NOCIONES BÁSICAS DE TOXICOLOGÍA INTRODUCCIÓN La generación de efectos biológicos beneficiosos o perjudiciales es el resultado de la interacción de un xenobiótico con el organismo.

Paracelsus (1843-1541), fue el primero que utilizó el concepto de dosis con un sentido cuantitativo y estableció uno de los más importantes pensamientos toxicológicos de todos los tiempos: "dosis sola facit venenum", cuya traducción se hizo famosa y constituye aún una realidad en nuestros días: "solamente la dosis determina que sea o no veneno". Este pensamiento lamentablemente olvidado con frecuencia, hace que la posibilidad de que una sustancia pueda generar un cuadro de intoxicación en dependencia de su dosis, esté latente en todo momento y de que una sustancia hasta el momento considerada inocua pueda convertirse en tóxica en dependencia de su dosis, el ejemplo más clásico citado es el agua, cabe mencionar las consecuencias tóxicas de una sobrehidratación en los niños.

Puede decirse que cada época histórica ha tenido su tóxico y que si bien en la antigüedad los venenos principales eran de origen natural, en la actualidad se ha sumado a ellos un gran número de sustancias sintéticas y varios factores han contribuido a que el desarrollo de la toxicología sea paralelo a estos cambios. Entre los factores condicionantes del avance de la toxicología como especialidad podemos mencionar: el incremento en el número y variedad de sustancias químicas, las cantidades excesivas de algunos productos, la mayor importancia a otros tipos de cuadros de intoxicación (la crónica), el incremento de la población expuesta y el deficiente conocimiento de los efectos (sobre todo a largo plazo) que pueden producir las sustancias químicas, tanto en el humano como en el ambiente.

La toxicología es una ciencia multidisciplinaria y de acuerdo al objeto de estudio ha desarrollado diferentes ramas como son la ambiental, clínica, analítica, ecotoxicología, de los alimentos, etc.

A continuación abordaremos algunos elementos que son básicos en el estudio de esta importante disciplina. Sin pretender ser extensos y tratándolos de forma muy concreta hemos incluido: toxicidad y factores que la modifican, toxicocinética, toxicodinámica y efectos.

TOXICIDAD DE LOS AGENTES QUÍMICOS La toxicidad es la capacidad inherente a un agente químico de producir un efecto nocivo sobre los organismos vivos.

Para que la toxicidad se manifieste se requiere la interrelación de tres elementos: un agente químico capaz de producir un efecto, un sistema biológico con el cual el agente pueda interactuar para producir el efecto, un medio a través del cual el agente y el sistema biológico puedan entrar en contacto e interactuar.

Para referirse a la toxicidad de las sustancias es clásico utilizar las dosis precisas para producir la muerte tras una sola exposición, es decir para originar una intoxicación aguda letal. Esta dosis letal (DL) se calcula por experimentación con suficiente número de animales para obtener valores de significación estadística; así se calculan la DL mínima, que mata a un solo individuo, la DL-50 o dosis necesaria para matar el 50% de los animales de experimentación, la DL 100, etc.

Sin embargo, se ha visto que este parámetro es insuficiente para calificar la toxicidad de las sustancias, pues existen muchos factores que pueden modificarla y es de vital importancia el conocimiento de los mismos por varias razones:

•

Los episodios de intoxicaciones no siempre siguen la vía tradicional descrita en los libros de textos.

•

Los signos y síntomas que a menudo se dicen ser patognomónicos (característicos) para un episodio tóxico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicación.

•

Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados.

•

Una DL-50 determinada experimentalmente no es una descripción absoluta de la toxicidad del compuesto en todos los individuos; evalúa la capacidad inherente del compuesto de producir un daño pero no refleja la habilidad de la víctima para responder de una manera u otra a la predecida.

FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD • •

Los factores que modifican la toxicidad de un producto pueden esquematizarse de la siguiente forma:

Factores que dependen del tóxico: Composición del agente químico, propiedades físico-químicas, dosis y concentración, rutas de administración, metabolismo del agente tóxico.

•

Factores que dependen del individuo: Estado de salud, edad y madurez, estado nutricional y factores dietéticos, sexo, genética.

•

Factores que dependen del medio ambiente: Temperatura, presión atmosférica, actividad lumínica, ocupación.

