NOCTURIA SBU. 16 FEBRERO 2016

Dr. G. Urenda T.

NOCTURIA . EPIDEMIOLOGIA • Síntoma de almacenamiento. Varón y mujer. • Común en tercera edad. • Prevalencia aumenta con la edad • 1/8 varones ( 18-79a) 2 micciones x noche. • Mujer más frecuente que el varón • Factores raciales

NOCTURIA

• Diferencias metológicas en evaluación y definición • Síntoma de varias condiciones clínicas. • Respuesta idiosincrática. Produce efectos diversos en QoL. • La velocidad de progresión determina la calidad de la consulta. • Grados de adaptación y costumbre • Influyen el ambiente, personalidad, estrategias de manejo.

NOCTURIA • Etiología multifactorial. No es solo urológica • Influencia contextual: Ambiente, personalidad, familia………. • Variaciones temporales: día a día, actividad física, alimentación……. • Evaluación de la “ razón de despertar” : (para orinar) • Evaluación de la “intención”: ( no mojarse ) • Condiciones médicas – clínicas – subyacentes. ( sano?)

TERMINOLOGIA TERMINO • NOCTURIA

• VOL URINARIO NOCTURNO • POLIURIA NOCTURNA (PN) • POLIURIA • VOLUMEN MAXIMO ORINADO

DEFINICION

NOCTURIA . EPIDEMIOLOGIA • Asociado a consecuencias adversas en QoL, morbi – mortalidad. • Necesidad de ir al baño: 39.9% entre 18 – 44 a. 77.1% en > 65a. • Nocturia como causa de interrupción de sueño, es 4 veces más que los episodios de dolor. • Insomnio – depresión • Eventos durante el sueño: ronquidos, movientos de miembros, apnea. • Dificultad de reiniciar el sueño

IMPACTO • Altera metabolismo de H de C. Función endocrina. • DM incidental. • Caidas y fracturas. • Mortalidad • Nocturia como indicador de fragilidad • Pérdida de productividad laboral • Fatiga y reducción de vitalidad

FISIOPATOLOGIA

PRODUCCION DE ORINA • Mecanismo de control: Arginina Vasopresina. • Producción y almacenamiento de orina: Dos eventos fisiológicos: Necesidad de dormir Orina debe ser producida y almacenada en la vejiga • Nocturia: resulta de alteración de cualquiera de estos mecanismos

Fisiopatología: Nocturia no patológica: Despertar por otra razón que la de orinar (Conveniencia): ruidos, luces, ronquidos, (factores externos) y sentir la necesidad de orinar, ya despierto. Micción conveniente.

NOCTURIA PATOLOGICA - CAUSAS • Factores médicos que afectan:

- patrón de sueño - producción y almacenamiento

Capacidad vesical disminuida Poliuria Mayor producción nocturna Desordenes primarios del sueño Combinaciones.

1.- CAPACIDAD VESICAL DISMINUIDA

Obstrucción infravesical Radioterapia Vejiga hiperactiva Litiasis vesical

2.- POLIURIA GLOBAL Mayor producción diurna-nocturna de orina ( > 40 cc/Kgr) DM DI Diuréticos Bloqueadores de canales de Calcio Litio SSRI

3.- PRODUCCION NOCTURNA Normal: 20% al 33% del total / 24 hrs. Producción > 6.4 ml/Kgr Evacuación nocturna de > 0.9 cc / min Producción en el sueño > 90 cc / hora • Edema Periférico: ICC, Secresión inadecuada de HAD, Neuropatía autonómica, Estasis venosa, Falla hepática, Síndrome Nefrótico, Hipoalbuminemia. • Ingesta vespertina • Lesiones de SNC: Parkinson, • Drogas

4.- DESORDENES DE SUEÑO

Secundario a Enfermedad Neurológica Enfermedad Psiquiátrica Enfermedad Médica

FACTORES DE RIESGO

NOCTURIA. CAUSAS POTENCIALES O ASOCIADAS

MEDICION • CUESTIONARIOS: IPSS. ICS varon • Cartilla miccional: • Ingesta de líquidos: Horario, Volumenes. • Volumen de orina/24 hrs. • Frecuencia urinaria de 24 hrs. • Máximo volumen miccionado en una sola vez • Volumen nocturno • Frecuencia nocturna • Indice nocturno de poliuria

EVALUACION CLINICA • Historia clínica • Duración y severidad de la nocturia. • Otros LUTS - Grado de incomodidad por nocturia • Cuestionarios www.icig.net/structure.html • Causas urológicas. Capacidad funcional de vejiga • Control de líquidos • Factores de riesgo • Medicación

