NUEVASESTRATBGIAS BN ADMINISTRACIÓN OCULAR DE FÁRMACOS

Discursllegit en I'actede recepcióde I' Académicacorresponent Dra. María Luisa García López celebratel dia 8 de juliol de 2002

Barcelona 2002

L'Académia no es fa .solidaria de les opinions que s'exponen en les publicacions de les que és responsable l'autor.

D i p o s i rl e g a l :B . - 1 3 . 0 ó 72 0 0 2 RoMARGRAF. S A J o v e n r u r . 5 .55 7 L ' H . s p r r : r l ci lre L l

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Excel'lentíssimSenyor President Molt Il'lustres SenyorsAcadémics Senyoresi SenYors

Abansde procedira la lecturapreceptivadel meu discursd'ingrésa la Reial en Académiade Farmáciade Catalunyavoldria expressarel meu reconeixement primer lloc enversels molt Il'lustresSenyorsAcadémicsque amb la sevabenevol¿nciahan fet possibleque aquestaReial Corporacióm'aculli en el seusi com a académiccorresponent.I de manera especialals molt ll.lustres Senyors Académicsque varen fbrmalitzar la meva propostaels Doctors Oriol Valls, EstherMarín i Elvira Bel. Al doctor Oriol Valls,codirectorde la mevaTesi Doctorali amb qui he tingut la sort de compartir al llarg dels anys les tasquesdocentsi la recercaal Departamentde Fisicoquímica,vull agrair-li, no solamentels seusensenyaments científics sinó també, la confiangai amistat amb la que semprem'ha honorat. A la doctoraEstherMarín, a la que m'uneix una llarga amistatque s'iniciá durantels nostresestudisuniversitarisi que ha continuatal llarg de la nostrevida professional,la meva gratitud Voldria expressarun especialreconeixementals professorsque tant contriburrena la meva fbrmació durant la vida estudiantil,especialmenta la professoraLaura Maftínez que en va iniciar en el món de la física i la químicaen el batxillerati a tots els qui han estatels meusprofessors,primer a la Facultatde Farmáciai, posteriorment,a la de Medicinade Barcelona.De tots ells he aprés no solamentels aspectescientíficssinó tambéles qualitatshumanesdels bons docents. Em mereixenun recordespecialels professorsdoctorSerafínGarcia,qui va fer possibleque entrésa formar part del Departamentde Fisicoquímica,primer per fer una tesinai més endavantper desenvoluparla Tesi Doctoral,de la qual en va ser codirector,i que em va introduir en el món dels biopolímersi la doctora Maria AssumpcióAlsina, directorade la mevaTesinade Llicenciatura.qui em va fer il.lusionarpel món de la docénciai la recerca. amb el seuentusiasme, Voldria, així mateix,expressarel meu agraiment,al doctor Jordi De Bolós pel seuajut quancomenqavaamb la Fisicoquímicaaixí com a la restadelscomals integrantsdel grup de recercade nanopanysdel Departamentespecialment partículesal qual peftanyo:Als doctorsMaria Antonia Egea,amb qui he compartit tant bons momentsal llarg de la nostravida científica,a la Marla Espina,

