NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA UTERINA ANORMAL Aida González Paredes, María Teresa Aguilar Romero, Jorge Fernández Parra. INTRODUCCIÓN La Hemorragia Uterina Anormal (HUA) se define como aquel sangrado originado en el útero cuyas características no coinciden con las del patrón menstrual esperado según la edad y condiciones biológicas de la paciente, pudiendo deberse a cambios en la regularidad, frecuencia, duración del sangrado o cantidad, en ausencia de embarazo1,2. La prevalencia del sangrado uterino anormal se estima alrededor del 11-13% en la población general, incrementando con la edad, alcanzando el 24% entre los 36 y 40 años3. Se trata, por tanto, de una patología con importantes repercusiones sociales, económicas y sanitarias, que afecta a la calidad de vida de las pacientes y es responsable de un gran número de consultas en los servicios de ginecología y conlleva un porcentaje nada despreciable, de procedimientos diagnósticos y quirúrgicos4. La mayor revolución en cuanto al tratamiento médico de la HUA se produce en el año 2001 con la comercialización en España del dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel (DIU LNG). Pero, aunque sin la repercusión de este tratamiento, nuevas terapias médicas y quirúrgicas han ido apareciendo en los últimos tiempos, algunas de ellas muy prometedoras, debiendo ser conocidas por parte de los especialistas, más aún, cuando son muchas las mujeres que posponen hoy en día la maternidad hasta edades más avanzadas, siendo necesarios tratamientos que no comprometan su fertilidad. VALERATO DE ESTRADIOL/DIENOGEST Con el objetivo de mejorar el control de ciclo observado en estudios clínicos con anticonceptivos formulados con etiniestradiol (EE), aparece un innovador anticonceptivo, que combina el valerato de estradiol (E2V) con la progestina dienogest (DNG), utilizando además una dosificación dinámica a lo largo del ciclo, con una disminución del estrógeno y un incremento del gestágeno

progresivo. El E2V tendrá, un efecto más favorable sobre los lípidos y un efecto menor sobre la síntesis de proteínas hepáticas. Además tiene un impacto menor sobre el metabolismo hidrocarbonado y sobre los marcadores de hemostasia que EE5, sin embargo, no se ha determinado que estos hallazgos se traduzcan en una disminución del riesgo trombótico, por lo que, presenta las mismas contraindicaciones que otros anticonceptivos orales, situándolo, en este aspecto, en desventaja con respecto al DIU LNG6. Por su parte, DNG es un agonista específico de los receptores de progesterona con un perfil único y un pronunciado efecto sobre el endometrio. En un grupo de 1377 mujeres en tratamiento con este anticonceptivo, con el objetivo de demostrar su seguridad sobre el endometrio, se llevó a cabo una biopsia endometrial tras 20 ciclos de tratamiento a 218 participantes, no detectando en ninguna de ellas patología endometrial (hiperplasia o neoplasia).7 Este mismo trabajo registró una frecuencia global de sangrado normal por deprivación, estable y situada entre el 76,8% y el 81,6%. A su vez, el sangrado intermenstrual osciló entre el 24% en el segundo ciclo de tratamiento y el 10,2% en el ciclo 18, de modo que sólo el 2,5% de las pacientes interrumpieron el tratamiento por este motivo. La autorización de este fármaco con la indicación de tratamiento para la HUA, se produce en Europa, en Octubre de 2010, siendo aceptado por la FDA en 2012, y se basa en dos estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y comparados con placebo, que incluyeron un total de 421 pacientes, con sangrado uterino abundante, frecuente o muy duradero, en ausencia de patología orgánica8,9. En todas las pacientes, se midió objetivamente la cantidad de sangrado y todas se trataron durante siete ciclos. En ambos estudios, se habló de respuesta completa únicamente cuando las pacientes, presentaron episodios de sangrado no superiores a 7 días, la pérdida sanguínea no superó los 80 ml, no hubo más de 4 episodios de sangrado y en total no se produjo sangrado en más de 24 días, durante los primeros 90 días de seguimiento. La tasa de respuesta completa fue del 29% frente al 1,2% y 2,9%, en función del estudio, en el grupo de placebo, pero incluso cuando no puede hablarse de respuesta completa, se observó como las pacientes tratadas con E2V/DNG mostraron una marcada reducción en la pérdida sanguínea durante la menstruación,

desde el segundo ciclo (primero tras

tratamiento). Por otra parte, se produjo un incremento marcado de los

parámetros de metabolismo del hierro en las pacientes del grupo de tratamiento, frente al grupo con placebo. Todo esto, se traduce a su vez, en un aumento de la productividad laboral y una disminución en el deterioro de las actividades cotidianas10. Menos del 10% de las pacientes interrumpieron el tratamiento, debido a los efectos adversos, frente al 6% en el grupo placebo, presentándose con mayor frecuencia dolor y tensión mamaria. Si se realiza una comparativa entre E2V/DNG, DIU LNG y acetato de medroxiprogesterona, se observa que la proporción de mujeres, que consiguieron un resultado exitoso al final del estudio, fue del 63,6%, 84,8% y 22,2%, respectivamente11.

