NEUROTRASMISORES DEL DOLOR Juan Guillermo Zapata Jaramillo.

Existe un gran número de mediadores químicos y sustancias transmisoras implicados en el dolor, tanto a nivel periférico (en el lugar de la lesión) como en el sistema nervioso central. La sensación final del dolor dependerá por tanto de la interacción entre éstas sustancias. Para comprender estas interacciones, es necesario conocer primero el funcionamiento de los receptores de neurotransmisores. Algunos receptores son excitatorios y otros inhibitorios; unos producen grandes cambios en la actividad neuronal, mientras que otros producen sólo cambios leves o moderados. La estimulación de receptores excitatorios, produce una activación neuronal que incrementa la liberación de neurotransmisores y aumenta la excitabilidad de las neuronas. Por el contrario, la estimulación de receptores inhibitorios, disminuye la actividad neuronal, reduciendo la liberación de transmisores y haciendo las neuronas menos excitables. En la generación y trasmisión del dolor, actúan primordialmente los receptores excitatorios. La analgesia puede conseguirse por activación de sistemas inhibitorios o por el bloqueo de sistemas excitatorios. El principal sitio de convergencia de todo este sistema de transmisores excitatorios e inhibitorios es la médula espinal. Ahora vamos a considerar los numerosos mediadores químicos que participan en el proceso que va desde la activación de los nociceptores por un estímulo, hasta la integración cerebral de la información dolorosa.

ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES El daño en el tejido produce ruptura de membranas celulares y como consecuencia de esto se liberan tanto fosfolípidos, como otras sustancias que existen en el interior de la misma. Los fosfolípidos, por medio de la fosfolipasa A, se convierten en ácido araquidónico, precursor de las prostaglandinas y leucotrienos. Adicionalmente hay flujo de otras sustancias provenientes del plasma. Cuando cualquiera de las anteriores alcanza la membrana de los nociceptores, pueden excitarlo directamente o modular su sensibilidad para ser excitado. Las anteriores sustancias, se denominan algogénicas, y constituyen un grupo heterogéneo de mediadores químicos y otros factores, que al hacer contacto con los nociceptores, 1

producen flujos iónicos a través de sus membranas, que llevan a cambios en la conductancia al sodio, potasio y calcio, cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto sobre los mismos de la activación de cascadas de segundos mensajeros. Como sabemos, los nociceptores actúan como transductores, es decir, que son capaces de transformar la energía de un estímulo que les llega, en un potencial eléctrico que puede propagarse por la fibra nerviosa. Hasta el momento, se han podido identificar algunos canales iónicos en las membranas de los nociceptores, que permiten explicar el mecanismo de transducción química, pero los canales implicados en los mecanismos de transducción mecánica y térmica, aún no se han podido precisar en forma adecuada, con excepción del papel que juegan los receptores de vanilloides en la transducción de estímulos de calor. Los mediadores químicos que se sabe, hasta ahora, que están implicados en la activación de los nociceptores son: Iones como el H+ y el K+. Estos pueden aparecer en algunos exudados inflamatorios y originan sobre ciertas neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida como consecuencia del aumento de la conductancia al Na+ y al Ca++. Algunas veces activan nociceptores silentes. Citocinas. Las interleukinas, el factor de crecimiento tumoral y los interferones son citocinas. Se liberan por células fagocíticas y estimulan indirectamente a los nociceptores al activar la síntesis y liberación de prostaglandinas. Cininas como la bradicinina. La bradicinina es un péptido producido por la acción de proteasas tisulares y plasmáticas (calicreínas) tanto a nivel del plasma, como de tejidos periféricos. Se la considera, junto con otras cininas, uno de los más potentes mediadores algogénicos endógenos, ya que activan directamente las fibras Aδ y C y a su vez facilitan la liberación de numerosos mediadores inflamatorios, por medio de la activación de la fosfolipasa A2. Neurotransmisores como serotonina, noradrenalina, óxido nítrico. La serotonina (5HT) se libera en el tejido lesionado y facilita la activación de nociceptores periféricos sobre todo a través de la activación de receptores 5HT3 en las fibras C. Los otros subtipos de receptores (5HT1 y 5HT2) potencian la activación de otras fibras nerviosas frente a diversas sustancias químicas. La noradrenalina no actúa sobre nociceptores intactos. En cambio, cuando se pone en contacto con nociceptores lesionados, que expresan en sus membranas receptores alfa adrenérgicos, producen tanto su activación, y así excitan los nervios lesionados, como la sensibilización del nociceptor a través de la síntesis de prostaglandina I2 (PGI2). El óxido nítrico (NO) es un radical libre que actúa como mensajero en la mayoría de los sistemas biológicos y está implicado en el proceso de transmisión dolorosa tanto a nivel periférico como central. El óxido nítrico se comporta en forma parecida a un segundo mensajero, con la particularidad de ser lipo e hidrosoluble, lo cual le permite difundirse rápidamente desde el lugar en que se sintetiza hasta otras células. A nivel periférico parece 2