FidenGamisans,JavierValero,i en Jordi i RogerValls.En totsells he trobatuns amics.No voldriaoblidar,tampoc,a la doctobonscompanysi uns excel.lents ra Manolita Castilloamb la qual vaig comparlirI'interésper la recerca.Tant de avui en aquestacte. bo quepoguésacompanyar-nos Bona parl de la mevafbrmaciópost-doctorall'he assolita Franqa,treballant amb I'equip de recerca dirigit pel prof'essorProust del CNRS, adscrit la Bazquinsels vull agrailels seusensenUniversitatde Paris.A ell i al Professor yamentsi la sevaa¡lristat. Un aspecteirnportantde la fbrmació en el camp de I'ofiahlologia la vaig adquirira I'lnstitut Banaquerde Barcelona.Vull testinroniarel profLrndrespecte i admiracióque em mereixel prof'essorJoaquimBan'aquer,no solamentper la per tot el rncin.sinó tambéper les sevesquasevaqualitatcientífica,reconeguda Al doctorCarlesCeriol, i al senyor litats hurnanes, exempleper a tots nosaltres. Jordi Portabellaels quals han contribuit decisivament.amb els seusensenyaments,al meu coneixementde diferentsaspectes del comportamentde l'ull, que amb el pas del temps,he anat aplicanta la meva recerca.la meva gratitud El treballde recercaque he anatdesenvolupant al llarg de la meva vida universitaria,no hauria estat possiblesensela contribuciód'un bon nombre de col'laboradorsdel Consell Superior d'InvestigacionsCientífiques, d'altres Departaments. i d'altresUniversitats,com la Dra Lacoulonchei el Dr Chauvet de la Facultatde F¿rrmácia de Montpellier,senseoblidarels tesinansi doctorants els quals amb els seustreballshi ha contribuitsignillcativament. Per a ells també.doncs.el nreurectrneixement. Vull esnlentaraixí ¡lrateixa les doctoresMontsen-atBaucellsi Monrserat Roure.dels ServeisCientíflcsTécnicsles quals.¿rmbels seusconeixemenrs, qualitathunranai amistatvarenfacilitar-meenorr.rlernent les tasquesde recerca. He d'esmentar,flnalment,a les personesque ocupenun lloc especiala la meva vida:els meusestimatsparesque semprern'hanajudati m'han inculcat uns valors d'honestedati sinceritatels quals he procuratincorporaren l'ámbit personali profesional.Del meu pare Antoni, qui malauradamentavui no pot ésseramb nosaltres,he de dir que,encaraque no per-tanyia al mon de la f'armácia, va serqui em va orientarversaquestaprof'essió Per aixit sébencert que avui Ia sevajoia seriaimmensa.Vull agrairmolt especialment a la meva mareel seu suporfmoral i estímul permanenten els momentsdifícils. malgratel sacriflci que representa per a ella el f'etque la recercai la docénciarestenunapar-timportant de la meva declicacióa la familia. A totsels aquípresenls, companysi amics,que handeixatlesmil i unaactivitats de cadadia per venir-mea f'ercostaten un acte tant assenyalat, la meva gratitudmés sincera Procediré,tot seguit a llegir el discurs d'ingrés que versarásobre alguns aspectes dels sistemesd'administracióocularde f)rmacsempratsfins ara,i unes reflexionsenversel futur d'aquestssistemesi la sevapossibleinterrelacióamb les técniquesde terápiagénica.

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NUEVASESTRATEGIASBN ADMINISTRACION OCULAR DE FARMACOS

1. INTRODUCCIÓN:

PENETRACIÓN

OCULAR DE FÁRMACOS

Para que un tratamientosea eficaz el fármaco debe alcanzarel lugar de acción a concentraciónterapéuticay mantenerseen el órganodiana el tiempo necesarioparaejercersu acción,lo cual implica la elecciónde la vía de administraciónmás idónea en cada caso.Ambos f'actores,(concentracióny tiempo), dependentanto de la absorcióncomo de la eliminacióndel medicamento. Si bien en farmacoterapiaocular ademásde la vía sistémica(oral y parenteral) puedenutilizarsediferentesvías de administracióna nivel tópico, periosubtenoniana, retrobulbar)o intraocular(intracameralcular (subconjuntival, intravítrea),la instilacióndel fármacoen la superficieocular (vía tópica) es el circunscritosa los tejidos ocuprocedimientohabitualen procesopatoló-uicos de las vías peri o laresexternos.ya que es una vía cór¡odaque, a dif-erencia intraocularespermite la adrninistracióndel fármaco por el propio paciente, en general.la máximaliberacióndel principioactivoen el tejido asegurando, afectado. La biodisponibilidadde los fármacosadministradospor vía tópica para el tratamientode enfermedadesoculares.en las fbrmas de dosificaciónclásicas y pomadas),viene condicionadatanto por la natu(soluciones,suspensiones raleza del principio activo (estructuraquímica, peso molecular,propiedades fisicoquímicas)y de la forma farmacéutica,como por las especialescaractedel aparatoocular. rísticasanatomofisiológicas Dado que todo fármaco administradopor vía ocular debe atravesartres barrerasclaramentediferenciadas(areaprecorneal,areacornealy área postcorneal)paraejercersu accióna nivel de la cámaraanterioro posteriordel qo' solo un porcentajedel orden del 3-5c/ade la dosis inicial de principio activo presenteen el áreaprecornealatraviesala córneay alcanzalos tejidos intraoculares,ya que la mayor parte del mismo, arrastradopor la lágrima que baña por r'ía nusal. la caraanteriordel globo oculur.se absorbesistémicantente El limitado tiempo de contactodel medicamentocon la córneaconduce,en muchoscasos,a un aporteinsuficientede fármaco a los tejidos intraoculares,

