Nuevas estrategias en el manejo endovascular del infarto cerebral agudo Dr. Paúl Mejía, Departamento de Hemodinamia Hospital Alcívar, Guayaquil, Ecuador. Dr. Carlos Valle, Departamento de Hemodinamia Hospital Alcívar, Guayaquil, Ecuador. Dr. Roberto Santos, Departamento de Neurocirugía Hospital Alcívar, Guayaquil, Ecuador. Dr. Mario Izurieta, Departamento de Neurocirugía Hospital Alcívar, Guayaquil, Ecuador.

Resumen Aunque la trombolisis intravenosa con activador del plasminógeno tisular recombinante es una terapia probada y eficaz para el accidente cerebrovascular isquémico agudo, a menudo es insuficiente para lograr la recanalización en pacientes con grandes oclusiones de la arteria intracraneal. En estos casos, las técnicas de reperfusión intraarteriales pueden ser útiles. La trombólisis intraarterial ha sido reemplazada en gran parte por la trombectomía mecánica como el enfoque endovascular preferido. Los rápidos avances tecnológicos han permitido el desarrollo y perfeccionamiento de diversos dispositivos en neurotrombectomía. En este artículo se analiza la evolución de los enfoques neuroendovascular para el tratamiento del accidente cerebrovasculares isquémico agudo severo, incluyendo pruebas de los principales ensayos que evaluaron los resultados clínicos y angiográficos después neurotrombectomía. Palabras clave: Infarto cerebral agudo, Revascularización, Stent, Trombolisis, Trombectomía

Summary Although intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator is a proven effective therapy for acute ischemic stroke, it is often insufficient to achieve recanalization in patients with large intracranial artery occlusions. In these cases, intra-arterial reperfusion techniques may be useful. Intra-arterial thrombolysis has been largely replaced by mechanical thrombectomy as the preferred endovascular approach. Rapid technological advances have led to the development and refinement of various neurothrombectomy devices. This article reviews the evolution of neuroendovascular approaches for the management of severe acute ischemic stroke, including evidence from the main trials evaluating clinical and angiographic outcomes after neurothrombectomy.

Key words: Acute cerebral infarction, revascularization, stent, thrombolysis, thrombectomy

INTRODUCCIÓN La reperfusión cerebral temprana es un fuerte predictor de buenos resultados clínicos en pacientes con infarto cerebral agudo. (1, 2) Este descubrimiento fue la base para la aplicación intravenosa del Activador Tisular del Plasminógeno (tPA por sus siglas en inglés), el cual se constituyó en la primera terapia efectiva para el tratamiento del infarto cerebral agudo y la razón fundamental para un cambio en el abordaje de esta enfermedad. (3) Sin embargo; inmediatamente que las recomendaciones para el uso IV de tPA fueron aceptadas, se hizo evidente que no hay una sola estrategia aplicable a todos los pacientes, ya que no todos los infartos cerebrales son iguales. Así tenemos que, los pacientes con infartos cerebrales leves, tales como los ocasionados por oclusión de pequeño vaso, pueden no requerir tPA IV, ya que pueden evolucionar bien sin necesidad de utilizarlo. En el otro extremo, los infartos mayores, los cuales son usualmente causados por oclusión de vasos de mediano o gran calibre, representan el talón de Aquiles de la trombolísis IV. (4, 5) El pronóstico de los pacientes con infartos severos NIHSS ≥16 (National Institutes of Health Stroke Score), tratados con tPA IV es malo. En estudios de referencia, un tercio de estos pacientes mueren, otro tercio permanece severamente incapacitado ERm 4-5 (Escala de Rankin modificada), y solamente un tercio vuelve a ser independiente (ERm 02) a los 3 meses de seguimiento. (3, 4, 5) En oclusiones de la arteria carótida interna, el tPA IV solo tiene tasas de recanalización del 10%, y en oclusiones del segmento proximal de la arteria cerebral media (M1) la tasa de recanalización es del 30%. (1, 2, 6) Solamente un tercio de los pacientes con oclusión de la arteria cerebral media que fueron recanalizados con el uso de tPA IV tuvieron una excelente recuperación funcional. (4, 5, 7) En estos casos, un coágulo grande es el responsable de la oclusión y a menudo la lisis del mismo no es efectiva con el uso de tPA IV en la corta ventana terapéutica que permite el tejido cerebral en riesgo.