EXAMEN FISICO • Enfermedad Urológica • Enfermedad Neurológica • Examen Cardiovascular

• Cartilla miccional • EGO. UC • Hemograma – QS • ECO – Orina residual • Flujometría • Urodinamia • Cistoscopía

TRATAMIENTO • Conservador: Cambio de hábitos Modificación de Comportamiento • Micciones con horario • Bebidas. Alcohol y Café • Elevación de pies • Diuréticos • Pildoras – somníferos • Ejercicios pélvicos – Kegel - Entrenamiento vesical

ASOCIACION

LUTS - DE

LUTS – DE. Epidemiologia

• (MSAM-7) Multinational Survey Ageing Male. Rosen. • Asociación mas frecuente de LUTS y DE • > Prevalencia de LUTS en los varones con DE • Aumento significativo de riesgo de DE en los sintomas urinarios • Interrelación por mecanismos fisiopatológicos.

PATOGENIA: LUTS - DE

• Alteración de la via Oxido Nitrico/cGMP. • Incremento de actividad RhoA/Rho-kinasa • Hiperactvidad Autonómica • Arteriosclerosis pélvica.

PATOGENIA LUTS - DE

Otros: • Proceso inflamatorio. • Cambios ultrastructurales de envejecimiento del músculo vesical, • Disfunción urotelial, • Alteración de receptores muscarínicos, • Aterosclerosis

PAPEL DEL NO. Via NO/cGMP • • • •

Regulación de relajación de musculo liso y cuerpo cavernoso Regulación del tono muscular liso de vejiga, próstata y uretra. Tras liberación de NO ( enzima NO sintetasa), formación de cGMP. Relajación muscular: Ca intracellular y proteinas de flujo (cGMP proteina kinasa) • Actividad de NO: Urotelio, musculo liso, vasos sanguineos, nervios • Regulación de contracción tónica de la vejiga

PAPEL DEL OXIDO NITRICO

• Efecto antiproliferativo y proapoptópico de NO en cel. muscular liso • Deterioro de nervios y endotelio por alteracion de producción de NO (HTA - DM) se asocial LUTS – DE. • Fosfodiesterasas que metabolizan cGMP, que limitan las señales intracelulares de NO, participan como moduladores en el pene y en TUInf.

VIA RhoA/ROCK. SENSIBILIZACION DE CALCIO

• Tono muscular liso • RhoA/ROCK interviene en contracción de musculo liso por αadrenérgico y endotelin -1 • Sobreregulación de RhoA/ROCK impide relajación muscular (DE-LUTS) • Incrementado en DM, contracción involuntarias muscurínicas • Inhibición de Rho-kinasa limita hiperactvidad vesical y mejora DE.

HIPERACTIVIDAD DE S.N. AUTONOMO

ISQUEMIA PELVICA • • • • • •

Aterosclerosis

Aterosclerosis reduce la señal de NO, sobreregula via RhoA-ROCK, Rho-kinasa Componente de Síndrome Metabólico / Hiperactivada autónoma ATE de prostate, pene y vejiga se asocian en LUTS y DE Fact. de riesgo de ATE (DE): DM, HTA, Hiperlipidemia, Nicotina. Hipercolesterolemia e isquemia pélvica dan efectos similares en la musculatura lisa de vejiga, prostata y pene. • Hipoxia produce > factor de transformación de crecimiento (TGFb1) y producción prostanoide.

ISQUEMIA PELVICA

ATEROSCLEROSIS

PATOGENIA - Disf. Eyeculatoria

FARMACOLOGIA

PATOGENIA LUTS • Hiperplasia prostática: (Histología). Proliferación de musculo liso y células epiteliales en la zona de transición. • Manifestaciones clínicas: Crecimiento Prostático que obstruye: Componente estático: Compresión mecánica, física por la masa, en la uretra prostática. Componente dinámico: > tono muscular liso, por proliferación de células musculares y por el tono y resistencia muscular. ( > energía neural – input).

INTERVENCION TERAPEEUTICA • Alivio del Proceso Obstructivo. - LUTS • Tratamiento de comorbilidades asociadas: RAO, IR, Disfunción detrusor, Litiasis vesical, Agravamiento de LUTS, Incontinencia, IU recurrente. Hematuria. • Tratamiento quirúrgico: 250.000 en 1980 - 88.000 en 1997 • Tratamiento médico: terapia segura y efectiva.

