orización. La elección de la dosis debe basarse en fact ores específi cos del pacient e (comorbilidad coronaria, descenso de la función renal, edad, baj o peso, administ ración de fármacos para la FA o inhibidores P-gp, hist oria de hemorragia digest iva). Const it uye sin duda la nueva alt ernat iva a los ant ivit amina K, mej or en muchos aspect os y realment e preferida para la mayoría de pacient es considerando los incovenient es de los ant ivit amina K. © 2011 Sociedad Española de Neurología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Dabigatran: a new therapeutic alternative in the prevention of stroke Abstract Therapy wit h vit amin K ant agonist s (VKA) is especially feared because of it s variable t herapeut ic effect . Direct t hrombin inhibit ors have been demonst rat ed t o be safe and effect ive in prevent ing st roke in pat ient s wit h at rial fi brillat ion (AF) eligible for inclusion in t he RE-LY t rial. Dabigat ran provides equal or superior effi cacy t o VKA (110 mg BID) and is much safer t han VKA, wit h a similar safet y margin (150 mg BID). Dabigat ran does not lead t o liver dysfunct ion and does not require monit oring. The choice of dose should be based on specifi c pat ient charact erist ics (coronary disease, decreased renal funct ion, age, low body weight , administ rat ion of ot her drugs for AF or P-glycoprot ein inhibit ors,
* Aut or para correspondencia. Correo elect rónico: j gallegoc@medit ex.es (J. Gállego). 0213-4853X/ $ - see front mat t er © 2011 Sociedad Española de Neurología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
40
J. Gállego y M.C. Gil Alzuet a hist ory of gast roint est inal bleeding). Dabigat ran is a viable alt ernat ive t o VKA t hat provides many advant ages over t hese drugs and is cert ainly preferred by most pat ient s due t o t he problems of VKA follow-up. © 2011 Sociedad Española de Neurología. Published by Elsevier España, S.L. All right s reserved.
Introducción Las enfermedades cerebrovasculares const it uyen la primera causa de mort alidad en muj eres y la segunda en varones en España, y represent an el mayor mot ivo de incapacidad, ya que hast a un 90%de los pacient es present a secuelas, que en el 30%de los casos inhabilit an al individuo para realizar las act ividades cot idianas1. La fi brilación auricular (FA) const it uye la arrit mia más frecuent e en el adult o y su presencia incide conforme aument a la edad, doblándose por cada década de vida. Se est ima en al menos el 5%en personas mayores de 65 años y el 9%en los mayores de 802,3. En un est udio poblacional realizado en nuest ro país su prevalencia fue del 8,5% en personas de 60 o más años, variando desde un 4,2% en suj et os de 60-64 años hast a un 16,5% en los mayores de 84 años4. Globalment e ello supone unos 800.000 casos de est a arrit mia en España. El est udio ident ifi có, como predict ores de FA, la presencia de enfermedad cardiovascular, la hipert ensión art erial (HTA), la edad y la hipert rofi a vent ricular izquierda. La FA, después de la HTA, es el segundo fact or de riesgo causal más import ant e de desarrollo de ict us. Los ict us cardioembólicos const it uyen el 30%de t odos los ict us isquémicos, siendo la FA la principal causa, ent re el 50 y el 80% de est e grupo, siendo independient e del t ipo basal de FA (de novo, paroxíst ica, persist ent e, permanent e o fl ut t er) 5. Cifra que posiblement e sea incluso superior si se t iene en cuent a el import ant e porcent aj e de FA paroxíst ica no det ect ada durant e la hospit alización de los pacient es. La monit orización Holt er de 24 h puede det ect ar FA de novo en el 9,4%de los pacient es con ict us6. Los est udios epidemiológicos realizados al respect o confi rman que el riesgo de ict us en pacient es con FA no valvular (FANV) es del 5%por año, de 2 a 7 veces más que los que no la padecen, y se increment a a más del 23% en mayores de 80 años7. El ict us relacionado con la FA se asocia a mayor discapacidad, mort alidad y recurrencia, y conlleva un mayor cost e sanit ario8-10. No t oda FA present a el mismo riesgo de ict us; por dicho mot ivo los expert os han opt ado por crear fórmulas capaces de est rat ifi car ese riesgo, haciéndolo en función de las caract eríst icas del pacient e. Todas las guías de práct ica clínica publicadas en los últ imos años recomiendan, de forma unánime, la ant icoagulación oral para los pacient es con FANV que present en un riesgo alt o de embolia cardíaca en ausencia de cont raindicaciones11,12. Sin embargo, se podían observar algunas discrepancias a la hora de clasifi car a los pacient es en los dist int os grupos de riesgo. Para int ent ar superar est os problemas, se propuso en 2001 el esquema CHADS2 (congest ive heart f ailure, hypert ension, age, diabet es, st roke) de clasifi cación del riesgo car-