Así pues, aunque el DIU LNG es una terapia

médica efectiva y bien tolerada, no es apropiada o bien aceptada por todas las mujeres, pudiendo suponer este nuevo anticonceptivo una interesante alternativa. ACETATO DE ULIPRISTAL Dentro de la patología orgánica, responsable de la aparición de HUA, con gran frecuencia nos encontramos ante el diagnóstico de miomas uterinos. En la práctica clínica los análogos de la GnRH (GnRHa) se han utilizado para reducir el volumen de los miomas y mejorar la sintomatología, de forma preoperatoria y en la perimenopausia, con buenos resultados, sin embargo, se asocian con hipoestrogenismo y sofocos y su uso se limita a seis meses por la potencial pérdida de densidad mineral ósea. Mientras que los estrógenos siempre se han considerado la clave en la patogénesis de los miomas, más recientemente, se ha reconocido que la progesterona también juega un papel crítico en su desarrollo. Dentro del grupo de fármacos, moduladores selectivos del receptor de la progesterona, el acetato de ulipristal (AU), se ha comercializado recientemente en nuestro país para el tratamiento prequirúrgico de los miomas, en dosis de 5 mg al día y por un tiempo máximo de tres meses12,13. La eficacia de este tratamiento, viene demostrada por dos estudios aleatorizados, doble ciego que comparan el AU respecto a placebo (PEARL 1) y acetato de leuprorelina (AL) (PEARL 2)14,15, analizando la proporción de pacientes con control de sangrado uterino y la reducción del volumen del mioma en la semana 13 de tratamiento. En el ensayo clínico PEARL 2, además

se establecieron dos objetivos secundarios: demostrar el mejor perfil de tolerancia de AU, respecto a AL, en cuanto a los niveles de estradiol y la incidencia de bochornos. A los tres meses de tratamiento se controló el sangrado en más del 90% de las pacientes que recibieron 5 o 10 mg de AU, encontrando un efecto similar para el GnRHa y significativamente superior a placebo (19%). Hay que destacar que AU, produce amenorrea en el 80-90% de las pacientes a los 7-10 días de tratamiento, mientras que para AL, habrá que esperar aproximadamente un mes. Este dato resulta de gran interés en pacientes que presentan anemia secundaria a HUA, ya que permite una recuperación mayor de la misma antes de la cirugía. El mecanismo por el cual se produce la amenorrea, aún no se comprende bien, probablemente se debe al efecto directo sobre los vasos sanguíneos endometriales y a la moderada reducción en el flujo arterial uterino16. La reducción del volumen miomas y por consiguiente del volumen uterino osciló entre el 13% y el 42%, siendo significativamente mayor para AL (47%), pero manteniéndose a los seis meses de tratamiento sólo con AU14,15. Esta reducción en el tamaño, puede significar la posibilidad de cambiar la vía de abordaje y además puede simplificar la cirugía. Los efectos secundarios más frecuentes fueron las cefaleas, dolor, malestar general y tensión mamaria, aunque no hubo diferencias significativas con el grupo de placebo, además, no se produjeron síntomas de hipoestrogenismo, como sofocos. El aspecto más controvertido del tratamiento se sitúa en su efecto sobre el endometrio, ya que ofrece imágenes ecográficas y anatomopatológicas similares a la hiperplasia. Esto ha originado que aparezca una nueva terminología en el estudio histológico, conocida como PAEC: cambios endometriales asociados a los moduladores de los receptores de la progesterona17. En todos los casos recogidos en los estudios PEARL 1 y 2, las biopsias endometriales a los seis meses de cesar el tratamiento mostraron una vuelta al aspecto histológico del endometrio normal. Además, tan sólo se detectó un caso de hiperplasia simple sin atipias en el grupo de tratamiento de AU, al igual que ocurrió en el grupo de placebo y de AL. En cuanto al grosor endometrial, no hubo diferencias significativas en el valor medio al final del tratamiento, entre AU y placebo, sin embargo, se hallaron