que posee un efecto inflamatorio especialmente en lesiones articulares, y en cambio, potencia la analgesia producida por morfina periférica en procesos inflamatorios. Aminas como la histamina. Es liberada por los mastocitos, por diversos estímulos; produce vasodilatación y extravasación de plasma. No se ha comprobado plenamente su papel en la activación directa del nociceptor. Eicosanoides como prostaglandinas y leucotrienos. Las prostaglandinas (PG) se derivan del metabolismo del ácido araquidónico, como productos de la actividad de la ciclooxigenasa (COX). En general, no activan directamente los nociceptores, pero sí los sensibiliza a la acción de otros mediadores químicos como la bradicinina. Aumentan la liberación de péptidos por los aferentes primarios e incrementan la conductancia al Ca++ en los terminales de las fibras C. En los tejidos inflamados se encuentran principalmente PGD2, PGE2 y PGI2. Los leucotrienos se derivan del metabolismo del ácido araquidónico a través de la vía de la lipooxigenasa. Contribuyen de forma indirecta a la sensibilización de los nociceptores, induciendo la expresión genética de macrófagos y basófilos que producen sustancias neuroactivas que a su vez contribuyen a la síntesis de otros eicosanoides. Péptidos como la sustancia P, la somatostatina y el CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina). La sustancia P es un undecapéptido (11 aminoácidos) perteneciente a la familia de las taquikininas (que también incluyen a la neurokinina A y neurokinina B). Estos tienen tres tipos de receptores NK-1, NK-2 y NK-3. La sustancia P es el principal activador del receptor NK-1. La sustancia P no activa directamente a los nociceptores, pero sí los sensibiliza, produciendo vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, aumento de la actividad fagocítica de neutrófilos y macófagos, incremento de la producción y liberación de mediadores inflamatorios y liberación de histamina por los mastocitos. Otros factores neurogénicos, agentes vasculares, etc El factor de crecimiento nervioso (NGF) es sintetizado y liberado por los tejidos inervados por el nociceptor. En los tejidos inflamados se eleva su producción y así se estimula la liberación de otros péptidos como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), los cuales a su vez, a través de la activación de mastocitos y liberación de interleukina-1 pueden estimular la síntesis de NGF. Además el incremento de los niveles de NGF puede conducir a la sensibilización central e hiperalgesia, a través del aumento de la expresión de diversos neuropéptidos como sustancia P y CGRP en los ganglios de la raíz dorsal y de la facilitación de la transmisión mediada por receptores NMDA en el asta posterior de la médula espinal.