l o q u e o b l i g a a l a a d n r i n i s t r a c i ó nc i e c o n c e n t r a c i o n e se l e v a d a sd e p l i n c i p i t r activo, que pueden dar lugar a ef'ectossccundariosadversos,tanto a nivel local como sistémico.

minar su concentracirinen los tlif'erentescompartinlentos y predecir la canticlaclde fármaco en el lugar de acci(rn.Estos parámetros permiten, así mistn6, seleccionar la via de administración más adecuada que consiga mayor concentración efectiva de principio activo en el tejido diana.

1.T. CARACTERÍSTICAS ANATOMO-FISIOLÓGICAS OCULARES AREA PRECORNEAL an¿rtomofisiológicas del aparato ocular Las especialescaracterísiticas constituyen,uno de los factoresdeterminantesdel pasodel fármacoa los tejide una forma farmacéutica dos intraoculares.Al establecerla f-armacocinética de administraciónocular. además de sus característicasfisicoquímicas,se debeteneren cuentala zonaocularobjetodel tratamiento(localizadaa nivel barrerasque deberáatraveprecorneal,córnealo postcorneal)y las dif-erentes sar el fármaco (fluido lagrimal, córnea.humor acuoso,barrerahemato-lagrimal) hastaalcanzarel órganodiana.Desdeel punto de vista terapéutico,estas en el momentir barrerasfisiológicasde protecciónactuandesfavorablemente con fines terapéuticos, ya que de la aplicaciónde una forma medicamentosa terapéuticaeficazde principio serádifícil que se alcanceLlnaconcentración del interiordel globo ocular. activoen un lugar determinado . por el epiteliocorneal.restringela entraLa barreraepitelial,representada da de fármacoshidrosolublesen la córneay en el humor acuoso. . La barrera hemato-acuosa:limita la entradadesde la sangre al humor acuoso.El epitelio del iris y el cuerpociliar bombeafármacosde caracter aniónicodesdeel humoracuosohaciala s¿rngre. . La barrerahenrato-lagrimal, constituidaexternalnente por el epiteliopigmentariode la retina e internamentepor las célulasendotelialesde los capilaresretinianos,limita la entradade fármacosen el ojo procedentesde la circulación sistémica. . La barreravítreo-acuosa:el flujo masivo de humor acuosoy la presencia de un cristalinoy zónulaintactosretardanla difusión de tlrnracos desdela cámaraanterioral humor vítreo. Por otra parte, exislen otros factores que ejercen una acción protectorir secundariajunto a las estructurasanteriomente mencionadas,talescomo: La estructuracapsulardel globo ocular,que le da fbrma y lo mantieneaisl a d od e l r e s t od e l o l g a n i s m o . La avascularización de la córnea,que reduceprácticamente el tratamiento por vía sistérlicaa las alteraciones del polo posteriordel ojo. La respuestafisiológicade algunosórganosdel globo ocular,concretameDte la respuestamiddáticay miótica de la pupila, que puedelimitar el paso del principio activode la cámaraanteriora la cámaraposteriordel ojo. Conociendolas características fisicoquínticasde las barrerasy tluidos que debe de atravesarel fárntacohasta llegar a su lugar de acción y un limitaclo númerode propiedades físicasy químicasdel principioactivo,sepuededeter-