Cada uno de estos factores puede modificar en gran medida la toxicidad del compuesto y por tanto el efecto que produce. Para ejemplificar utilizaremos algunos de ellos:

COMPOSICIÓN DEL AGENTE QUÍMICO

Cuando examinamos un episodio tóxico, es un error básico ver al agente responsable como una sustancia "pura". Esto implica que no hay contaminantes presentes, que el vehículo, los coadyuvantes y excipientes y los ingredientes de la formulación son inocuos; la víctima no ha tomado ninguna droga previamente; y no hay transformaciones en la sustancia o producto. Estos criterios son raramente observados en el "mundo real" de las intoxicaciones.

La posibilidad de que la exposición tóxica puede ser el resultado de uno o más agentes tóxicos es importante.

Un ejemplo excelente es la exposición tóxica que resulta:

•

de la presencia de la impureza tóxica, dioxina, en el herbicida 2,4,5-ácido triclorofenoxiacético (2,4,5-T).

•

de la presencia de derivados del petróleo como diluyentes en las mezclas de plaguicidas.

•

de la adición de organofosforados o carbamatos en los compuestos piretroides, lo cual aumenta su toxicidad.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

La vía a través de la cual una sustancia potencialmente tóxica entra al organismo puede influenciar el comienzo, intensidad y duración del efecto tóxico. La ruta de administración puede también predecir el grado de toxicidad y los posibles sistemas orgánicos que se verán afectados. Cuando una sustancia tóxica es inyectada por vía intravenosa debe esperarse un comienzo más rápido del efecto tóxico y un mayor potencial de exposición de múltiples órganos. Cuando es administrada por otras rutas la toxicidad se manifiesta en orden decreciente de la siguiente forma:

intravenosa>inhalación>intraperitoneal>subcutánea>intramuscular>intradérmica>oral>tópica TEMPERATURA AMBIENTAL

Afecta la toxicidad de las sustancias al influenciar en la velocidad de las reacciones químicas que son termodependientes y al modificar la vasodilatación superficial (para favorecer o reducir las pérdidas de calor) con lo cual altera el volumen de sangre circulante y, en consecuencia, la cantidad de tóxico que llega a los receptores. La temperatura puede afectar la absorción, la distribución y la acción, un ejemplo de esto es el aumento de la absorción a través de la piel y del efecto de plaguicidas como el paratión, cuando son utilizados en momentos del día en que la temperatura está muy alta, es por esto que se recomienda su utilización en horas tempranas de la mañana.

FACTORES GENÉTICOS

Cada individuo tiene un sistema diferente de respuesta, que influye en su capacidad para funcionar en condiciones normales, o cuando es amenazado por la exposición a un tóxico. Esto es obvio cuando se piensa en la resistencia a las enfermedades.

Las alteraciones bioquímicas congénitas por carencia de determinadas enzimas, o por poseer algunos individuos formas atípicas de ciertas enzimas, incapaces de actuar en el ciclo metabólico en el que están implicadas, son causa de una mayor susceptibilidad a la acción y riesgo de los tóxicos. Algunos ejemplos representativos se muestran en el Cuadro 1.

CUADRO 1

Anormalidad genética Pseudocolinesterasa atípica

Fármaco/Sustancia Succinilcolina

Respuesta Relajación prolongada del músculo

esquelético

Apnea

Niveles anormalmente altos y prolon-gados de

Deficiencia de la NADH metahemoglobin reductasa

Nitratos

meta-hemoglobina

Cloratos Agentes oxidantes Anemia hemolítica

Deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa Ácido acetil salicílico Ácido nalidíxico Primaquina Quinina Nitrofurantoína Naftaleno Favismo (ingestión de habas)

Fuente: Gossel T., Bricker J. Principles of Clinical Toxicology. Raven Press. New York, 1994.

En conclusión, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto químico no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual, pues éste puede verse modificado por la influencia de cualesquiera de los factores anteriormente descritos.

TOXICOCINÉTICA La quimiobiocinética o toxicocinética estudia los cambios que ocurren en el organismo a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos (ya sea de la sustancia química original o "padre" o de un metabolito o producto de degradación de dicha sustancia).