CONSECUENCIAS DE OBSTRUCCION

• La obstrucción crónica altera densidad y función de receptores • Produce denervación que resulta en supersensibilidad y sobreactividad • Casos idiopáticos y neurogénicos de sobreactividad vesical (hipersensibilidad a estímulo muscarínico) • Factores (moleculares) de Crecimiento Nervioso en OAB refractario

RECEPTORES ALFA 1 ADRENERGICOS • Captan catecolaminas adrenalina y noradrenalina • Receptor celular: modulación de presión arterial y flujo, actividad neuronal, digestión, micción, reproducción, diametro pupilar, procesos metabólicos y endocrinos, comportamiento. • α1A estroma de próstata. Contracción de musculo liso de prostata, base de vejiga y cuello, uretra, vesiculas seminales y deferentes. • α1D en vejiga, medula espinal y vias nasales. Secresiones. • α1B vasos sanguineos. Redistribución postural del volumen sanguíneo

RECEPTORES ADRENERGICOS

MECANISMO DE ACCION - Bloq α

• Contra el componente dinámico de obstrucción • Relaja el musculo liso de cuello vesical, prostata y uretra • IPSS mejora 30 a 40%. Q max de 16 a 25%

Bloq α. EFECTOS COLATERALES • Hipotensión • Interactúa con PDE5 • Disfunción eyeculadora. Reduce el volume seminal • Eyeculación retrograda 30% • Cefalea, mareo, congestión nasal

BLOQUEADORES ALFA

RECEPTORES COLINERGICOS • • • • • • • • •

Receptores (familia G proteina)en detrusor, urotelio, uretra y prostata. Cinco subtipos. M 1 a M5 c/u con su código genético Actividad inhibitoria M2 y M4. Se unen a adenilil ciclasa Actividad exitatoria M1, M3 y M5. Aumenta en Ca Intracelular. Vejiga M2 y M3, en relación 3 a 1. Glandulas salivales, Cardiovascular, cerebro, intestinos. M3 en contracción vesical. Sobreactividad detrusor. Uretra masculina ? M2 . Epitelio y Estroma prostático. Secresión?

ANTICOLINERGICOS En el ciclo miccional, el detrusor debe relajarse para llenarse. Y Debe contraerse, vencer la resistencia del cuello y la prostate. INDICACIONES. • Aumenta la capacidad vesical y evita contracciones no inhibidas. • Inhibe los síntomas irritativos (OAB), sin OR. • Para el componente vesical de LUTS ( primario – secundario) • Antagonista de acetilcolina en el receptor muscarínico. (Atropina).

ANTIMUSCARINICOS • Mecanismo de Acción: Inhiben receptores en el detrusor. • Clasificados en Uroselectivos: darifenacina y solifenacina ( M3) • Son aminas rerciarias. Cruzan la barrera hematoencefálica • No selectivos: Trospium, Oxybutinina, Tolterodina, Fesoterodina • Inhiben receptors M2 y M3. Tolterodina de acción corta • Selectivos de M3. Darifenacina – Solifenacina • Amonio Cuaternario: Trospium • INDICACION EN VEJIGA HIPERACTIVA • Reduce la urgencia y la urgeincontinencia (LUTS almacenamiento)

BETA 3 AGONISTA ADRENORECEPTOR • MIRABEGRON (Myrbetriq / Betmiga / MIRA Tab 50 mgr) • Trabaja con diferente mecanismo de acción que anticolinérgicos. • Generalmente menos efectos colateral que antimuscarínicos. • Usar con cautela en HTA no controlada. • Tratamiento combinado con antimuscarínicos.

RECEPTORES HORMONALES. • • • •

Receptor hormonal se une a sitio de union DNA y estimula síntesis proteica Receptores: cerebro, musculo esquelètico, epitelio seminìfero. 5 α reductasa convierte T en DHT (membrana nuclear) Retiro androgénico produce dismunción de síntesis proteica e involución tisular • La acción de T y DHT en la prostata es indirectamente mediada por vías autocrinas y paracrinas. • Los receptores se mantienen y responden de por vida • Hay más receptores en tejido hiperplásico de la prostata

TERAPIA HORMONAL - ANTIANDROGENOS • Castración alivia el proceso obstructivo de HPB • Bloqueadores de receptores androgénicos esteroideos y no esteroideos • Dos tipos codificados por genes diferentes • Tipo 2: en prostata y tejido genital • Tipo 1: en catabolismo de andrógenos

INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA • Tratamiento de largo plazo. De 6 a 12 meses. ( 4 a 6 meses ) • Mejor en próstatas grandes • Actúa en próstata, folículo piloso, tejido sensible a andrógenos • EPICS en 1 año: 23% reduce obstrucción, 18% de no obstructivos, 19% reduce el volumen

ACCION ANTIANDROGENOS • Efecto reversible • Afecta zona trancisional y periférica • Atrofia de tejido epitelial glandular • Reducción de IPSS ( en 1 año) 21% ( 3 puntos de linea base.) • Mejora Q max en 1.8 mL • Reducción relativa del 50% de riesgo de RAO y cirugía prostática. • Revisiones: Eficacia moderada y razonablemente segura

ANTIANDROGENOS FINASTERIDE

DUTASTERIDE

Receptor inhibido

Tipo 1

Tipo 1 y 2

Reduce DHT en suero ( prostate)

70% ( 85-90%)

>90% ( 94%)

T serica

IDEM

PSA serico

IDEM

Volumen prostatico

Se reduce 50%

IDEM

Dosis

5mgr/dia

0.5 mgr/dia

T medio en suero

6 – 8 horas

5 semanas

ANTIANDROGENOS.