Las limitaciones en alcanzar la recanalización oportuna de las arterias cerebrales con el uso intravenoso de tPA, estimuló el desarrollo de estrategias de tratamiento con tPA intraarterial (IA). Estos tratamientos IA son el objetivo de este artículo.

Trombolísis intraarterial La administración IA de trobolíticos mejora la eficiencia de la libración del fármaco dentro del coágulo, con lo cual se incrementa la posibilidad de recanalización y disminuye la dosis necesaria para alcanzar este objetivo. La trombolísis IA fue usada de forma empírica en las últimas 3 décadas en pacientes con oclusiones arteriales de grandes vasos. Este procedimiento se lleva a cabo

mediante la colocación selectiva de un microcatéter en el sitio previo a la oclusión y desde aquí se infunde directamente altas dosis de un agente fibrinolítico, cuyo objetivo es desintegrar el coágulo y recanalizar la arteria. Las tasas de recanalización reportadas son usualmente modestas (< 30%) en las oclusiones muy proximales, pero son mejores cuando la oclusión es distal (ramas de M2). las complicaciones del procedimiento incluyen hemorragia y embolismo distal.

El estudio PROACT II (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism), fue el principal estudio randomizado que examinó la seguridad y eficiencia de la trombolisis IA en pacientes con infarto cerebral agudo. (8) En el estudio se compararon 121 pacientes tratados con prourokinasa IA + heparina con otros 59 pacientes que fueron tratados con solamente con heparina, ambos grupos dentro de las primeras 3-6 horas de iniciado el infarto. En el grupo de la prourokinasa + heparina 40% de los pacientes alcanzaron independencia funcional a los 90 días, comparado con el 25% de los pacientes tratados solamente con heparina (P = 04). La recanalización fue alcanzada dentro de las 2 horas en pacientes con prourokinasa + heparina en el 66% de los casos comparado con 18% obtenido en los pacientes que solo usaron heparina (P < .001). La recanalización completa fue definida con la escala TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) como grado III, lo cual fue alcanzado en 19% de los pacientes tratados y en solamente 4% de los controles (P = .003). La hemorragia intracraneal sintomática (HICs) fue observada en el 10% de los pacientes tratados con prourokinasa y heparina comparado con el 2% de pacientes control (P = .06); sin embargo este incremento de HIC no afectó las tasa de mortalidad, las cuales fueron de 25% y 27% respectivamente. A pesar de estos resultados promisorios, el tratamiento con prourokinasa más heparina no fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration ), que exigía un estudio confirmatorio que nunca fue realizado. No obstante la trombolisis IA con urokinasa o tPA continúa siendo usada en diferentes centros alrededor del mundo para tratamiento emergente de pacientes que se presentan dentro de las 6 horas de iniciado el infarto cerebral, especialmente cuando este es causado por la oclusión proximal de un vaso cerebral grande (Carótida interna, Cerebral media o arteria basilar).

El PROACT II, un estudio japonés mostró que la fibrinólisis intraarterial incrementa sustancialmente las tasa de recanalización y mejora los resultados neurológicos en pacientes con oclusión de vasos cerebrales grandes. (8, 9, 10)

Combinación de tPA IV e IA El estudio internacional de manejo de infarto cerebral IMS (Interventional Management of Stroke), el cual está constituido de 2 grupos: Estudio I (80 pacientes) y II (81 pacientes), examinaron el efecto de una dosis inicial de tPA IV (0,6 mg/kg), seguido por tPA IA cuando la recanalización no fue alcanzada después del bolo IV.14 15, 16 La recanalización a TIMI 2-3 fue alcanzada en 56% de los pacientes en IMS-I, y 60% en IMS-II. En la ERm, se alcanzó niveles de 0-2 en el 46% de los participantes del IMS II a los 3 meses del infarto. La mortalidad a los 3 meses fue del 16% en

ambos IMS; las tasas de HICs fueron de 6,3% y 9,9% respectivamente. El estudio IMS III fue diseñado para comparar el tPA IV solamente contra la combinación de tPA IV e IA, siempre y cuando el tratamiento IV hubiese sido iniciado dentro de las 3 horas de ocurrido el infarto cerebral. (17)