FASES

Las etapas o fases de la cinética de un tóxico que ingresa al organismo se inicia con los procesos que regulan su absorción y terminan con aquéllos que permiten excretarlo, ya sea inalterado o en forma de metabolitos inactivos o más activos que los compuestos "padre" (Figura 1). Los metabolitos más activos corresponden a la minoría de los casos.

1. Exposición

El individuo está expuesto cuando el tóxico se encuentra cercano a las vías de ingreso al organismo. La exposición proviene de la presencia del tóxico en medios ambientales como agua, aire, suelos y alimentos.

2. Absorción

Es el ingreso de una sustancia a la circulación , atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.

Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana, cuyas características estructurales crean un límite definido entre la célula y el ambiente externo, conservando la homeostasia interna y la capacidad para transportar iones y nutrientes, y cuyas propiedades influencian la distribución de fármacos y tóxicos en el espacio extra e intracelular.

2.1 Factores relacionados al proceso de absorción

a) Coeficiente de partición (CP)

La liposolubilidad de un compuesto es medido por el CP, que es la relación entre la concentración del agente en la fase lípidica y en la fase acuosa; un CP alto indica gran liposolubilidad. Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa.

b) Grado de ionización

La mayor parte de los agentes químicos son ácidos débiles o bases débiles y poseen uno o más grupos funcionales capaces de ionizarse. El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio. El pKa es una expresión aritmética, similar al pH y corresponde al logaritmo negativo de la constante de disociación ácida. Las membranas biológicas son permeables a la forma no ionizada de la

molécula del agente químico que sea suficientemente liposoluble, y son relativamente permeables a las formas ionizadas.c) Tamaño y forma de la molécula

c) Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular. Las moléculas grandes encuentran mayores dificultades para atravesar las membranas biológicas en comparación con las moléculas menores.

En cuanto a la forma, las moléculas esféricas presentan una mayor facilidad para atravesar las membranas biológicas que las moléculas no esféricas.

2.2 Mecanismos de absorción

a) Difusión:

Es la tendencia de las moléculas en disolución para repartirse uniformemente en todo el volumen del disolvente, proceso que es inversamente proporcional al tamaño de las partículas.

Puede ser: •

•

•

•

•

Difusión simple o pasiva Difusión o transporte facilitado Transporte activo o especial Filtración a través de poros de la membrana Endocitosis

2.3 Vías de absorción:

a) Por la piel y mucosas

Como tejido cutáneo se puede incluir todo aquél que recubre el cuerpo, junto con membranas mucosas y semimucosas, como labios, conjuntiva, canal auditivo externo, mucosa gingival y bucal, mucosas del recto y la vagina, además de los anexos pelos y uñas. (Cuadro 2).

CUADRO 2

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA

1. Estado de la piel (sana o dañada)

2. Hidratación: aumenta la penetración de sustancias

3. Propiedades físico-químicas del tóxico (hidro o liposolubilidad, peso molecular,

tamaño molecular)

4. Temperatura ambiental

5. Irrigación sanguínea

6. Interacciones entre el vehículo y la piel (tiempo de contacto)

7. Afinidad de las sustancias por los constituyentes tisulares. Ej. fenol y sus derivados,

hormonas, nicotina

8. Transpiración

9. Espesor del tejido cutáneo

10. Edad

Del contacto de la sustancia con el tejido cutáneo puede resultar:

•

Que la epidermis (con una película de grasa y sudor) actúe como una barrera efectiva y la sustancia no la altere o dañe.

•

Que la sustancia reaccione con ella, provocando irritaciones.

•

Que la sustancia penetre, reaccione con proteínas del tejido y produzca sensibilidad y reacción alérgica.

•

Que la sustancia se difunda en epidermis y dermis e ingrese a la corriente sanguínea, para una posterior acción sistémica.

b)

Absorción digestiva

El tubo gastrointestinal es una vía principal de absorción en la ingestión deliberada o accidental de productos potencialmente tóxicos. Aunque las sustancias se pueden absorber en cualquiera de sus secciones, debido a la gran superficie y amplia irrigación sanguínea, la absorción se ve favorecida en el intestino delgado (Cuadro 3).

c)

Absorción pulmonar

El revestimiento epitelial pulmonar es muy delgado, posee:

•

Extensa área pulmonar, la amplitud del área de absorción de los alvéolos es de unos 100 m2 en el adulto.