dioembólico en la FANV, que consist e en una t abla que asigna 1 punt o a cada una de las siguient es condiciones: insufi ciencia cardíaca recient e, HTA, edad ≥ 75 años y diabet es mellit us (DM), y 2 punt os al ant ecedent e de ict us o at aque isquémico t ransit orio (AIT) (t abla 1) 13. Los pacient es con índice CHADS2 0-2 present aron una t asa de embolias de 4,63, frent e a 17,31/ 100 pacient es/ año en aquellos con índice ≥ 3 (p = 0,00087). Recient ement e se ha publicado la nueva guía europea con la modifi cación de la escala CHADS2 y el enfoque basado en fact ores de riesgo para los pacient es con FA como un acrónimo, CHA2DS2-VASc (insufi ciencia cardíaca congest iva, hipert ensión, edad ≥ 75 [doble], DM, ict us [doble], enfermedad vascular, edad 65-74 años y cat egoría de género [femenino]) 14. Est e esquema est á basado en un sist ema de punt uación en el que se asigna 2 punt os a una hist oria clínica de ict us o at aque isquémico t ransit orio o edad ≥ 75 años, y se asigna 1 punt o a cada una de las siguient es condiciones: edad 65-74 años, hist oria de hipert ensión, DM, insufi ciencia cardíaca recient e, enfermedad vascular (infart o de miocardio, placa aórt ica complej a y enfermedad art erial periférica, incluida revascularización previa, amput ación debida a enfermedad art erial periférica o evidencia angiográfi ca de enfermedad art erial periférica, et c.) y género femenino14.
Limitaciones del tratamiento anticoagulante con antivitaminas K Las est rat egias de t rat amient o en la FA se basan en la prevención de la t romboembolia y el t rat amient o de la propia arrit mia. Recient ement e, la dronedarona ha demost rado una reducción signifi cat iva del riesgo de ict us15. Los est udios de prevención ant it rombót ica han demost rado la efi cacia de la warfarina frent e al ácido acet ilsalicílico o placebo, así como a la combinación acet ilsalicílico y clopidogrel 16. Sin embargo, la ant icoagulación oral con ant ivit aminas K present a import ant es limit aciones e inconvenient es como int eracciones con fármacos y aliment os, respuest a impredecible, alt a variabilidad int erindividual y est recho margen t erapéut ico que obliga a una est recha monit orización analít ica de cada pacient e para mant ener un equilibrio ent re valores demasiado baj os de fármaco y un exceso que podría provocar hemorragias. Ést as sean quizás algunas de las razones por las que menos del 50%de los pacient es que requieren t rat amient o ant icoagulant e oral cont inúa a largo plazo est e t rat amient o, y ést os sólo se encuent ran correct ament e ant icoagulados el 50% de su t iempo17,18.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Dabigat rán: una nueva alt ernat iva t erapéut ica en la prevención del infart o cerebral
Dabigatrán. Nuevo anticoagulante inhibidor directo de la trombina El desarrollo de nuevos ant icoagulant es orales const it uye sin duda la alt ernat iva en aras de lograr una efect ividad similar o superior, adecuado perfi l de seguridad, una dosis fi j a que no precise monit orización, escasas int eracciones con aliment os y fármacos, comienzo de acción y met abolización rápida y reversible, y cost e-efect ivo. El dabigat rán et exilat o es un profármaco que se met aboliza rápidament e mediant e una est erasa sérica a su forma act iva, dabigat rán. Su mecanismo de acción radica en su efect o direct o como inhibidor compet it ivo de la t rombina. Bloquea la t rombina libre y la unida al coágulo, evit ando sus efect os procoagulant es, como la conversión de fi brinógeno a fi brina, la act ivación plaquet aria y el aument o de diversos fact ores de coagulación (V, VIII y XI). Present a una biodisponibilidad del 6,5%, el 80%de su eliminación es renal y present a una vida media de 12 a 17 h, alcanzándose sus máximas concent raciones ent re las 0,5 y las 2 h19.