Con respecto a la activación de los nociceptores hay que distinguir entre dos situaciones: a. Estimulación simple de un nociceptor no sensibilizado previamente. Aquí, al aplicar un estímulo (mecánico, térmico o químico), se produce la despolarización de la membrana del nociceptor y se genera un potencial de acción, que se propagará hacia 3

el asta posterior de la sustancia gris medular. Si el estímulo es lo suficientemente intenso para pasar el umbral doloroso, pero no claramente lesivo, se producirá la percepción dolorosa, recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. b. Estimulación de un nociceptor previamente sensibilizado. En éste caso el estado basal del nociceptor se encuentra modificado por alguna cantidad de las sustancias previamente mencionadas, esto altera la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo, lo cual se conoce como hiperalgesia periférica, que desencadena en muchas ocasiones una hipersensibilidad central en la médula espinal. Es por esto que el bloqueo o la reducción de la activación de los nociceptores en la periferia es fundamental para prevenir alteraciones a nivel central y la aparición de dolor crónico, de difícil tratamiento.

NEUROTRANSMISORES DEL AFERENTE PRIMARIO DEL ASTA DORSAL. La neurona sensitiva primaria, cuyo cuerpo se halla en el ganglio de la raíz dorsal – o para la cabeza, en el ganglio del trigémino- transfiere el impulso desde la periferia hasta la médula espinal – o al núcleo sensitivo del trigémino-. Este proceso se realiza mediante la liberación de neurotransmisores de tres tipos: a. Aminoácidos excitatorios, de los cuales los principales son el glutamato y el aspartato. En la actualidad se piensa que el glutamato es el neurotransmisor responsable de los potenciales postsinápticos excitadores rápidos, generados en neuronas de la médula espinal tras la estimulación de determinadas aferencias primarias. El L glutamato está presente en el 45 al 70% de las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal. Es un agonista de todos los subtipos de receptores para aminoácidos excitatorios definidos e implicados en la transmisión dolorosa: NMDA (N-metil-D-aspartato) y noNMDA (como AMPA/kainato y metabotrópicos). Estos receptores se encuentran a nivel postsináptico en las neuronas del asta dorsal, especialmente a nivel de la sustancia gelatinosa. La activación de los receptores NMDA se origina por la estimulación de fibras nociceptivs Aδ y C. La ocupación del receptor NMDA desencadena un incremento del Ca++ intracelular y la activación de una serie de sistemas enzimáticos, siendo el resultado final una despolarización mantenida. La activación de los receptores AMPA/kainato se produce por la estimulación de fibras de bajo umbral (no nociceptivas). Estos receptores no-NMDA son más rapidamente activados y originan una despolarización de corta duración b. ATP (adenosina trifosfato). Está presente en una menor proporción en las aferencias primarias y parece que actúa como un neurotransmisor sináptico rápido. c. Neuropéptidos, entre los cuales se cuentan la sustancia P, la colecistokinina (CCK), la somatostatina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la galanina, el péptido intestinal vasoactivo y muchos más. En general se consideran neurotransmisores sinápticos lentos (despolarización que persiste durante segundos o minutos), juegan un

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papel complejo en la transmisión de la información sensorial. Una de sus funciones es modular los aminoácidos excitatorios a nivel de las sinapsis primarias. La sustancia P fue el primer neuropéptido identificado, y es, de lejos, el más estudiado. Actúa mediante la activación de receptores NK-1 (neurokinina-1 de la familia de las taquikininas). Las aferencias primarias que contienen sustancia P se distribuyen ampliamente en zonas dorsales y ventrales de la médula espinal. Se piensa que actúa como un neurotransmisor excitador lento potenciando los efectos excitadores del glutamato. Ocasionalmente puede tener acción analgésica ya que algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas espinales, resultan inhibidas por la sustancia P. Las terminaciones que contienen CGRP se concentran principalmente en las láminas I, II y V del asta dorsal. Se libera por estímulos nociceptivos térmicos, mecánicos y eléctricos. Se le considera un buen ejemplo de neuropéptido modulador, ya que, per se, tiene efectos limitados, pero potencia el efecto de la sustancia P y además parece tener una acción reguladora sobre la liberación de glutamato por el aferente primario.