•

Gran permeabilidad del epitelio alveolar.

•

Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización, permitiendo una absorción rápida y eficiente hacia la sangre.

•

Contacto constante con el ambiente externo, realizando su función esencial para la vida, la respiración.

•

El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales, como el Sistema Nervioso Central y otros órganos sin pasar por el hígado.

Por todo esto, la absorción, especialmente de partículas de tamaño pequeño y elevado coeficiente de partición lípido/agua, se realiza con gran rapidez (ej. gases y aerosoles).

3.

Distribución

Luego de la absorción, la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos. En consecuencia, la tasa de absorción con frecuencia se estima determinando la concentración sanguínea de la sustancia en función del tiempo después de la exposición. La distribución depende en alto grado de la difusión pasiva, ya que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro, o la membrana placentaria y llegar al feto.

CUADRO 3

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

1. Motilidad o peristaltismo intestinal

2. Flujo sanguíneo a través del intestino

3. Secreciones (ácido gástrico, jugos digestivos intestinales) y flora intestinal

4. Edad

5. Estado físico-químico de los compuestos

6. Presencia de alimentos

7. Vaciamiento gástrico

Esta fase posterior a la absorción está influenciada por factores como:

•

Propiedades físico-químicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.)

•

Flujo de sangre a los diversos órganos

•

Concentración relativa en sangre

•

Tasa de penetración de la sustancia a través de las membranas

•

Sitios de fijación disponibles, en el plasma y tejidos y afinidad por los mismos

Luego de la fase de distribución inicial, la tasa de penetración de una sustancia química a través de las membranas celulares y los sitios disponibles para la fijación, son los factores predominantes que influyen en la distribución final de una sustancia química en el organismo.

Un factor importante que puede afectar la distribución es la afinidad para fijarse a proteínas y otras macromoléculas del organismo.

Se ha demostrado que los xenobióticos se fijan reversiblemente con substratos como albúmina, globulinas, hemoglobulina, mucopolisacáridos, nucleoproteinas y fosfolípidos.

Una vez que se ha fijado a un constituyente corporal, la sustancia queda temporalmente localizada, lo que modifica la pauta inicial de distribución y afecta las tasas de absorción, metabolismo y eliminación.

4.

Biotransformación

La transformación metabólica o biotransformación, es el proceso mediante el cual el organismo convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito).

El metabolismo de los compuestos tóxicos es usualmente el mecanismo primario de destoxificación. Los metabolitos producidos son generalmente compuestos más polares que pueden fácilmente ser excretados por los riñones. Desafortunadamente ésta no es siempre la situación. Algunos productos químicos son metabolizados a compuestos que son igual o más activos que el compuesto original; tal es el caso del metanol, que puede ser oxidado a sus metabolitos intermediarios, formaldehído y ácido fórmico, antes de producir sus efectos más tóxicos. El Cuadro 4 muestra una lista parcial de compuestos químicos que son metabolizados a compuestos más tóxicos.

Algunos compuestos resisten la transformación metabólica. En su mayor parte los ácidos y bases fuertes se excretan inalterados. Igualmente resisten los compuestos no polares de acción prolongada (barbital, benceno halogenado, etc.), lo que explica su lenta eliminación.

Algunos tóxicos son eliminados sin sufrir alteraciones, otros se eliminan después de una transformación, para la cual se ejecutan diversos pasos metabólicos cuya finalidad es obtener sustancias más polares, ionizables, que no sean reabsorbidas por el túbulo renal y que sean fácilmente excretadas por la orina. Si estas transformaciones no ocurrieran, los compuestos apolares, liposolubles, no serian filtrados, o serian reabsorbidos por los túbulos renales y sólo podrían excretarse junto con la bilis, en las heces y en menor proporción, en leche, sudor y saliva.