OTROS USOS

• Tratamiento de hematuria, relacionada a la prostate • Reduce sangrado en cirugía transuretral • Tx de hemospermia idiopática • Reducción en el periodo de prevalencia del CaP (25%) • Identificación de CaP de alto grado

ANTIANDROGENOS. REACCION ADVERSA • Bien toleradas • No afecta densidad ósea • Incrementa la T sérica en 10 a 30% • Impotencia, disminución de libido, eyeculación anormal, disminución de volume de semen • Disfunción sexual y erección

INHIBIDORES DE 5 FOSFODIESTERASAS • • • • • • • • •

cAMP y cGMP son mediadores endógenos: motilidad muscular lisa. Fosforilación del Sistema actina-miosina, canales de calcio. Relajación de musculature lisa. Nucleótidos cíclicos son degradados por Fosfodiesterasas. 11 familias de isoenzimas. Fosfodiesterasa (isoeenzima) 5: papel en erección. Mediada por Oxido Nítrico ( liberación del endotelio ). Oxico Nítrico activa guanililciclasa que eleva el cGMP. Activa una proteina kinasa, fosforila proteinas y canales de Ca, abre canales de potasio, hiperpolarización de la membrana celular, bloquea el ca y produce relajación de la musculatura lisa ( detumescencia). • El cGMP es hidrolizado a guanosine monofosfato por fosfodiesterasa. • La inhibición de la fosfodiesterasa prolonga la erección y la relacion de la musculature lisa

INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA • INTERRELACION DE LUTS Y DE Alteración de Oxido Nítrico Hiperactividad autonómica Vía alternativa de Rho-kinasa Aterosclerosis pélvica • Factores de riesgo son comunes: Contracción de musculo liso de la próstata y del cuello de la vejiga. • Se recomienda tadalafil 5 mgr diarios

COMBINACIONES Bloq α + 5ARI • BLOQ ALFA: relajación de musculo liso de cuello, prostata, cápsula, SNC y Médula • Efecto en 1 semana • 5ARI: reduciendo el componente epithelial y mejorando el flujo • Requiere mas de 3 meses • ALFIN Study Group Debruyne 1998. / VA COOP HPB / PREDICT MTOPS / CombAT • Superior a placebo y a monoterapia

COMBINADO: BLOQα + 5 ARI •

Medical Therapy of Prostate Symptoms Study (MTOPS)

Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT)

Treatments

Placebo vs finasteride vs doxazosin vs combination

Dutasteride vs. tamsulosin vs. combination

Setting

United States; select centers

International > 100 centers

Total number enrolled

N=3047

N=4844

Follow-up time

Up to 5.5 years

4 years (2-year data available)

Endpoints

Composite progression

Prostate size (mean)

36.3 mL

International Prostate Symptom Score at 2 years; progression at 4 Years 55.0 mL

Prostate-specific antigen(mean)

2.4 ng/mL

4.0 ng/mL

COMBINACIONES: BLOQ α + ANTIMUSCARINICOS

• 1999. Saito et al. Tamsulosina y propiverina • SATURN Astellas Pharma / NEPTUNE • Reducción de frecuencia y urgencia

OPCIONES TERAPEUTICAS. LUTS - HPB BLOQ α1 ADREN

INHIB 5α REDUCT

PDE5 INHIBID

PROPIEDADES

Relaja musc liso Vejiga y prostata

Inhibe conversion de T en DHT

Bloquea degradac cGMP. relajacion

INCLUIDOS

Alfuzosina Tamsulosina Doxazocina Terazosina

Dutasterida Finasterida

Sildenafil Tadalafil Vardenafil

EFICACIA

Mejora sint. HPB y flujo urinario

Reduce riesgo de RAO, vol prostatico Sintomas y flujo

Mejora sintomas de Obstruccion urinaria

SEGURIDAD

Mareo, hipotension Mareo, hipotension + alfa bloq da Eyeculacion, Libido, impotencia hipotension eyeculacion Cefalea, rubor.