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Un principio activo instiladoen el áreaprecornealpuedeejercersu acción terapéuticaa nivel superficial(córneo-conjuntival)o bien penetraren la cáInara anterior,atravesandola córnea, distribuyéndoseen los tejidos intraocr-tl¿rpor vienecondicionada terapéutica res.A lo largode esteproceso,su efic¿rcia variosfáctorestalescomo: ' DinámicaY renovaciónlagrimal ' Asociacióndel fármacoa las proteínaspresentesen la lágrima ' Absorción conjuntival no productiva Efecto del fluido lagrimal un importantepapelen el áreaprecorueal,ya El f'luido lagrimal clesempeña que constituyela primera barreraprotectorafrente a la penetraciónocular de ug"nt.li externosy afectaa la biodisptlnibilidadde los lármacos,tanto desde como cualitativo. un punto de vista cu¿rntitativo La lagrimación basal comportauna secrecióncontinuade lágrimasen las que se distfibuyenen la superficieoculary drenana traglándulaslagrirnales, inferior. Estemecanismomantienela ué. ,1. lu, vías lagrirnalesal meatol1¿rsal lubricacióncornealimpidiendo el contactodirecto del párpadocon la cot'nea, y actúaa modo clebameradefensivafrente a la penetraciónde agentesexternos físicos,químicosy biológicos.A esteprocesohay que añadirotro tipo cle lagrintación, denominadolagrimación refleja que se prcldttcecomo resptlespsíquico(emoci(ln.nliedo' ta a un estímulofísico(cuerpoextrañointraocular), dolor etc.)o neurológicoque estimulala glándulalagrirralprincipaly produce un considerableincrementodel fluido lagrimal, que al no poder absorberse el lagrimeo. por vía nasaldesencadena e el menisco E l v o l u m e nt o t a ld e l á g r i m a .s e l o c a l i z am a y o r i l a r i a r n e nel n lagrimll. reservorioexistenteentre la superficiecornealel párpadoy el cantc) de externodel ojo, pero una mínima partedel mismo se clistribuyeen forma consunafina películaquebañala caraexternade la córneay de la conjuntiva tituyendó la película lagrimal. Debido a su flujo y drenajeconstanteel t-luido lagrimal ejerceuna función de lavadoy amastrede partículasfísicaspresentes ec u l a r . e n l a s u p e r f i c io En unaprimeral¿se.el principioactivose liberadesdeel vehículode aplifluidt'r caciónhacia la películalagrimal,dondeestásujetoa la dinámicadel

lagrimal que acelerasu eliminación y a procesosde metabolizaciónpor los enzimaslagrimaleso de unión con las proteinaspresentesen la faseacuosade la lágrima. La velocid¿rdde drenajelagrimal viene condicionadapor varios factores talescomo: . Volumende fármacoinstilado . Irritación ocular (tamañode partícula,carga) . pH. viscosidady tonicidadde la soluciónadministrada. volumen de líquido en la superficieocular, de 30¡rL sin parpadear,se El el parpadeo.Aunque una gota de colirio equivalea un a 10 durante reduce ¡rL de 40 a 50 volumen ¡rL. solo una fracción de este volumen queda retenida forma que al mezclarsecon el fluido lagrimal su conpárpados, de los entre la se a cuartaparte.La velocidadde drenajede una solución reduce centración conjuntival es directamente proporcional al volumen instilado saco del (Baeyensy cols. 1997). La instilaciónde un fármacoen el sacoconjuntivalconllevados mecanismos asociados:Por una parte desencadenaun parpadeointenso y por otra partedesencadena la lagrimaciónrefleja.Ambos mecanismosfavorecenla eliminaciónde la mayor partedel fármacoadministrado,disminuyendoconsiderablementeel tiempo de permanenciadel mismo en contactocon la córnea. La irritación ocular inducida por la cargao por el tamañode partículade las suspensionesaumentala velocidad de eliminación del fármaco del área precorneal. Diversosestudiosponende relieve que el pH inadecuadode una solución puedeafectar al contbrt ocular. Si bien el rango de pH tolerado oscila entre 6,6 y 7 ,8 unidadesde pH (Holly y cols. 1911),se ha demosrradoque si esros valoresno son similaresal pH lagrimal(7,2-7,4) existe un grado de malestar ocular,mas marcadoen pacientesusuariosde las lentes(Carneycols. 1986). La viscosidadde la solucióninterfiereen el efectode drenajelagrimal. La absorcióndel fármaco,puedeaumentar,incrementandoel ángulo de contacto con solucionesde elevadaviscosidad.De hecho.el aumentode la viscosidad de las solucionesinstiladasen fondo de sacoconjuntival , mediantela inclusión de polímeroses uno de los procedimientosutilizadoshabitualmentepara prolongarel tiempo de permanenciadel fármacoen el áreaprecorneal. La osmolalidaddel fluido lagrimal, que varía en condicionesnormales desde312 a 318 mOsmK'r,dependedel númerode ionesy cristaloides disueltos.Debido a su pesomoleculary baja concentraciónlas proteínaspresentesen la lagrima tienenuna contribuciónescasaen el mantenimientode la tonicidad lagrimal.Las solucioneshipotónicasincrementanla permeabilidaddel epitelio induciendoun flujo de aguahaciael interior de la córnea.La presiónosmótica de una mezclade lágrimasy fárrnacoinstilado,dependede la osmolalidadde la solución instilada.Solucionesde osmolalidadinferior a 266mOsm. K-r o superioresa 640 mOsm.K-rproduceninitación ocular (Holly l98l).