EJEMPLOS REPRESENTATIVOS DE PRODUCTOS QUÍMICOS QUE SON METABOLIZADOS A SUSTANCIAS MÁS TÓXICAS

SUSTANCIA

METABOLITO

Acetaminofén

Metabolito tóxico (N-hidróxido)

Acetanilida

p-Hidroxiacetanilida

Anilina

Fenilhidroxilamina

Arsenicales pentavalentes

Arsénico trivalente

Benceno

Fenol, óxido de benceno

Cloroformo

Fosgeno, triclorometanol

Codeína

Morfina

Etilenglicol

Aldehídos, ácido glicólico y ácido fórmico

Metanol

Ácido fórmico

Hidrato de cloral

Tricloroetanol

Imipramina

Desipramina

Metanol

Ácido fórmico

2-Naftilamina

2-Amino-1-nafthol

Partión

Paraoxón

Tetracloruro de carbono

Triclorometilo

Un tóxico entonces puede ser eliminado como tal, puede ser biotransformado para hacerlo más excretable o puede ser modificado estructuralmente para disminuir o aumentar su toxicidad.

5.

Eliminación

Las sustancias se excretan en su forma original o como metabolitos o conjugados del compuesto "padre”, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones intestinales.

TOXICODINÁMICA La toxicodinámica es el estudio de la manera en que los agentes químicos xenobióticos ejercen sus efectos en los organismos vivos, con el objetivo de definir los procesos físico-químicos fundamentales que conducen al efecto biológico observado.

El estudio de los mecanismos por los cuales una sustancia produce un efecto tóxico permite comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico, proponer un tratamiento adecuado en aquellos casos en que se produzca una intoxicación, estudiar el desarrollo y uso de un antídoto, aplicar pruebas para la evaluación de la exposición y establecer límites permisibles de exposición.

1. Mecanismos de Toxicidad

De manera esquemática se pueden dividir en los que alteran la estructura celular y los que afectan la función celular:

Estructura celular

Destrucción celular total

Alteración de la membrana

Alteración de los órganos subcelulares: Retículo endoplasmático Mitocondrias Ribosomas Lisosomas

Función celular

Modificación de la actividad enzimática: Saturación Inhibición Inducción

Interacción con receptores endógenos

Reducción de complejos protectores

Desacoplamiento de proteínas transportadoras

Trastorno de los procesos regulatorios de membrana: Bombas iónicas Transporte activo Fosforilación oxidativa

Modificación de la reproducción celular: Genotoxicidad Mutagénesis Teratogénesis Carcinogénesis

2. Efectos de las Sustancias

El resultado final de la interacción de los productos con el organismo es la producción de efectos, los cuales pueden ser agudos y crónicos, locales y/o sistémicos, reversibles o irre-versibles. Los efectos pueden clasificarse del modo siguiente.

Efecto agudo: Aquél de rápida aparición y curso (en las primeras 24 horas) producido por una sola dosis o por corta exposición a una sustancia. Ej. trastornos gastrointestinales, convulsiones, depresión respiratoria, etc.

Efecto crónico: Consecuencia de procesos lentos y de larga duración (a menudo, pero no siempre irreversibles). Ej. aberraciones cromosómicas, cáncer, anomalías congénitas, etc.

Efecto local: Cambio circunscrito al lugar de contacto entre el organismo y un tóxico. Ej. dermatitis de contacto.

Efecto sistémico: De carácter generalizado o que ocurre en distinto lugar de aquél por el que el agente penetró en el cuerpo. Requiere la absorción y distribución del tóxico por el organismo. Ej. insuficiencia renal, alteraciones de la conciencia, etc.

Un elemento a tener presente, pues ocurre con bastante frecuencia, es la interacción entre sustancias. En este caso puede ocurrir adición de efectos, sinergismo, potenciación, antagonismo, etc.

3. Relación Dosis-Efecto

En general, una misma sustancia puede producir una variedad de efectos en el organismo, que pueden presentarse en una amplia gama que van desde sutiles modificaciones bioquímicas o fisiológicas -a menudo sin trascendencia patológica o no adversas- hasta la muerte, pasando por cuadros clínicos específicos o inespecíficos diversos. La presentación de esta gama de efectos en la salud depende de la dosis recibida por el organismo que puede tener también varias formas de expresarse: dosis única baja o dosis única alta, dosis medianas única o múltiples, dosis bajas repetidas por largo tiempo, etc.

La relación cualitativa de los efectos que se presentan a medida que se va incrementando progresivamente la dosis es lo que se denomina la relación dosis-efecto. Esta relación tiene una connotación netamente de orden toxicológico.

