BOLETIN de la

Oficina Año32.

Sanitaria t

Val. XXXIV

VACUNACION POR ALFREDO

Panamericana f

CONTRA NORBERTO

Enero 1953

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No. 1

LA INFLUEKZA* BIGA,

M.D.,

M.P.H.

Jefe del Servicio de Enfermedades Transmisibles, Oficina Sanitaria Panamericana, OJicina Regional para las Américas de la Organización Mundial de la Salud

No se ha logrado una solución definitiva al problema de la prevención de la influenza, a pesar de los numerosos estudios que se han realizado y del conocimiento adquirido en los últimos años. Las mayores dificultades en el control de la influenza radican en las múltiples cepas de virus, en la breve duración de la inmunidad adquirida ya sea natural o artificialmente, en la impracticabilidad de descubrir y aislar todos los individuos infectantes y en la incapacidad para controlar la dispersión de las gotas de saliva procedentes del aparato respiratorio. Sin embargo, se ha logrado un progreso considerable, especialmente en el campo de Ia inmunización. Inmunización.-El problema de la inmunización contra el virus de la influenza es sin duda de importancia capital. Si fuera posible obtener en el hombre una efectiva inmunidad activa, resultaría factible eliminar la enfermedad o reducirla a proporciones mínimas. Desde el descubrimiento del agente etiológico de la influenza A por Smith, Andrewes y Laidlaw (1933), ha existido un considerable interés en la elaboración de un agente inmunizante. Los experimentos en animales han demostrado la posibilidad de provocar una inmunidad efectiva contra el virus de la influenza por inyección parentérica de virus vivo o inactivado. La inoculación subcutánea de virus activo no produce la infección, pero da origen a anticuerpos protectores y cierta resistencia. Se ha demostrado también que con la vacunación subcutánea aumenta también la capacidad inactivante de la secreción nasal contra el virus (Francis y col., 1943). Métodos de vacunación.-Basándose en estos hallazgos, se han hecho numerosos ensayos en el hombre para vacunar contra la influenza. Se han propuesto dos métodos basados en principios diferentes. La tendencia de los investigadores americanos e ingleses ha sido elaborar méto* Trabajo leído en la Novena Reunión Anual de la Asociación Fronteriza Mexicana-Estadounidense de Salubridad, Los Angeles, California, abril 4-6, 1951. 1

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dos de inmunización, basados en el concepto de que la mayoría de los individuos han sido infectados por el virus en alguna ocasión y, por consiguiente, el problema consiste en el fondo en reforzar una inmunidad débil más bien que en desarrollar la inmunidad en un huésped previamente infectado. Se han ensayado varios métodos de inmunización por la vía subcutánea. Por otro lado, los investigadores australianos han tratado de elaborar una cepa atenuada de virus cultivado en tejidos de huevos fértiles. Este puede ser introducido intranasalmente sin producir reacción clínica, pero produciría una inmunidad efectiva por atacar la mucosa nasal, la cual no se afecta cuando se utiliza la vía subcutánea. Este método, que entraña la inhalacion de virus activo atenuado, no ha encontrado gran aplicación (Burnet, 1943). Aparte de la susceptibilidad desconocida de la persona inoculada, existe la remota posibilidad de que una cepa atenuada pueda aumentar su virulencia al propagarse por medio de gotas infect’adas. Las ventajas de este método parecen ser la sencillez de producción y la economía de material, facilitando la rápida elaboración en gran escala de las vacunas atenuadas, en forma mucho más fácil que las vacunas concentradas que se necesitan para la inmunización subcutánea. Tipos de vacuna.-El método más ampliamente estudiado para lograr aumentar la inmunidad ha sido el de la inyección subcutánea. Se han ensayado numerosas preparaciones de virus derivadas del pulmón de ratón, cultivos de tejidos, embrión de pollo o líquido alantoideo. Salk y ceolaboradores (1945) y Francis y colaboradores (1945) demostraron que: (1) la inoculación subcutánea del virus aumenta los títulos de anticuerpos de vacunados y que el incremento es inversamente proporcional al nivel de anticuerpos previo a la vacunación; (2) una sola inyección produce el mismo aumento de anticuerpos que varias dosis; (3) el virus inactivado es un antígeno tan efect)ivo como el virus vivo; (4) el número de anticuerpos aumenta en proporción a la cantidad de antígenos que se inyectan; y (5) el aumento de anticuerpos es de duración relativamente breve y el título disminuye después de 3 a 4 meses. Prácticamente t,odas las vacunas usadas recientemente son preparadas del líquido alantoideo de embriones de pollo infectado. El virus se concentra usualmente 8 a 10 veces por ultracentrifugación (Stanley, 1945), por adsorción por glóbulos rojos y decantación (Francis y Salk, 1942), o por precipitación con agentes químicos (Salk, 1947). La vacuna es usualmente inactivada con formalina. La adicicín a la vacuna de ciertos coadyudantes, tales como una mezcla de parafina líquida y bacilos tuberculosos muert,os y una substancia absorbente parecida a la lanolina y conocida como “Falba,” prolonga la respuesta de anticuerpos al virus antígeno, pero produce reacciones locales (Friedewald, 1944).