Estudio RE-LY Est e fármaco ha sido recient ement e evaluado en un est udio para la prevención del ict us en pacient es con FA, el est udio RE-LY. Se t rat a de un est udio fase III, aleat orizado, prospect ivo, abiert o para warfarina y doble ciego para las 2 dosis de dabigat rán probadas, llevado a cabo en 951 cent ros de 44 países20. Se seleccionaron 18.113 pacient es con seguimient o de 2 años. La edad media fue de 71,5 años, el 63% varones. Se compararon 2 dosis fi j as de dabigat rán (110 mg 2 veces al día y 150 mg 1 vez al día) con warfarina aj ust ada a un INR (int ernat ional normalized rat io) de 2,0 a 3,0 (est udio abiert o) en pacient es con FA y riesgo de sufrir ict us. La dist ribución de los pacient es ent re los 3 grupos del ensayo no most ró diferencias signifi cat ivas en las caract eríst icas basales ent re los grupos de dabigat rán et exilat o y el grupo de warfarina. Se logró un porcent aj e de t iempo dent ro del int ervalo t erapéut ico del INR ent re el 67%en pacient es con experiencia previa con warfarina y el 61%ent re los que no la t enían (aproximadament e el 50%de los pacient es no t enía experiencia previa con warfarina), grupo con menos probabilidades de lograr un buen cont rol. Los principales crit erios de inclusión fueron la presencia de FA document ada mediant e elect rocardiograma y una de las siguient es caract eríst icas: ict us o AIT previo, FEVI < 40%, insufi ciencia cardíaca clase II-IV y rango de edad ≥ 75 o ent re 65 y 74 años si present aban ot ro fact or de riesgo vascular (DM, HTA, coronariopat ía). Se excluyó a los pacient es con ict us en las 2 semanas previas, o ict us grave en los 6 meses previos, valvulopat ía severa o insufi ciencia renal con aclaramient o de creat inina < 30 ml/ min. El obj et ivo principal del est udio fue det erminar que dabigat rán no era inferior a warfarina. Los parámet ros primarios de evaluación fueron el padecer un ict us o embolia sist émica. El seguimient o del est udio se complet ó en un 99,9%de los casos. Durant e un seguimient o medio de 2 años, las t asas anuales de la variable principal (ict us o embolia sist émica) fueron del 1,53%ent re quienes t omaban la dosis baj a de dabigat rán, el 1,11%con la dosis alt a y el 1,69%ent re quienes t omaban warfarina.
41
En los result ados revisados21 de efi cacia durant e un seguimient o medio de 2 años, la t asa anual de la variable principal (ict us o embolia sist émica) fue, para la dosis baj a de dabigat rán (110 mg/ 12 h), del 1,54%, para la dosis alt a de dabigat rán (150 mg/ 12 h) del 1,11%y para warfarina del 1,71%. El riesgo relat ivo (RR) frent e a warfarina fue, con la dosis baj a, de 0,90 (0,74-1,10); p = 0,29 (p < 0,001 para no inferioridad) y con la dosis alt a, de 0,65 (0,52-0,81) (p < 0,001 para superioridad), lo que signifi ca que dabigat rán 150 mg/ 12 h ha most rado superioridad frent e a warfarina, con una reducción del riesgo relat ivo (RRR) del 35% respect o a la variable combinada de ict us y embolia sist émica. La mort alidad anual fue del 3,75 y el 3,64%para los grupos en dosis baj a y alt a, respect ivament e, comparado con el 4,13%para warfarina. El RR fue 0,91 (0,8-1,03) para la dosis baj a (p = 0,13) y 0,88 (0,77-1) para la dosis alt a (p = 0,051). Cuando se analizó la act ividad de dabigat rán frent e a warfarina en ict us o embolia sist émica se observó que la dosis de 110 mg es similar, pero la de 150 mg es superior. Al est udiar el t iempo hast a el primer ict us, los 2 brazos de dabigat rán ofrecieron mej ores result ados, especialment e con la dosifi cación de 150 mg, con una reducción del RR del 35%. Las t asas anuales de infart o de miocardio en una revisión post erior fueron del 0,82, el 0,81 y el 0,64% para la dosis baj a de dabigat rán y dosis alt a de dabigat rán y warfarina, respect ivament e. Las t endencias del riesgo fueron similares a la warfarina con las 2 dosis de dabigat rán: para la dosis baj a de dabigat rán en 1,29 (0,96-1,75; p = 0,09) y para la dosis alt a en 1,27 (0,94-1,71; p = 0,12) 22. Las t asas de ict us hemorrágico fueron del 0,12% anual (p < 0,001) y el 0,1%anual (p < 0,001) para los grupos en las dosis baj a y alt a, respect ivament e, y del 0,38%para warfarina. El RR frent e a warfarina fue, con la dosis baj a, de 0,31 (0,17-0,56) (p < 0,001 para superioridad) y con la dosis alt a, de 0,26 (0,14-0,49) (p < 0,001 para superioridad), lo que signifi ca que con ambas dosis de dabigat rán se ha most rado superioridad frent e a warfarina, con una RRR del 74 y el 69%, respect ivament e, con respect o a la variable de ict us hemorrágico. Al evaluar el ict us isquémico most