más mujeres con endometrio mayor de 16 mm en el grupo de AU. En las pacientes que recibieron tratamiento con el GnRHa, el grosor endometrial fue significativamente menor. Si el engrosamiento endometrial persiste a los tres meses de finalizar el tratamiento y tras la aparición de menstruaciones, es apropiado investigar la causa13. En el futuro, deberá ser evaluada la seguridad del tratamiento en periodos mayores de tres meses, investigando si pueden llevarse a cabo ciclos intermitentes de tratamiento con éxito18. TRATAMIENTO CON ULTRASONIDOS DE LOS MIOMAS Los ultrasonidos focalizados de alta energía (HIFU), se utilizan en el tratamiento de los miomas uterinos, llevando a cabo una ablación térmica de las lesiones, sin dañar el tejido adyacente. Los HIFU producen una necrosis coagulativa y muerte celular, elevando la temperatura del tejido tratado por encima de 55ºC. Previamente, se realizará un estudio mediante RMN, fundamental para establecer el tamaño, localización, el número de miomas, el tipo de señal en T2, importante para predecir el éxito o fracaso de la técnica, la vascularización (miomas muy vascularizados responden peor) y la presencia de adenomiosis o cicatrices abdominales19. No todas las pacientes son susceptibles de recibir este tratamiento, de modo que el porcentaje de pacientes seleccionadas varía entre el 62% y 74%20,21. Aunque no existe total uniformidad en los diferentes estudios, en cuanto a las limitaciones de tamaño y de número de miomas, la mayoría de las series tratan miomas menores de 10 cm, pudiendo reducirse el tamaño, previamente, con análogos o AU. El mioma debe estar en la pared miometrial, excluyendo miomas pediculados, aunque sí se han tratado miomas submucosos con resultados favorables22. En lo referente al número de miomas, la mayoría de estudios no tratan más de cuatro miomas, sobre todo, si además son mayores de 4 cm o el volumen uterino es mayor de 300 cc. El IMC de la paciente debe ser menor de 30 y las cicatrices abdominales y pélvicas extensas, aumentan el riesgo de quemaduras, ya que distorsionan el haz de ultrasonidos, por lo que contraindican esta técnica. Las cicatrices uterinas previas, no son una contraindicación, siempre y cuando no ocasionen adherencias intestinales que impidan movilizarlo de la zona a tratar.

El tratamiento se lleva a cabo con sedación consciente, sondaje vesical, en decúbito prono y su duración es variable, dependiendo de la zona a tratar y del grado de vascularización, pero que en general oscila entre 90 y 370 minutos, con un tiempo medio de 202 minutos. Por último, se realiza una RMN con contraste, que delimita el volumen necrosado. Las pacientes se van de alta aproximadamente a la media hora del tratamiento, pudiendo incorporarse a su vida normal a las 24 horas. La eficacia estimada en función de la puntuación en una escala de severidad de síntomas, muestra una mejora en la calidad de vida, que se mantiene a los 12 meses. La necesidad de intervención alternativa oscila entre el 14% y el 40% el primer año23,24,25. En 2013, se publicó la primera serie de casos recogidos en nuestro país, con un total de 215 pacientes, de las que el 82% consultaron por menometrorragias y el 18% por síntomas compresivos. Se observó una mejoría en la sintomatología a los tres meses de forma significativa, y una mejora en la calidad de vida a partir del año, que se mantiene a los 2 años de seguimiento. La disminución del volumen fue del 38% a los 3 meses y del 50% al año, alcanzándose hasta el 65% a los 3 años. La tasa de fracaso, definida como mujeres que han tenido que someterse a otro tratamiento, es del 19% y como única complicación grave, se ha registrado un caso de quemaduras de tercer grado19. En general, se trata de una técnica con efectos secundarios leves, como fiebre, dolor abdominal, hematuria y sangrado rectal o vaginal, siendo las complicaciones más graves descritas, una parálisis del nervio ciático y una TVP femoral derecha20,23. El único trabajo hasta la fecha, que compara esta técnica con la embolización de arterias uterinas, encuentra que el descenso en la severidad de los síntomas y el aumento en la puntuación de la escala de calidad de vida, fue significativamente mayor

para EAU, que tras HIFU. También la tasa de

reintervención fue significativamente mejor para la embolización, en cuyo grupo se situó en el 12,2%, frente al 66,7% para HIFU, aunque debe tenerse en cuenta, que el protocolo utilizado en el tratamiento con HIFU fue muy estricto, mientras que actualmente se ha ido evolucionando hacia protocolos que permiten un mayor volumen de tratamiento del mioma26. Por otra parte, se debe destacar que los resultados obstétricos tras esta técnica son favorables,