NEUROTRANSMISORES MODULADORES A NIVEL MEDULAR A nivel de las láminas del asta posterior, la sustancia P es capaz de despolarizar la segunda neurona, la cual puede liberar otras sustancias neuromoduladoras, entre ellas el GABA, que actuaría allí como un inhibidor presináptico. Las numerosas interneuronas de las láminas del asta posterior, que hacen sinapsis con la primera o segunda neurona en los diferentes niveles, reciben a su vez aferencias desde la periferia y de vias descendentes. También existen colaterales desde las fibras Aα, que liberan encefalinas que inhiben la liberación de sustancia P.

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Las endorfinas, un grupo de sustancias endógenas denominadas así por su acción semejante a la morfina, constituyen otro de los sistemas de control y modulación endógena del dolor. Las encefalinas, que probablemente actúan como neurotransmisores, se encuentran principalmente en zonas de alta concentración de receptores morfínicos. La β endorfina, un polipéptido de mayor tamaño, también tiene una acción agonista opioide intensa, se encuentra en hipófisis, hipotálamo y en tejidos periféricos, pero por degradarse más lentamente y tener la propiedad de actuar a distancia, es más bien considerada como un agente hormonal. La estimulación eléctrica transcutánea (TENS) y la estimulación eléctrica intrarraquídea, se basan en el hecho de que todas las fibras nerviosas aferentes tiene la capacidad de influenciar otros impulsos aferentes, principalmente a través de una inhibición presináptica. Estimulando un nervio mixto con impulsos no dolorosos, las primeras fibras que responden son las de mayor diámetro, y estas descargas a nivel medular serían capaces de inhibir la trasmisión ascendente de los impulsos nociceptivos.

NEUROTRANSMISORES DE SISTEMAS DESCENDENTES MODULADORES Existen diversos sistemas endógenos que desde centros supraespinales modulan la información aferente: *Sistema cortical (desde la corteza somatosensorial hasta las láminas del asta dorsal) y sistema diencefálico (sustancia gris periventricular, hipotálamo medial y lateral, regiones preóptica medial y basal y núcleos talámicos somatosensoriales, los cuales se proyectan de forma directa o indirecta a las láminas del asta dorsal). *Mesencéfalo (sustancia gris periacueductal, núcleo rafé dorsal y formación reticular mesencefálica, que se conectan directamente o por medio de los fascículos rafé-espinal y retículo-espinal con las láminas I, II y V del asta dorsal). *Bulbo rostroventral (en especial el núcleo rafé magno y núcleos adyacentes, que se conectan con la médula espinal por medio de fibras serotoninérgicas, noradrenérgicas y en menor proporción encefalinérgicas). *Asta dorsal espinal y bulbar (neuronas intrínsecas que contienen encefalina, dinorfina, neurotensina, GABA, somatostatina). El sistema más conocido es el que comunica la sustancia gris periacueductal (SGPA) y la formación reticular del encéfalo con el bulbo rostroventral (núcleo rafé magno y núcleos adyacentes) los cuales se conectan mediante fibras noradrenérgicas y serotoninérgicas que viajan por el funículo dorsolateral hasta las láminas I, II externa y V del asta dorsal, que contienen tanto interneuronas como neuronas nociceptivas de proyección espino-encefálica, que dan origen a los fascículos espinotalámico, espinoreticular y espinomesencefálico. Al activarse la sustancia gris periacueductal por aminoácidos excitatorios, opioides y péptidos, se produce la activación de un flujo inhibidor descendente bulboespinal. 6