ró una t asa anual con la dosis baj a de dabigat rán del 1,28%, con la dosis alt a de dabigat rán del 0,86% y con warfarina del 1,14%. El RR frent e a warfarina fue, con la dosis baj a, de 1,13 (0,891,42) (p = 0,31) y con la dosis alt a, de 0,75 (0,58-0,97) (p = 0,03 para superioridad), lo que signifi ca que con dabigat rán 150 mg/ 12 h se ha most rado superioridad frent e a warfarina, con una RRR del 25%con respect o a la variable de ict us isquémico. Las t asas de hemorragia grave fueron 2,87%(p = 0,003 frent e a warfarina) para la dosis baj a, 3,32% (no signifi cat iva frent e a warfarina) para la dosis alt a y 3,57%para warfarina (t abla 2). El RR frent e a warfarina fue, con la dosis baj a, de 0,80 (0,70-0,93) (p = 0,003) y con la dosis alt a, de 0,93 (0,81-1,07) (p = 0,31), lo que signifi ca que con dabigat rán 110 mg/ 12 h se ha most rado superioridad frent e a warfarina, con una RRR del 20%con respect o a la variable de seguridad de hemorragia grave, mient ras que en las hemorragias int racraneales la reducción del RR fue del 70 y el 59%respect o a las dosis de 110 y 150 mg/ 12 h. Teniendo en cuent a los dat os del ensayo clínico RE-LY, se puede hacer una ext rapolación acerca de qué signifi caría una reducción del riesgo relat ivo de un 35% de padecer ic-
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
42
J. Gállego y M.C. Gil Alzuet a
Tabla 1 Est rat ifi cación del riesgo de ict us en fi brilación auricular no valvular y recomendaciones t erapéut icas. Crit erios CHADS2 Punt os
Nivel de riesgo Riesgo anual de ict us (%)
Recomendaciones2 de t rat amient o
0 1 2
Baj o Baj o a moderado Moderado
2,50
3
Alt o
5
Muy alt o
>7
AAS Ant icoagulación (INR: 2-3) o AAS Ant icoagulación (INR: 2-3) Ant icoagulación (INR: 2-3) Ant icoagulación (INR: 2-3)
4
1 1,50
1 punt o: edad avanzada (> 75 años), HTA, insufi ciencia cardíaca, diabet es 2 punt os: ict us previo (infart o cerebral o AIT) AAS: ácido acet ilsalicílico; HTA: hipert ensión art erial; INR: int ernat ional normalized rat io. Tomada de Cage et al, 2001.
t us y/ o embolia sist émica en condiciones de práct ica clínica habit ual; por ej emplo, en una población de 100.000 pacient es/ año que t omen DAB 150 mg se podrían evit ar 3.490 ict us, mient ras que con los AVK en esa misma población se podrían evit ar 2.920 ict us20,22,23. Hablando de variables de seguridad, una reducción del riesgo relat ivo de un 42% de padecer una hemorragia fat al en condiciones de práct ica clínica habit ual, en una población de 100.000 pacient es/ año que t oman DAB 110 mg se present arían 190 sangrados fat ales, mient ras que con los AVK en esa misma población se present arían 330 sangrados fat ales20,22,24. En el est udio, 3.623 pacient es dist ribuidos equit at ivament e en los 3 brazos t enían hist oria de ict us o AIT previo (aproximadament e un 20%). Los result ados fueron similares al est udio general para ict us o embolia sist émica (t asa anual para warfarina del 2,78%; dabigat rán 110 mg, del 2,32%; dabigat rán 150 mg, del 2,07%), sin diferencias signifi cat ivas para los pacient es con o sin hist oria de ict us/ AIT previo, aunque con unos márgenes de confi anza amplios. Sí hubo una diferencia signifi cat iva con menor riesgo de hemorragia int racraneal e ict us hemorrágico para dabigat rán a dosis baj as y alt as. Dabigat rán et exilat o 110 y 150 mg (2 dosis diarias) fueron no inferiores a la warfarina, con menos ict us hemorrágicos. Dabigat rán most ró una reducción similar de hemorragia int racraneal en pacient es con ict us/ AIT previos al compararlo con la población general del est udio RE-LY21 (t abla 2). Los result ados con dabigat rán et exilat o en pacient es con ict us/ AIT previos fueron consist ent es con el est udio original. A modo de resumen de los hallazgos del est udio, las dosis baj as de dabigat rán (efi cacia similar con menor riesgo hemorrágico que la warf arina) est arían indicadas en pacient es con mayor riesgo hemorrágico y f act ores f avorecedores como: edad muy avanzada, HTA mal cont rolada, hist oria de hemorragia cerebral previa, neuroimagen (TC/
RM) de leucoaraiosis o microhemorragias cerebrales e INR alt os. Las dosis alt as de dabigat rán (efi cacia superior con riesgo hemorrágico similar que la warfarina) est arían indicadas en pacient es con mayor riesgo cardioembólico, en pacient es con problemas con INR infrat erapéut ico o no ant icoagulados inj ust ifi cadament e, o por problemas con los ant agonist as de la vit amina K. En el caso de pacient es con isquemia cerebral previa, no hay una dosis defi nida, aunque se podrían t omar las mismas consideraciones generales.