no hallando un aumento en las complicaciones19, lo que lo sitúa como un tratamiento adecuado en mujeres que desean gestaciones en el futuro, siempre que sean conscientes de las posibilidades de fallo de tratamiento y de necesidad de retratamiento, que podría hacerse nuevamente con esta técnica. TÉCNICAS HISTEROSCÓPICAS DE ENUCLEACIÓN EN MIOMAS. La miomectomía histeroscópica en miomas tipo 2 es una técnica compleja, que requiere de histeroscopistas experimentados, teniendo mayor tasa de complicaciones que otros procedimientos. En ocasiones, además son necesarios varios procedimientos histeroscópicos, para conseguir la completa exéresis del mismo y es, por todo ello, que se han propuesto diferentes técnicas, que persiguen la enucleación completa del mioma, destacando la técnica OPPIuM, propuesta por Bettocchi27 que se lleva a cabo en consulta, con el objetivo de facilitar la miomectomía mediante resectoscopio en aquellos miomas, que por su tamaño y/o por su componente intramural no son abordables en consulta. En primer lugar con histeroscopio de 4 mm, se identifica el mioma y se incide sobre la mucosa endometrial y la pseudocápsula del mioma, mediante tijeras o electrodo bipolar, a lo largo de la línea de reflexión, en la pared uterina. Este procedimiento facilita la protrusión de la porción intramural hacia la cavidad, durante los siguientes dos ciclos menstruales. Posteriormente, se realiza la miomectomía completa con resectoscopio, en quirófano y bajo anestesia general. La conversión de los miomas tipo 2, a tipo 0 y tipo 1 fue del 93,2%. De los tres miomas que no experimentaron cambios, dos de ellos eran mayores de 4 cm. El tiempo medio para la miomectomía fue de 19 minutos, finalizando antes de los 30 minutos en todos los casos. Recientemente ha sido publicada, una variante de esta técnica, en la que se realizan ambas histeroscopias de forma ambulatoria y sin anestesia. La conversión de los miomas a tipo 1 y 0, se produjo en el 95,3% de los casos, consiguiendo la miomectomía tras los dos procedimientos en el 79,1% de los casos, con un tiempo medio de 24 minutos y un máximo de 29 y siendo los principales factores de riesgo de fracaso el tamaño mayor de 3 cm y la localización en fondo y caras laterales28. Se trata pues, de una técnica segura y eficaz, que preserva la integridad del miometrio sano y que puede llevarse a cabo de forma ambulatoria, en miomas

de menor tamaño y asequibles fácilmente por su ubicación, reservando la miomectomía resectoscópica para los casos más complejos. MORCELADOR HISTEROSCÓPICO La técnica de morcelación histeroscópica para el tratamiento de pólipos y miomas, se ha venido realizando en quirófano debido al calibre que, inicialmente, presentaban estos dispositivos y que los obligaba a llevar a cabo una considerable dilatación cervical, por lo que precisaban anestesia general o locorregional. El desarrollo en los últimos años de morceladores de pequeño calibre (5,6 y 6,2 mm), permite llevar a cabo esta cirugía de forma ambulatoria en consulta y sin anestesia o con anestesia paracervical29. Los morceladores, presentan ventajas con respecto a los sistemas de energía bipolar, como una breve curva de aprendizaje, que no liberan las burbujas que en ocasiones entorpecen la cirugía y el no producir lesiones térmicas. Además, en el caso de miomas y pólipos de gran tamaño permiten reducir el tiempo quirúrgico. Pero también presentan una serie de inconvenientes, como la imposibilidad de practicar hemostasia y la gran dificultad para abordar lesiones en el fondo, sobre todo a nivel de la base o pedículo. Por otra parte, no permiten la resección de miomas tipo 2, salvo que se combine con las técnicas descritas de enucleación del mioma. El único trabajo aleatorizado, que compara la morcelación con la técnica clásica, se realizó con un morcelador de 9 mm y encuentra una disminución del 38% del tiempo operatorio con éste, en el tratamiento de pólipos o miomas tipo 1 o 0 menores de 3 cm30. El tiempo medio de la cirugía con resectoscopio fue de 17 minutos frente a los 10 minutos empleados con el morcelador. La histeroscopia quirúrgica con morceladores de pequeño calibre se presenta como una técnica histeroscópica prometedora por su rapidez, seguridad y fácil uso, siendo necesarios estudios prospectivos que la comparen con la técnica clásica.

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