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Por otra parte,las lágrimasno sólo condicionanel periodode tiempodurante el cual se puedeabsorberel medicamento, sino que tambiéninterfierendesdeun punto de vista cualitativo.El componentemayoritariode la películalagrimales una faseacuosaen la que se encuentrandisueltasmoléculasde distintanaturaleza químicatalescomo: proteínassecretadas en las glándulaslagrirnales(lisozima, IgA, lactotransferrina) o de frltraciónplasmáticaa travésde la ban'erahemato-lagrimal(albúmina,inmunoglobulinastransferrina),glicoproteínas(mucina), enzimas.ionesy gasesdisueltos.El fármacose puedeunir a las proteínaspresentesen el fluido lagrimal,lo qr"re disminuyela cantidadde principioactivodis, ponible paraser absorbidoy, por tanto,reducesu biodisponibilidad.Esteefecto es más importante en determinadosprocesospatológicosocularesde etiología inflamatoria,vírica o alérgicaque inducenun aumentode las proteínaslagrimales.Además,la actividadmetabólicade diferentescomponentes enzirnáticosde la película lagrimal puedecomportaruna pérdidade actividadfarmacológica. Un enfoque moderno,que consideracomo una unidad funcional el conjunto del epitelio córneo-conjuntival y la película lagrimal, constituyeun aspectode interésen el diseriode nuevasestrategiasdiagnósticasy terapéuticas unificadaspara el manejode sus alteraciones(Shefter, 1999).

Absorción conjuntival no productiva La fracción del r¡edicamentodisponiblepar absorcióncorneal,que no se metabolizóen el áreaprecornealni fue drenadapor el fluido lagrimal. puede verse sometidaa un procesode absorciónescleraio conjuntival no productivo, que actúacomo un mecanismocompetitivorespectoa la absorcióncorneal y conlleva el pasode fármaco a la circulaciónsistémicacon el consiguiente riesgode desencadenar ef-ectosadversosa nivel sistémico.Dado que el coeficiente de permeaciónconjuntival para muchos compuestoses superior al corneal,asociadoa la mayor superficiede la conjuntivatl6-18 cml; respecto a la córnea,y a su elevadogrado de vascularización,la captaciónconjuntival de fármacosadministradostópicamentees de un ordende magnitudmuy superior ai corneal(Járvineny cols. 1995). Aunque en principio la absorción escleral podría actuar como una vía alternativade la absorcióntranscornealpara procesosque afectana la coroides o a la retina,existeun riesgo de efectossecundarios.La escleróticaes un tejido elásticomicroporoso.forrnado mayoritariamentepor proteoglicanosy fibras de colágenoempaquetadas. El fuea superficialelevadade la esclera(17 cmr). su elevadogrado de hidratación(10 7o),adecuadoparamoléculashidrofílicasy su bajo númerode céluiasy de enzimasproteolíticosfavorecenla penneabilidadtransescleralpor un mecanismomayoritario de difusión pasiva a a través del medio acuoso interfibrilar (Geroskiy cols. 2001).