Existe una relación dosis-efecto para cada sustancia. Visualmente en un eje horizontal se presentan las dosis crecientes y en un eje vertical se mencionan los efectos que aparecen a medida que se va incrementando la dosis.

Ejemplos de esta relación se aprecian en los Cuadros 5 y 6.

4. Relación Dosis-Respuesta

Tanto en los estudios animales experimentales en laboratorio como en las poblaciones humanas se observa que un efecto específico causado por una sustancia dada presenta una distribución diferente en la población expuesta. Esta distribución adopta una curva propia que obedece fundamentalmente a la interacción entre la potencia tóxica de la sustancia y la dosis con las variaciones de sensibilidad/resistencia de los miembros de la población. La curva puede adoptar una forma sigmoídea clásica o bien otras inclinaciones. Esta curva dosis-respuesta refleja la distribución en la población del efecto que nos interesa. El efecto puede presentarse en función de su frecuencia o en función de su gravedad/intensidad. La curva dosis-respuesta tiene una importancia especialmente de carácter epidemiológico.

La importancia de conocer o establecer esta curva está dada por el identificar la dosis en que los miembros más sensibles de la comunidad comienzan a manifestar el primer efecto adverso (identificado en la curva dosis-efecto). Esta dosis establece el punto crítico de exposición a partir del cual se elaboran los criterios o límites seguros de exposición para los humanos, que servirán de base para establecer las normas oficiales de exposición.

Para una sustancia se puede elaborar tantas curvas dosis-respuesta como efectos produzca dicha sustancia, una curva para cada efecto (ver Figura 2).

Las Figuras 3 y 4 muestran ejemplos de curvas dosis-respuesta en grupos humanos.

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Repetto M. Toxicologia Fundamental, 2da edición. Editorial Científico-Médica. Barcelona, 1988.

CUADRO 5

Relación dosis-efecto para el monóxido de carbono en sangre

Porcentaje de CO en sangre

Efecto

10

sin efectos aparentes

15

cefalea ligera

20

cefalea

25

cefalea y náuseas

30

mareo

35

vómito

40

desmayo

45

coma, daño cerebralpermanente

50

muerte

CUADRO 6 PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS (22) EN NIÑOS EN CONDICIONES DE EXPOSICIÓN ESTABLE A LARGO PLAZO AL PLOMO, SEGÚN LAS CONCENTRACIONES SANGUÍNEAS ALCANZADAS POR EL METAL

µ g Pb/100 ml de sangre

10

Efecto adverso que puede aparecer a la concentración de plomo señalada •

inhibición de la actividad de la enzima AAL-D

•

edad gestacional reducida (exposición prenatal)

•

bajo peso al nacer (exposición prenatal)

•

retardo en crecimiento

•

interferencia en el metabolismo de la vitamina D

•

elevación de protoporfirinas eritrocitarias

•

alteraciones electrofisiológicas en el SNC

•

alteraciones conductuales, déficit en la atención

•

disminución en la conducción nerviosa periférica

•

aumento del AAL en suero y del AAL-U

•

aumento de las CP-U

•

reducción en la producción de hemoglobina

•

velocidad de conducción nerviosa periférica reducida

•

alteraciones en el aprendizaje

12

15-20

20

30

40

•

nefropatía (aminoaciduria)

•

síntomas gastrointestinales

•

disminución marcada del cuociente de inteligencia

•

anemia franca

•

nefropatía grave

•

encefalopatía

•

daño cerebral grave

•

retardo mental grave

50

70

80

Fuente: Corey, G. & Galvão, L. Serie Vigilancia 8: Plomo. ECO/Metepec, México 1989.

Fuente: Corey, G. Material didáctico. ECO, Metepec, México.

FIGURA 3

RIESGO RELATIVO DE MUERTE Y CONCENTRACIÓN DE PM10 EN AIRE URBANO; SÃO PAULO, BRASIL, 1990-1991

Fuente: Saldiva P.H. et al. Air Pollution and Mortality in Elderly People: A time-Series Study in São Paulo, Brazil. Arch Environ Health, March-April 1995; Vol. 5, N° 2 pp 159-163.