Angioplastía y colocación de stent La angioplastía con balón ya sea con o sin colocación de stent, es otra técnica que puede ser usada para recanalizar oclusiones arteriales agudas. Esta estrategia es muy similar a la realizada en pacientes con infarto agudo del miocardio; sin embargo fue obstaculizada durante mucho tiempo por la usencia de catéteres delicados para la vasculatura cerebral. Debido a que los vasos sanguíneos cerebrales están suspendidos en el LCR no tienen el soporte muscular del miocardio, por lo tanto son más propensos a las disecciones y desgarros. Además, el abordaje de las oclusiones arteriales intracraneales es a menudo tortuoso, haciendo la navegación más difícil; sin embargo, varios catéteres y otros dispositivos diseñados especialmente para la vasculatura cerebral desarrollados en años recientes, han mejorado significativamente el abordaje de la angioplastía endovascular en pacientes con infarto cerebral agudo. Levy y colaboradores (20) propusieron que la angioplastía asistida con stent, puede mejorar las tasas de recanalización en pacientes con infarto cerebral agudo y oclusión persistente de un vaso intracraneal después de trombolísis IV. En su análisis retrospectivo de 19 pacientes, la colocación de stent permite tasas de recanalización exitosas en el 79% de los casos. Lesiones en la terminación de la arteria carótida interna, pacientes añosos y puntuaciones altas en el NIHSS, fueron identificadas como predictores de resultados negativos. No hubo casos de HIC en esta pequeña serie. A partir de esta experiencia previa, los investigadores concluyeron que la recanalización asistida con stent para el tratamiento del infarto cerebral agudo (resultante de una oclusión trombótica) está asociada con altas tasa de recanalización y bajas tasas de HICs. Sin embargo, el stent tiene la desventaja de necesitar la administración de terapia antiplaquetaria, lo cual puede incrementar el riesgo de HICs por lesiones de reperfusión.

Trombectomía Como se hizo increíblemente claro que la disolución del coágulo con agentes trobolíticos no siempre es posible y, que la trombolisis conlleva un potencial riesgo de sangrado; nuevos abordajes de tratamiento fueron solicitados. El avance de las técnicas endovasculares neurológicas en paralelo con el desarrollo de nuevos dispositivos han permitido la remoción mecánica del coágulo para vasos intracraneales grandes. Las técnicas de trombectomía tienen varias ventajas potenciales comparadas con la trombolísis farmacológica, incluida altas tasas de recanalización, bajo riesgo de hemorragia intracraneal, y una ventana de tratamiento más larga.(21, 22, 23) Actualmente disponemos de varios dispositivos para neurotrombectomía y pueden ser clasificados en 2 grupos. (Tabla 1).

Tabla 1. Dispositivos para remoción de trombos, aspiración o fragmentación

El dispositivo MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia), el sistema Penumbra y más recientemente el Solitaire FR y el TREVO han recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes con infarto cerebral agudo. Los otros sistemas están aprobados para su uso en el mercado europeo.

Tabla 2. Dispositivos de mayor uso en trombectomía mecánica cerebral

MERCI

Smith W.S., Sung G., Saver J., et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke 2008; 39 (4): 1205-1212.

PENUMBRA

SOLITAIRE FR

Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators . The Penumbra Pivotal Stroke Trial: safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease. Stroke 2009; 40 (8): 2761-2768.

Saver J.L., Jahan R., Levy E.I., et al. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallelgroup, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380 (9849): 1241-1249.

Remoción del coágulo con MERCI o aspiración con Penumbra El dispositivo MERCI se despliega dentro del coágulo y trabaja como un sacacorchos. (26, 27, 33) El balón del catéter guía es inflado proximal al coágulo para impedir el flujo sanguíneo y prevenir la embolización distal. El dispositivo de recuperación es jalado dentro del catéter con el coágulo “entrampado”. Una vez que el coágulo se extrae el procedimiento se completa desinflando el balón y restaurando la circulación sanguínea. Este sistema recibió la aprobación de la FDA en el año 2004.