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La vacuna se prepara con sólo algunas cepas de los dos tipos serológicos y, en consecuencia, no puede esperarse que otorgue protección contra todas ellas. Es costumbre usar una cepa de virus B y dos o tres de virus A. Las cepas elegidas no deben ser altamente específicas, pero deben contener en lo posible todos los antígenos conocidos que componen el tipo. Las cepas PR8, Weiss, o FMI (A-prima) del tipo A, y la cepa Lee del tipo B son las más comúnmente usadas. Según Tamm y colaboradores (1950), el virus B de la influenza aislado en el área de Nueva York durante la epidemia de 1950, fué tan diferente antigénicamente, cuantitativa y cualitativamente de las cepas anteriores, que surgen dudas en cuanto a la conveniencia de continuar el uso de la cepa de rutina Lee exclusivamente en la inmunización profiláctica contra la influenza B. Así pues, es posible que sea necesario usar una vacuna polivalente de influenza B en el futuro y no depender sólo de la cepa Lee. Vía de inoculación.-La vía subcutánea es generalmente usada para la inoculación, pero se ha propuesto la inyección intradérmica de 0.1 CC (Van Gelder, Greenspan y Dufresne, 1947). Con este método el aumento en el título de anticuerpos es mayor que con la inyección subcutánea y disminuye la frecuencia de las reacciones. Reacciones.-En algunos individuos la administración de la vacuna contra la influenza produce reacciones generales débiles. Alrededor de 1 a 2% de los individuos vacunados manifiestan fiebre que no dura más de 24 horas. En el sitio de inoculación se observan como a las 12 horas edema, enrojecimiento y sensibilidad que persisten durante 24 horas o un poco más. Estas reacciones guardan relación con la cantidad de virus que contiene la vacuna. Dosis.-Para el adulto la dosis profiláctica total de vacuna contra el virus de la influenza es de 1 ml en una inyección. En vista de la relación entre la concentración de virus y las reacciones, es necesario reducir las dosis de vacuna que se dan a los niños, pues éstos son más susceptibles a las reacciones febriles que los adultos. Se recomienda que a los niños menores de 5 años se les administre de 0.1 a 0.3 ml; de 5 a 10 años 0.5 ml y a los mayores de 10 años la dosis total de 1 ml. En vista de que la vacuna contiene material antigénico que se origina en el embrión de pollo, no debe administrarse a individuos que se sabe son susceptibles al huevo y debe usarse con precaución en las personas muy alérgicas. Ratner y Untracht (1946) sugirieron el uso universal de una intradermorreacción (0.02 ml de vacuna no diluída) para probar la sensibilidad antes de la inoculación. Esto parece innecesario si se emplean otras precauciones. Como medida precautoria conviene tener epinefrina y otros antiespasmódicos disponibles para uso inmediato. Duración de la protección.-El comienzo de la protección consecutiva a la inyección de la vacuna aparece aproximadamente en 7 días para alcanzar el máximo en algunas semanas. Todavía no hay acuerdo acerca