Estudiosrecienteshan dernostrado que la esclerótica es permeable¿imolér l e v ¿ r d(o7 0 - l - 5 0K D a ) , l o q u e l a c o n v i e r t ee n u n a c u l a sd e p e s om o l e c u l a e nuevaposibilidaden el transporte de fhrmacosa estructuras ocularesposterioa dif'erentes res,asociándolos sistemasde liberacióncontrolada,que minimicen los posiblesefectosadversos(Ambati y cols 2000). Ep¡lolio com€al

Endolel¡o Humora€¡Josocon moléculas de fármaco

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F i g u r a 1 : V í a s d e d i s t r i b u c i ó ny e l i r n i n a c i ó nt l e l p r i n c i p i o a c t i v o s o b r e l a s u p e r f i c i ec o r n e al. (I: área precorneal, ll: area corneal. lll área postcorneal IV ángulo iriclo-esclero,corneal ( m o d i f i c a d op o r M a u r i c e c o l s . 1 9 8 . 1 ) . ¡,

AREA CORNEAL El resultadofinal de los pnrcesosdesencadenaclos en el áreaprecornealconducea la dilución del fármacoal mezclarsecon er f'luidolagrimal,a un posible descenso de su actividadpor rnetabolización o asociacióna proteinasIa_erimales y a su rápidaelirninaciónclel sacoconjuntival.por otra parte,no se puede incrementarexcesivamente la concentracióndel principio activo en la solución administrada. ya que este,podríapasara la circulaciónsistémicacon el consiguienteriesgo de ef'ectossecunclarios. que en algunosfármacoscomo los corticoesteroides puedetenerconsecuencias graves.De ahí que,la cantidadclefármaco disponiblepara absorcióncornealseamuy inferior a la administrada. Ademásde su funcióncomo superficieref'activa,la córneaactúaa modo de barrerafísicamenteresistentey quírnicamenteimpermeableentr-eel ojo y el medio que lo rodea.Estaestructuradesempeña. por tanto,un papelimpor_

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tanteen la absorciónde los firmacos,la ntayorpartede los cualesejer-cen su o en el inteliordel ojo, de fbrrnaque acci(rnen los dil'erentes tc.iidoscorneales transcornealconstituyeuno clelos principalesdeterminantes la penetración cle la eficaciadel fármaco.El pasodel medicarnento a travésde la córneadepencrxneal,de las propiediides de. ademásde la estructurae inte-gridad fisicoquímicas del f¿irmacoy de su forrnulación,esencialmente, del ccleficientecleparrelacionadocon el gradoile lipofilia del principioactivo tición octanol/agua, (Schoenwald y cols. 1978a),y del PM que infbrmasobreel tanrañomolecular. El coeficientede repartoo constantede distribución(relación de concentracionesdel solutoen el equilibrioen dos solventesprácticamente innrmisciblesentresi, a unatemperaturadeterminada:K = Co/Cu)debesertal que refleje un caractera la vez hidrófiloy lipóf)lodel fármacoya que si éstees marcadamentelipófilo atravesaríafácilmenteel epitelio cclrnealpero tendríamayores dificultadesen accederal estromade marcadociiracterhidrófilo.mientras que los f¿innaco.s muy hidrófilos, en la mayor p¿rrtede los casos,no son capaces de atravesarel epitelio crlrneal.La permeabilidadcorneal,por ranro, aumentacon el caracterhidrófbbo de la sustanciahastaalcanzarun valor máximode ci>eficiente de reparto,a partir del cual disminuyeya que en estas condicionesel principio activo rnarcadamente lipófilo tiende a fljarse en el epiteliocornealsin distribuirseal estroma. Teniendoen cuentalas características histológicas de la cól'neaque,a ef-ectos prácticos,se puecleequipurlrra una estructuraformadapor tres zonasde polaridad:lipófila (epitelio),hidrófila (estroma)y lipófila (endotedif-erente lio): la penetración de cualquierfármacoadministradolocalmentevendrírcondicionada,por tanto, p