Efectos adversos El efect o adverso que se observó con mayor frecuencia fue la dispepsia, debida a la cubiert a de los gránulos, que cont iene ácido t art árico. El número de pacient es que t uvo que dej ar dabigat rán fue signifi cat ivament e mayor (el 11,8 y el 11,3%por año, respect ivament e) que con warfarina (el 5,8% por año). Est e problema puede solucionarse administ rando inhibidores de la bomba de prot ones. El rest o de efect os secundarios frecuent es fue similar al que se regist ra con ot ros ant icoagulant es orales y en ocasiones inferior a los que present a la warfarina. La hepat ot oxicidad previament e descrit a con ximegalat rán no se observó con est e fármaco, de t al forma que el número de pacient es con elevación 3 veces el rango de t ransaminasas fue similar al observado con warfarina. Asimismo, se observó un increment o numérico de las t asas de infart o agudo de miocardio (IAM) al compararlo con warfarina que no fue est adíst icament e signifi cat ivo, aunque est o no est á aclarado, que se at ribuye a un posible efect o prot ect or de la warfarina frent e a la coronariopat ía en pacient es con at erosclerosis. En un análisis post erior recient ement e publicado se confi rma est e hallazgo, aunque sin modifi cación alguna sobre la superioridad y efect o prevent ivo del fármaco22. No se observaron diferencias en cuant o a la mort alidad.
Interferencia con inhibidores de la glucoproteína-P Un aspect o de gran import ancia es que present a escasas int eracciones con aliment os y con ot ros fármacos, dado que no exist e met abolismo de ést e a t ravés del cit ocromo p450, pero hay que t ener en cuent a la elevación de valores séricos del fármaco con el uso de inhibidores de la glucoprot eína-P (gp-P), verapamilo, amiodarona, rifampicina y quinidina, dado que el dabigat rán et exilat o es sust rat o del t ransport ador de la gp-P25. A pesar de que el subanálisis del RE-LY no most ró la int eracción ent re la amiodarona y la efi cacia de dabigat rán, la posibilidad de int eracciones se debe t ener en consideración25-27.
Dabigatrán en pacientes con antecedentes de ictus No disponemos de dat os claros acerca de la dosis más adecuada para el t rat amient o de los pacient es que han t enido un AIT o un ict us isquémico. Basándose en los análisis de subgrupos, sin diferencias signifi cat ivas en la t asa de ict us o embolia sist émica, pero con reducción signifi cat iva de ict us hemorrágicos, hemorragia grave en ambos grupos (pero mayor en pacient es t rat ados con 110 mg), o hemorragia int racraneal sin aument o de la hemorragia gast roint est inal gra-
Est udio RE-LY. Result ados revisados22
Episodios
Dabigat rán 110 mg (n = 6.015)
Dabigat rán 150 mg (n = 6.076)
Warfarina (n = 6.022)
Dabigat rán 110 mg frent e a warfarina
Dabigat rán 150 mg frent e a warfarina
Dabigat rán 150 mg frent e a 110 mg
Número de %/ año pacient es
Número de %/ año pacient es
Número de %/ año pacient es
RR p (IC del 95%)
RR (IC del 95%)
p
RR (IC del 95%)
p
Ict us o embolismo sist émico
183
1,54
134
1,11
202
1,71
0,65 (0,52-0,81)
0,004
171
1,44
122
1,01
186
1,58
< 0,001 para no inferior, < 0,001 < 0,001
0,72 (0,58-0,90)
Ict us
14
0,12
12
0,10
45
0,38
Isquémico o inespecífi co No discapacit ant e
159
1,34
111
0,92
143
1,21
60
0,50
44
0,37
69
0,58
0,70 (0,56-0,89) 0,85 (0,39-1,83) 0,69 (0,54-0,88) 0,72 (0,49-1,07) 0,70 (0,53-0,94) 0,98 (0,74-1,30) 1,27 (0,63-2,56) 1,06 (1,00-1,12) 0,94 (0,79-1,11) 0,97 (0,85-1,11)
0,003
Hemorrágico
0,90 < 0,001 para (0,74-1,10) no inferior, 0,30 0,91 0,38 (0,74-1,12) 0,31 < 0,001 (0,17-0,56) 1,11 0,35 (0,88-1,39) 0,86 0,40 (0,61-1,22) 0,93 0,61 (0,72-1,21) 1,29 0,09 (0,96-1,75) 1,16 0,71 (0,54-2,51) 0,92 0,003 (0,87-0,97) 0,90 0,21 (0,77-1,06) 0,91 0,13 (0,80-1,03)
Discapacit ant e o mort al Infart o de miocardio
112
0,94
80
0,66
119
1,01
98
0,82
97
0,81
75
0,64
Embolia pulmonar
14
0,12
18
0,15
12
0-10
Hospit alización
2.312
19,4
2.430
20,2
2.458
20,8
Muert e por causas vasculares Muert e por cualquier causa
289
2,43
274
2,28
317
2,69
446
3,75
438
3,64
487
4,13
0,64 (0,51-0,81) 0,26 (0,14-0,49) 0,76 (0,59-0,97) 0,62 (0,43-0,91) 0,66 (0,500,87) 1,27 (0,94-1,71) 1,47 (0,71-3,06) 0,97 (0,92-1,03) 0,85 (0,72-0,99) 0,88 (0,77-1,00)
< 0,001 0,03 0,01 0,004 0,12 0,30 0,34 0,04 0,051
0,67 0,002 0,10 0,02 0,88 0,50
Dabigat rán: una nueva alt ernat iva t erapéut ica en la prevención del infart o cerebral
Tabla 2
0,04 0,44 0,66
IC: int ervalo de confi anza; RR: riesgo relat ivo.