Las sustancias implicadas en esta regulación supraespinal son las siguientes: a. Péptidos opioides. Se caracterizan por ser péptidos con una secuencia de aminoácidos similar en su molécula (tirosina-glicina-glicina-fenilalanina). Derivan de tres precursores: la proopiomelanocortina, la proencefalina y la prodinorfina. *La pro-opiomelanocortina se encuentra en el lóbulo anterior de la hipófisis y en el núcleo infundibular del hipotálamo basal. Este precursor da lugar a la formación de corticotrofina (ACTH), hormona melanoestimulante y de β-lipotropina. De ésta última se derivan las tres endorfinas: α-endorfina, β-endorfina y γ-endorfina. La que produce mayor analgesia, por ser más potente, es la β-endorfina. *La proencefalina se encuentra en casi todo el sistema nervioso central, particularmente en las estructuras más relacionadas con el dolor, en especial en el asta dorsal (sitio de llegada del aferente primario), también en la sustancia gris periacueductal, el núcleo rafé magno y además en el aparato gastrointestinal y en la médula suprarrenal. De ella se derivan la metionina-encefalina y la leucina-encefalina (met-encefalina y leu-encefalina). *La prodinorfina tiene una amplia distribución, al igual que la proencefalina, pero además se encuentra en el lóbulo anterior de la hipófisis y en el núcleo supraóptico del hipotálamo. De ella se derivan las dinorfinas que se encuentran además en la sustancia gris periacueductal, formación reticular mesencefálica y asta dorsal. La β-endorfina actúa sobre receptores ε (epsilon), las encefalinas actúan sobre los receptores opioides µ (mu) y δ (delta), mientras que las dinorfinas lo hacen sobre los receptores κ (kappa). La potencia analgésica de los opioides endógenos está directamente relacionada con su afinidad por el receptor µ(mu). La sustancia gris periacueductal contiene receptores opiodes, principalmente µ (mu) y además, las tres familias de péptidos opiodes (encefalinas, dinorfinas y beta-endorfinas), es por esto que la estimulación eléctrica o la inyección de opioides allí, produce una intensa analgesia.

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Muchas de las neuronas del bulbo rostral ventromedial contienen encefalina, y al igual que la Sustancia gris periacueductal es muy sensible a la inyección de opioides. b. Serotonina. La via serotoninérgica descendente más importante relacionada con el control de la nocicepción es la que nace en el bulbo rostral ventromedial y termina en las láminas I, II, V, VI y VII del asta posterior. Las influencias serotoninérgicas generalmente son inhibitorias, pero pueden verse respuestas excitadoras, dependiendo del tipo de estímulo nociceptivo y del área considerada. A nivel supraespinal el efecto inhibitorio se produce por la activación de receptores 5HT2. c. Noradrenalina Actúa como neurotransmisor importante del sistema descendente que nace en neuronas noradrenérgicas localizadas en los núcleos de protuberancia y bulbo, locus coeruleus y núcleo subcoeruleus y termina en las láminas I, II, IV, VI y X. Las acciones a nivel espinal son mediadas preferentemente por receptores α-2, mientras que a nivel supraespinal lo son por receptores tanto α-1 como α-2. d. GABA (ácido gama amino butírico) Tiene acción inhibidora mediado por una hiperpolarización de membrana al activar receptores postsinápticos GABA-A y GABA-B, y al disminuir la liberación de neurotransmisores al activar receptores presinápticos GABA-B, por ello su papel es fundamental en la prevención de la actividad excitadora del glutamato.

Otros sistemas endógenos moduladores del dolor son poco o casi totalmente desconocidos y pueden tener poca o ninguna relación con los sistemas mencionados anteriormente; entre

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ellos tenemos ciertas formas de acupuntura, analgesia por placebo, hipnosis y otros procesos neuroquímicos muy complejos que se ponen en marcha por mecanismos cognitivos, discriminativos, afectivos y de memoria que suceden en centros superiores y de los cuales, hasta el momento, muy poco conocemos. Otra forma de control del dolor a nivel periférico por medio de Opioides. El descubrimiento de que pequeñas dosis de opioides aplicadas en la vecindad de terminales nerviosos periféricos tenía efectos analgésicos, llevó al hallazgo de receptores de opioides en dichos terminales. Lo anterior, sumado al hecho de que se han detectado opioides endógenos en el tejido inflamado tanto en animales como en humanos, posiblemente liberados por células inmunes, permite pensar que además de la conocida vía opioide de inhibición del dolor a nivel medular, existe una forma menos conocida por la cual se puede inhibir el dolor desde la periferia. Esto abre nuevas perspectivas en el tratamiento del dolor, ya que si se pudiera tratar el mismo desde la periferia por medio de opioides, se evitarían muchos efectos colaterales de éstos a nivel central (disforia, depresión respiratoria, sedación, etc), como también efectos secundarios de los analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINES) (hemorragia gastrointestinal y toxicidad renal).