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de la duración de la protección conferida, aunque se estima que varía de 2 a 12 meses. En dos hospitales del Estado de Michigan (Hirst y col., 1944; Salk y col., 1945), cerca de 4,000 pacientes fueron inoculados con una vacuna de virus de influenza concentrado adicionado con formalina y que contenía los tipos A y B. Aproximadamente el mismo número se utilizó como control durante el invierno de 1942-43. El esperado brote de influenza no apareció sino hasta el próximo invierno de 1943-44. Se obtuvo clara evidencia de la protección conferida con la vacuna administrada un año antes, aunque no hay seguridad de que con los procedimientos actuales se pueda mantener un grado satisfactorio de resistencia por un período tan prolongado. Datos adicionales concernientes a la duración del efecto protector de la vacuna pueden obtenerse de la persistencia de los anticuerpos, los cuales pueden proporcionarnos un índice de la duración de la inmunidad. En grupos vacunados, los anticuerpos comienzan a aparecer aproximadamente una semana después de la inyección de la vacuna alcanzando su nivel máximo durante la segunda semana, permaneciendo constantes por un mes y descendiendo después gradualmente. De los seis a los nueve meses el título puede ser un cuarto o un medio del máximo y permanece por encima del nivel de prevacunación alrededor de un año.. Si como se supone generalmente, el nivel de anticuerpos guarda relación con el grado de inmunidad a la infección, estos datos apoyan la interpretación del efecto prolongado de la vacunación (Francis y col., 1947). Se requieren mayores investigaciones para reforzar las indicaciones de que los niveles de anticuerpos son paralelos a la susceptibilidad y que las concentraciones de anticuerpos que siguen a la vacunación o a la mejoría de la enfermedad natural tienen el mismo significado en términos de inmunidad (Salk y col., 1945). Eficacia de la vacuna.-Desde 1936 varios grupos de investigadores han procurado determinar la efectividad de la vacunacii>n subcutánea contra la influenza. En algunos de estos estudios los resultados fueron satisfactorios; en otros los resultados obtenidos podrían considerarse como alentadores, pero sin dar una prueha definitiva del valor de la vacuna empleada. Pueden sugerirse varias razones para explicar la falla en obtener la eficacia de la vacuna: (1) la epidemia subsecuente comprendió gran número de casos de la llamada influenza “Y”; (2) posibilidad de que las cepas del virus incluido en la vacuna difieran considerablement,e en su estructura antigénica de la cepa infectante; y (3) administración de la vacuna demasiado pronto o demasiado tarde antes de la fecha del comienzo de la epidemia (Van Rooyen y Rhodes, 1948). Se han hecho, sin embargo, cierto número de experimentos en gran escala y en los cuales los resultados pueden considerarse definitivamente

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alentadores y estadísticamente significativos. El más grande y el más concluyente experimento sobre la vacunación contra la influenza fué el estudio que llev6 a cabo la Comisión de Influenza del Ejército de los Estados Unidos (1944). En los estudios efectuados por esta Comisión durante la epidemia de influenza A en el invierno de 1943-44, se inyectaron aproximadamente 12,500 hombres en unidades de programas de entrenamiento especializado del Ejército, en 8 colegios y universidades y en 5 escuelas médicas y dentales de diferentes partes de Estados Unidos (Comisión de Influenza, 1944). La misma preparación de vacuna fué usada en diferentes centros. Fué obtenida de líquido alantoideo por adsorción y decantación de glóbulos rojos de pollo. Se incluyeron virus de influenza A y B en la vacuna y fueron tratados con formalina. En forma alternada se di6 a cada miembro de cada compañía una sola inyección subcutánea de 1 ml ya fuera del virus de la vacuna o del material de control. La incidencia de influenza clínica en el grupo vacunado, que comprendió 6,263 hombres, fue de 2.2%, y en el grupo control de 6,211 la incidencia fue de 7.170. En 1945 se hicieron observaciones sobre el efecto de la vacunación contra la influenza epidémica B en dos universidades, en las cuales unidades vacunadas del Ejército fueron comparadas con otras unidades en los mismos campos. En la Universidad de Michigan hubo 600 hombres en el grupo del Ejército que habían sido vacunados y en otras unidades de otros servicios hubo 1,100 hombres que no habían sido vacunados. Durante la epidemia, que ocurrió en noviembre y diciembre de ese año, la incidencia de la influenza en el primer grupo fue de 1.15% y en los no vacunados 9.9% (Francis y col., 1946). En la Universidad de Yale, donde hubo 550 hombres vacunados del Ejército y 1,100 no vacunados que vivian separadamente, la incidencia de la influenza clínica en el grupo vacunado fué de O.S‘%, y en el grupo control de 12.5%; es decir, una relación de más de 10 a 1 en favor de los individuos vacunados. En Inglaterra (Mellandy y col., 1948) y en los Estados Unidos (Francis y col., 1947) se encontró que durante los brotes de influenza A del invierno de 1947 la mezcla de vacuna -4 y B que había probado ser tan efectiva en 1944 y 1946 t,enía muy poco efecto sobre la incidencia de la enfermedad. Más tarde se demostró que el virus causal, aunque perteneciente al tipo A, era antigénicamente diferente de los tipos previamente conocidos y que se habían usado en Ia preparación de la vacuna. Este nuevo tipo de virus A, llamado A-prima, apareció en 1946 en Australia y en 1947 en los Estados Unidos, Inglaterra, Suecia y Holanda. En efecto, desde 1947 la mayoría de los virus A aislados en todas partes del mundo han sido de tipo A-prima. Dada la propagación universal de las cepas, resultaba urgente el