43
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
44 ve, se ha sugerido que la dosis de 110 mg podría ser la opción t erapéut ica más adecuada25.
J. Gállego y M.C. Gil Alzuet a dad carecen de un t rat amient o adecuado por los problemas con los ant agonist as de la vit amina K16.
Hemorragia grave en pacientes con dabigatrán
Conclusiones Aunque no hay un ant ídot o específi co para neut ralizar el efect o ant icoagulant e de dabigat rán, dada la cort a duración de su efect o, la suspensión del fármaco suele bast ar para revert ir t oda act ividad ant icoagulant e excesiva. En ausencia de ant ídot o específi co, hay que recordar que t iene una vida media de 12 a 17 h, que a las 6 h de haber administ rado el fármaco, el efect o ant icoagulant e empieza a disminuir, acabando a las 12 h. Dabigat rán permit e la hemost asia quirúrgica y es dializable. En sit uaciones de hemorragias muy graves se puede plant ear el empleo del fact or VII act ivado o complej o prot rombínico28. En la act ualidad, no hay dat os clínicos publicados acerca del uso de est os agent es en pacient es t rat ados con dabigat rán et exilat o y la información relat iva a ot ros nuevos ant icoagulant es orales es limit ada.
Tratamiento con tPA y dabigatrán El t iempo de coagulación de ecarina se ha ut ilizado en gran part e como herramient a de invest igación con una accesibilidad algo limit ada, pero hast a la fecha no disponemos de parámet ros de laborat orio debidament e validados para la monit orización de los efect os ant icoagulant es en sit uaciones de urgencia28. Al cont rario de lo que sucede con la warfarina, no disponemos de un t est de laborat orio t ot alment e fi able y rápido para evaluar la int ensidad o grado de ant icoagulación en pacient es t rat ados con dabigat rán. Desconocemos el efect o del dabigat rán en el t rat amient o con t PA y su pot encial riesgo hemorrágico. En espera de más evidencias no debería emplearse el t PA sist émico en pacient es t rat ados con dabigat rán29-31.
Cuestiones abiertas Las posibles dudas plant eadas sobre el est udio son: el seguimient o cort o (2 años), falt a de ant ídot o para el fármaco, la disponibilidad de un marcador fi able para det ect ar en el área de urgencias a pacient es t rat ados, el ligero increment o del infart o de miocardio y la exclusión de pacient es con insufi ciencia renal grave (aclaramient o de creat inina < 30 ml/ min). En est e últ imo aspect o, y aunque no fue t est ado en el est udio RE-LY, podría recomendarse una dosis inferior en pacient es con aclaramient o de creat inina ent re 30 y 50 ml/ min25. El est udio excluyó a pacient es con valvulopat ías, ict us incapacit ant e recient es, de menos de 2 semanas, o cualquier ict us en un período inferior a 6 meses, pacient es con riesgo hemorrágico, aclaramient o de creat inina < 30 ml/ min o con enfermedad hepát ica. Quedan pendient es est udios de seguridad como la combinación con amiodarona u ot ros fármacos ant iarrít micos y la posible int eracción con los inhibidores de la bomba de prot ones. Sin embargo, como se ha coment ado, est as obj eciones pot enciales se ven clarament e superadas por el perfi l del fármaco, que ofrece una alt ernat iva realment e muy efi caz y mucho más segura, cómoda y de fácil manej o para un import ant e número de pacient es con FA que en la act uali-
La población del est udio RE-LY, con una edad media de 71,5 años, un 63% varones, t ipo de FA, punt uación media del CHAD2 de 2,1, un 20% de pacient es incluidos con hist oria previa de AIT o ict us, un 17% IAM, un 32% insufi ciencia cardíaca y un 50% de experiencia previa con los ant icoagulant es orales, refl ej a la sit uación habit ual en la práct ica clínica diaria. Es razonable pensar que si bien los pacient es t rat ados previament e con fármacos ant ivit amina K y excelent e cont rol del INR pueden ganar con el cambio a dabigat rán, por el cont rario, muchos pacient es en FA y por lo menos un fact or de riesgo adicional para sufrir un ict us pueden benefi ciarse de forma rot unda con dabigat rán. El t rat amient o con dabigat rán ha demost rado una relación cost e-benefi cio para la prevención del ict us en pacient es mayores de 65 años con FA no valvular en mayor riesgo de ict us32. Los inhibidores de la t rombina han demost rado su efi cacia y seguridad en la prevención del ict us en pacient es con FA con los crit erios de exclusión del est udio RE-LY. Dabigat rán es t an efi caz pero mucho más seguro que los fármacos ant ivit amina K (110 mg/ 12 h) o más efi caz con similar margen de seguridad (150 mg/ BID [2 veces al día]). Dabigat rán no produce hepat ot oxicidad y no precisa monit orización. La elección de la