Los resultados iniciales publicados del dispositivo MERCI, mostraron su seguridad y eficacia en 151 pacientes con infartos en circulación anterior y posterior secundario a oclusión de grandes vasos, los cuales fueron tratados dentro de las 8 horas de iniciado los síntomas del infarto. (26) Los resultados primarios fueron evaluados mediante la recanalización al final del procedimiento, lo cual fue definido como TIMI 2 a 3. Los resultados secundarios, fueron evaluados con la ERm y NIHSS a los 30 y 90 días. Un buen resultado neurológico fue definido como un ERm igual o menor de 2, o NIHSS mayor o igual a 10 puntos. Todos los pacientes incluidos en el MERCI no fueron aptos para

trombolisis IV. La edad media fue de 67 ± 15,5 años y la escala promedio del NIHSS a la admisión 20.1 ± 6.6. Los infartos en la circulación anterior fueron observados en el 90% de los casos y el 10% restante ocurrió en la circulación posterior. El tiempo medio de inicio de tratamiento fue de 4,3 ± 1,7 horas, y la duración promedio desde el inicio de los síntomas hasta la reperfusión fue 5,5 horas.

La recanalización a TIMI 2 o 3 fue alcanzada en 46% de los pacientes tratados, una significativa mejoría comparada con el 18% de recanalización alcanzada históricamente con el uso de la heparina IV en el estudio PROACT II. A los 30 días después del infarto, los resultados clínicos favorables fueron alcanzados por el 22,6% de los pacientes conforme a la ERm y el 32,4% mostró mejoría de acurdo con la escala de la INHSS. A los 90 días después del infarto este número mejoró a 27,7% y 34,1% respectivamente. Lo más importante, la posibilidad de alcanzar un buen resultado fue significativamente mayor en los pacientes con recanalización arterial, comparado con quienes no se alcanzó dicho objetivo. La probabilidad de infarto cerebral, infarto de miocardio o muerte a los 30 días fue del 40% y la mortalidad fue de 43,5% a los 90 días. Las complicaciones clínicamente significativas derivadas al procedimiento ocurrieron en 10 de los 141 patients (7,1%), y la HICs fue observada en 11 of 141 (7,8%). En el análisis multivariable, la recanalización está asociada con buenos resultados clínicos, mientras que la edad avanzada y un puntaje bajo en la escala de la NIHSS fueron asociadas con alta mortalidad y pobre resultado funcional.

En el estudio multi-MERCI, 160 pacientes fueron tratados dentro de las 8 horas de iniciado el infarto cerebral.(27) En este estudio se permitió el tratamiento con tPA IV, disrupción mecánica del coágulo, tPA IA y otras terapias adjuntas. Algunos de los pacientes fueron tratados con dispositivos de nueva generación. La edad media fue de 68,1 ± 16 años y el NIHSS al momento de la admisión fue de 19 (15-23). El tPA IV había sido administrado al 29% de los pacientes sin recanalización antes del procedimiento. El primer resultado medido fue la recanalización del vaso; el segundo resultado fueron las medidas de seguridad relacionadas con el dispositivo y el procedimiento. El tiempo medio de inicio de tratamiento fue de 4,3 horas, y el tiempo medio en alcanzar la recanalización fue de 5,9 horas. En conjunto la tasa de recanalización fue alcanzada en el 55% de los pacientes con stent recuperable, y en 68% cuando fueron usadas terapias. Las tasas de recanalización fueron altas en oclusiones de la circulación posterior y en cerebral media–M2 (88% y 80% respectivamente) en oclusiones de carótida interna y de M1 (59% y 48% respectivamente). ERm menor o igual a 2 fue alcanzada en el 36% de los pacientes y mejoras en las escala del NIHSS mayores a 10 puntos se alcanzaron en el 26%. La HIC sintomática ocurrió en 16 pacientes (9,8%). Complicaciones clínicamente significativas vinculadas al procedimiento ocurrieron en 9 pacientes (5,5%). La mortalidad global a los 90 días fue del 34%.

Los resultados con el dispositivo MERCI ahora parecen modestos, pero las oclusiones proximales de los vasos intracraneales conducen a infartos asociados con alta morbimortalidad (> 80%), (34,

35, 36) por lo tanto los resultados del estudio MERCI representan un salto significativo en comparación con los resultados obtenidos previamente en pacientes con infartos cerebrales.