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estudio de la epidemiología de la influenza sobre una base mundial, a fin de lograr un mejor entendimiento de la epidemiología de la enfermedad y también para obtener un mejor conocimiento de las diferentes cepas del virus, permitiendo así la preparación de vacunas de composición adecuada. Así pues, la Organización Mundial de la Salud estableció un Centro Mundial de Influenza en los Laboratorios del Instituto Nacional de Investigación Médica en Londres. Durante 1948 este Centro estableció contactos con muchos laboratorios en varias partes del mundo. Se designaron a estos laborat,orios Centros Regionales para colaborar con el Centro Mundial u observadores para mantener a este último bien informado. La función de estos centros es: (1) Recolección y distribución de información relativa al tipo de influenza prevalente en los diferentes paises. (2) Recolección, conservación y estudio de cepas de diferentes brotes epidémicos y su distribución a los laboratorios interesados. (3) Enseñanza de las técnicas de diagnóstico usadas en el estudio de la influenza. Se puede tal vez esperar el aislamient’o de una cepa al comienzo de una epidemia para producir una vacuna a tiempo de poder usarla antes que la epidemia termine. En la práctica no hay tiempo para lograr esto dentro de un país. Pero si pudiera demostrarse que una cepa nueva, y cn particular una cepa letal, se estuviera propagando de un país a otro, habría la oportunidad de preparar la vacuna a tiempo para prot,eger a los países todavía no atacados. Sería mejor aun, si el número de cepas probadas es limitado, preparar previamente vacunas contra las más importantes y estar listo con la cepa apropiada cuando se considere que se aproxima una epidemia. Actualmente se considera que en circunstancias favorables, la vacunación administrada poco antes de la iniciación o al principio de una epidemia puede reducir la incidencia y gravedad de la influenza, siempre que la cepa o cepas involucradas tengan relacicin antigénica con las usadas en la vacuna. La protecci6n que otorga la vacuna no es absoluta, sino relativa. La resistencia, aunque aumentada por la vacunación, puede no ser suficiente en todos los casos para soportar un alto grado de exposición durante una epidemia. Salk y Francis (1946) y Salk (1947) sugirieron que la vacunación de una proporción suficiente de la población, podía resultar efectiva para impedir el desarrollo de una epidemia en los grupos tratados. Esta posibilidad, aunque teciricamente sólida, aún no ha sido confirmada. Existen ciertos factores que pueden ejercer un efecto perturbador. Indicaciones para el uso de la vacuna.-Las indicaciones para el uso de la vacuna contra la influenza no han sido todavía definidas con pre-

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cisión. En la práctica conviene iniciar la vacunación pocas semanas o meses antes de una epidemia que se espera. Esto entraña considerables dificultades, ya que no resulta factible predecir con seguridad las epidemias. La práctica usual ha sido esperar la aparición de los primeros casos de influenza antes de administrar la vacuna; sin embargo, la enfermedad se propaga con tal rapidez que la epidemia puede muy bien estar en pleno desarrollo antes de que sea posible vacunar una proporción significativa de la población. El Comité de Estudios de la Vacunación contra la Influenza (Francis y col., 1947) no recomienda su empleo general por las siguientes razones: (1) la periodicidad de las epidemias de influenza no se puede predecir con seguridad; (2) aunque las epidemias han tenido gran extensión, la enfermedad clínica ha sido generalmente leve; y (3) la protección proporcionada por la vacunación no es prolongada. Sin embargo, este Comité hace notar el valor de la vacunación en ciertos grupos, en los cuales la prevención de la influenza aun en forma benigna es deseable para “individuos viejos en los cuales la letalidad tiende a ser alta, los debilitados u otros en quienes la infección presenta riesgos, grupos industriales y personal esencial de servicios públicos en los cuales aun una incapacidad temporal constituye un serio problema, y grupos institucionales o estudiantes universitarios para los cuales son limitados los recursos para el cuidado cuando se enferman.” BIBLPOGRAFÍA Brunet,

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