dosis debe basarse en fact ores específi cos del pacient e (comorbilidad coronaria, descenso de la función renal, edad, baj o peso, administ ración de fármacos para la FA o inhibidores P-gp, hist oria de hemorragia digest iva). Const it uye, sin duda, la nueva alt ernat iva a los ant ivit amina K, mej or en muchos aspect os y realment e preferida para la mayoría de pacient es considerando los inconvenient es de los ant ivit amina K. La Food and Drug Administ rat ion de Est ados Unidos y la agencia canadiense Healt h Canada han aprobado el uso de dabigat rán para la prevención de ict us y embolia sist émica en pacient es con FANV, y fue aprobado por la Comisión Europea para su comercialización en Europa para la prevención de ict us y embolia sist émica en pacient es adult os con FANV y uno o más fact ores de riesgo de ict us. Con el uso de est e fármaco es esperable lograr la reducción de un gran número de ict us y sus devast adoras consecuencias.
Conflicto de intereses Los aut ores declaran no t ener ningún confl ict o de int ereses.
Bibliografía 1. Defunciones según causa de muert e [consult ado 6-4-2009]. Disponible en: www.ine.es 2. Kannel WB, Benj amin EJ. St at us of t he epidemiology of at rial fi brillat ion. Med Clin Nort h Am. 2008;92:17-40. 3. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, et al. Prevalence of diagnosed at rial fi brillat ion in adult s: nat ional implicat ions for rhyt hm management and st roke prevent ion:
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Dabigat rán: una nueva alt ernat iva t erapéut ica en la prevención del infart o cerebral
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16. 17.
t he AnTicoagulat ion and Risk Fact ors in At rial Fibrillat ion (ATRIA) St udy. JAMA. 2001;285:2370-5. Cea-Calvo L, Redón J, Lozano JV, Fernández-Pérez C, Mart íCanales JC, Llist erri JL, et al; Invest igadores del est udio PREVICTUS. Prevalencia de fi brilación auricular en la población española de 60 o más años de edad. Rev Esp Cardiol. 2007; 60:616-24. Sacco RL, Ellenberg JH, Mohr JP, et al. Infarct s of undet ermined cause: t he NINCDS St roke Dat a Bank. Ann Neurol. 1989;25:382-90. Yu EH, Lungu C, Kanner RM, Libman RB. The use of diagnost ic t est s in pat ient s wit h acut e ischemic st roke. J St roke Cerebrovasc Dis. 2009;18:178-84. Wolf PA, Abbot t RD, Kannel WB. At rial fi brillat ion as an independent risk fact or for st roke: t he Framingham St udy. St roke. 1991;22:983-8. Marini C, De Sant is F, Sacco S, Russo T, Olivieri L, Tot aro R, et al. Cont ribut ion of at rial fi brillat ion t o incidence and out come of ischemic st roke: result s from a populat ion-based st udy. St roke. 2005;36:1115-9. Penado S, Cano M, Acha O, Hernández JL, Riancho JA. At rial fi brillat ion as a risk fact or for st roke recurrence. Am J Med. 2003;114:206-10. Brüggenj ürgen B, Rossnagel K, Roll S, Andersson FL, Selim D, Müller-Nordhorn J, et al. The impact of at rial fi brillat ion on t he cost of st roke: t he berlin acut e st roke st udy. Value Healt h. 2007;10:137-43. Fust er V, Ryden LE, Cannom DS, Crij ns HJ, Curt is AB, Ellenbogen KA, et al. ACC/ AHA/ ESC 2006 guidelines for t he management of pat ient s wit h at rial fi brillat ion. Europace. 2006;8: 651-745. Almendral J, Marín E, Medina O, Peinado R, Pérez L, Ruiz R, et al. Guías de práct ica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en arrit mias cardíacas. Rev Esp Cardiol. 2001;54: 307-67. Gage BF, Wat erman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validat ion of clinical classifi cat ion schemes for predict ing st roke: result s from t he Nat ional Regist ry of At rial Fibrillat ion. JAMA. 2001;285:2864-70. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schot t en U, Savelieva I, Ernst S, et al; European Heart Rhyt hm Associat ion; European Associat ion for Cardio-Thoracic Surgery; ESC Commit t ee for Pract ice Guidelines. Guidelines for t he management of at rial fi brillat ion: t he Task Force for t he Management of At rial Fibrillat ion of t he European Societ y of Cardiology (ESC). Europace. 2010; 12:1360-420. Hohnloser SH, Crij ns HJGM, Van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, et al. Effect of dronedarone on cardiovascular event s in at rial fi brillat ion. N Engl J Med. 2009;360:668-78. Gil Núñez A. Avances en la prevención de la isquemia cerebral por fi brilación auricualr. Neurología. 2010;25:401-8. Gallagher AM, Riet brock S, Plumb J, Van St aa TP. Init iat ion and persist ence of warfarin or aspirin in pat ient s wit h chronic at rial fi brillat ion in general pract ice: do t he appropriat e pat ient s receive st roke prophylaxis? J Thromb Haemost . 2008; 6:1500-6.