Por qué existe un mecanismo intrínseco de control del dolor (sistema intrínseco de analgesia), si el dolor agudo es un mecanismo de alerta que le sirve al individuo para conservar su vida? A veces, bajo ciertas circunstancias, puede ser más beneficioso para un individuo no sentir dolor que percibirlo, como cuando se está en defensa ante una agresión física, huyendo de un peligro serio e inminente (perseguido por un toro de lidia por ejemplo) o intentando lograr una meta muy buscada (tratando de alcanzar a toda costa la cima de un pico muy alto). En éstos casos, no sentir dolor puede ser más importante para la supervivencia que el dolor por sí mismo. Debido a que muchas, sino todas, de dichas situaciones son estresantes, se ha sugerido que el estrés es un mecanismo natural o fisiológico que dispara el sistema intrínseco inhibitorio del dolor. A esto se le conoce como Analgesia Inducida por Estrés (o SIA en inglés) y se han propuesto dos mecanismos opiodes independientes y una forma no opioide, que aún no están plenamente dilucidadas.

POR QUÉ PERSISTE EL DOLOR DESPUÉS DE HABER OCURRIDO LA LESIÓN? En éste fenómeno actúan tres mecanismos, la sensibilización de los nociceptores, la hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor) y la neuroplasticidad. Hiperalgesia primaria. Cuando se presenta un trauma en un tejido, además de activarse en forma directa el nociceptor, se libera un gran número de componentes químicos en el sitio de la lesión (sustancias algésicas o algogénicas), como por ejemplo la sustancia P, la cual produce vasodilatación y actúa indirectamente en los nociceptores adyacentes porque facilita la 9

degranulación de los mastocitos, ocasionando salida de histamina, serotonina y un incremento en la síntesis y liberación de otros mediadores inflamatorios como los leucotrienos, produciendo lo que se conoce como inflamación neurogénica. Estas y otras sustancias liberadas o formadas localmente, producen sensibilización del nociceptor (sensibilización periférica), resultando en un aumento en la intensidad de la respuesta, una disminución del umbral de activación y un incremento de la actividad espontánea del mismo, que se propaga hasta las neuronas del asta posterior. Hiperalgesia secundaria. A diferencia de la hiperalgesia primaria, en la cual se sensibilizan los nociceptores en el sitio de la lesión, la hiperalgesia secundaria se produce en la zona que rodea a la lesión. Este tipo de hiperalgesia se puede deber a dos mecanismos: *La activación de nociceptores que producen potenciales que viajan en forma ortodrómica y pueden sensibilizar neuronas en el asta posterior. A su vez se producen potenciales antidrómicos que viajan por las fibras nerviosas del aferente primario a las zonas no lesionadas, en donde liberan sustancia P, que sensibiliza los mecanonociceptores de dicha área. *Al disminuir el umbral de los nociceptores, algunas terminaciones que habitualmente no responden a determinados estímulos, si lo hacen cuando existe hiperalgesia, de ésta forma el campo de recepción (la zona en la cual se experimenta el dolor), se aumenta en tamaño. El fenómeno de sensibilización central se produce porque a nivel medular se reclutan áreas alternas vecinas que tienen la propiedad de estimularse en igual forma al campo principal, de ésta manera el campo de recepción (la zona en la cual se siente el dolor), se puede amplificar. Plasticidad neuronal. La persistencia del dolor patológico después de curar la lesión del tejido, se debe a cambios a nivel del sistema nervioso central; a esto se le conoce como plasticidad neuronal. La plasticidad neuronal consiste en la capacidad de las neuronas para cambiar su función, su estructura o su perfil químico. Este fenómeno ocurre tanto en neuronas primarias como en neuronas del asta posterior.

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