El sistema Penumbra, el cual usa un catéter de aspiración junto con un balón que reduce y retira el trombo, fue aprobado por la FDA en el 2007. Una primera fase multicéntrica prospectiva agrupó 125 pacientes que se presentaron dentro de las primeras 8 horas de iniciado los síntomas de un infarto cerebral, con puntaje en la escala de NIHSS mayor a 8 y una oclusión completa de un vaso intracraneal grande. (28) Los objetivos primarios del estudio fueron la revascularización del vaso y la seguridad del uso del dispositivo. Las tasas de reperfusión fueron del 81,6% y el porcentaje de efectos adversos serios fue del 3,2%, una vez más se marcó una mejora significativa comparado con los resultados en los ensayos anteriores con dispositivos y trobolíticos. El análisis secundario mostró una mejoría en la escala del NIHSS mayor de 4 puntos en el 57,8% de los pacientes al momento del alta y 25% alcanzó un puntaje en la ERm igual o menor a 2 a los 90 días de seguimiento. La mortalidad en este estudio fue del 26,4% a los 30 días y de 32,8% a los 90. Estudios recientes con el dispositivo corroboran estos hallazgos preliminares. En una serie de pacientes con oclusiones arteriales grandes, Kulcsar y colaboradores (37) reportaron tasas de recanalización (TIMI 2-3) en el 93% de pacientes con infarto cerebral, los resultados clínicos en la ERm menor o igual a 2, se observó en el 48% de los pacientes a los 3 meses. La tasa de mortalidad total fue del 11% en los pacientes tratados con el sistema Penumbra. Menon y colaboradores (38) también reportaron recanalización (TIMI 2—3) en 85% de los pacientes, con buenos resultados clínicos en cerca de la mitad de los pacientes tratados con este sistema.

Trombectomía basada en stent La trombectomía mecánica basada en stent es un nuevo concepto en el tratamiento endovascular del infarto cerebral agudo. El mecanismo de acción de estos stent autoexpandibles (los cuales están parcialmente desplegados para favorecer su navegabilidad), permite atrapar el coágulo mediante un mecanismo de aplastamiento, posteriormente el coágulo es capturado, se recupera el stent con el coágulo enredado entre su malla y el vaso sanguíneo posteriormente es gentilmente aspirado. Todos estos pasos se realizan con oclusión proximal de la arteria. Los resultados preliminares con este dispositivo han sido alentadores, mostrando tasas de recanalización sin precedentes y mejores resultados funcionales que los reportados con otros dispositivos. La trombectomía por medio de stent ha ganado una rápida aceptación en la comunidad neurointervencionista.

El dispositivo Solitaire FR fue el primero en ser lanzado y sigue siendo el más usado de estos stent recuperables. Castaño and colaboradores (21, 39) fueron los primeros en evaluar el uso del stent Solitaire en oclusiones arteriales grandes localizadas en la circulación anterior en pacientes que se presentaron en las primeras 8 horas de iniciado el infarto cerebral. La recanalización exitosa fue alcanzada en 18 de 20 pacientes; la HICs se presentó en 2 pacientes (10%), 4 pacientes (20%) murieron durante los primeros 90 días de seguimiento. Dávalos y colaboradores (40) reportaron su experiencia en 6 centros europeos en donde se trataron 141 pacientes con infarto cerebral

secundario a oclusión de un vaso sanguíneo grande. Ellos alcanzaron la recanalización con reperfusión completa o casi completa en el 85% de los casos. Resultados clínicos buenos (ERm 02) a los 90 días, se alcanzó en el 55% de los pacientes a pesar de un NIHSS medio de 18 al momento del ingreso. La tasa de mortalidad a los 90 días fue del 19% y la tasa de HICs fue del 5%.

Saver J.L., Jahan R., Levy E.I., et al. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380 (9849): 1241-1249.

CONCLUSIÓN • La terapia endovascular oportuna puede alcanzar reperfusión del tejido cerebral en riesgo de infarto (penumbra), proporcionando así la posibilidad de mejorar lo resultados funcionales en pacientes con grandes oclusiones arteriales y déficit neurológicos severos • La terapia endovascular en fase aguda es segura cuando es realizada por médicos experimentados (certificados) y puede hacerse cuando la trombolísis intravenosa ha fallado o como estrategia primaria en pacientes con contraindicación de trombolisis intravenosa. • Los dispositivos de trombectomía mecánica han sustituido en gran medida a la trombolisis intraarterial como método preferido de la terapia de reperfusión endovascular • Los stent recuperables parecen ser los dispositivos mas eficaces para la terapia intervencionista del infarto cerebral agudo con base en la experiencia temprana.

• Acortar el tiempo de reperfusión y alcanzar la reperfusión completa o casi completa son cruciales para óptimos resultados. • Se necesitan mas estudios randomizados que comparen la trombolísis intravenosa versus trombectomía endovascular primaria y trombectomía de rescate versus placebo.

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