45
18. Reynolds MR, Shah J, Essebag V, Olshansky B, Friedman PA, Hadj is T, et al. Pat t erns and predict ors of warfarin use in pat ient s wit h new-onset at rial fi brillat ion from t he FRACTAL Regist ry. Am J Cardiol. 2006;97:538-43. 19. Wienen W, St assen JM, Priepke H, et al. In-vit ro profíle and exvivo ant icoagulant act ivit y of t he direct t hrombin inhibit or dabigat ran and it s orally act ive prodrug, dabigat rán et exilat e. Thromb Haemost . 2007;98:155-62. 20. Connolly SJ, Ezekowit z MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al; RE-LY St eering Commit t ee and Invest igat ors. Dabigat ran versus warfarin in pat ient s wit h at rial fi brillat ion. N Engl J Med. 2009;361:1139-51. 21. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowit z MD, Wallent in L, Reilly PA, Yang S, et al; RE-LY st udy group. Dabigat ran compared wit h warfarin in pat ient s wit h at rial fi brillat ion and previous t ransient ischaemic at t ack or st roke: a subgroup analysis of t he RE-LY t rial. Lancet Neurol. 2010;9:1157-63. 22. Connolly SJ, Ezekowit z MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallent in L; Randomized Evaluat ion of Long-Term Ant icoagulat ion Therapy Invest igat ors. Newly ident ifi ed event s in t he RE-LY t rial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6. 23. At rial fi brillat ion invest igat ors. Risk fact ors for st roke and effi cacy of ant it hrombot ic t herapy in at rial fi brillat ion. Analysis of pooled dat a from fi ve randomized cont rolled t rials. Arch Int ern Med. 1994;154:1449-57. 24. Eikeboom J, Wallent in L, Connolly SJ, Ezekowit z M, Healey JS, Oldgren J, et al. Risk of bleeding wit h 2 doses of dabigat ran compared wit h warfarin in older and younger pat ient s wit h at rial fi brillat ion an analysis of t he randomized evaluat ion of long-t erm ant icoagulant t herapy (RE-LY) t rial. Circulat ion. 2011;123:2363-72. 25. Heidbuchel H, Verhamme P. Dabigat ran for st roke prevent ion in at rial fi brillat ion: from RE-LY t o daily clinical pract ice. Act a Cardiol. 2010;65:491-7. 26. Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med. 2009;361:1200-2. 27. Hankey GJ, Eikelboom JW. Ant it hrombot ic drugs for pat ient s wit h ischaemic st roke and t ransient ischaemic at t ack t o prevent recurrent maj or vascular event s. Lancet Neurol. 2010;9:273-94. 28. Van Ryn J, St angier J, Haert t er S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, et al. Dabigat ran et exilat e a novel, reversible, oral direct t hrombin inhibit or: int erpret at ion of coagulat ion assays and reversal of ant icoagulant act ivit y. Thromb Haemost . 2010;103:1116-27. 29. De Smedt A, De Raedt S, Nieboer K, De Keyser J, Brouns R. Int ravenous t hrombolysis wit h recombinant t issue plasminogen act ivat or in a st roke pat ient t reat ed wit h dabigat ran. Cerebrovasc Dis. 2010;30:533-4. 30. Dempfl e CE, Hennerici MG. Dabigat ran and st roke t hrombolysis. Cerebrovasc Dis. 2010;30:203-5. 31. Chong CA, Chiu L. Dabigat ran and acut e st roke t hrombolysis. Cerebrovasc Dis. 2010;30:202. 32. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, Garber AM, Hut t on DW, Go AS, et al. Cost -effect iveness of dabigat ran compared wit h warfarin for st roke prevent ion in at rial fi brillat ion. Ann Int ern Med. 2010;3.