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OSTEODISTROFIA RENAL EN NIÑOS Dr.IsidroB.Salusky

El riñón juega un rol central en el metabolismo mineral. Mantiene el balance externo de calcio, fósforo (1) y magnesio, (2) sintetiza la 1.25 dihydroxivitamina D3 (1.25 (OH) 2 D 3) y la 24,25(OH) 2 D 3 y, (3) es el órgano blanco para la acción y degradación de la hormona paratiroidea (PTH) y el clearence de la misma de la circulación. Además, es la mayor, si no la única vía de eliminación de ciertas substancias (por ejemplo, aluminio y α2 microglobulinas) que pueden ejercer efectos adversos sobre el metabolismo mineral y el hueso cuando son retenidos en altas concentraciones. Por lo tanto, no es sorprendente que la reducción progresiva de la masa nefronal provoque alteraciones en el metabolismo mineral. Las enfermedades óseas producidas por trastornos renales representa un espectro de desórdenes esqueléticos que van desde las lesiones por alto remodelado provocadas por el exceso de la secreción de PTH hasta las lesiones por bajo remodelado de diversa etiología (2) que van más frecuentemente asociadas a niveles normales o reducidos de PTH (Figura 1). La transición de un subtipo histológico a otro es determinado por uno o más factores patogénicos y estos cambios pueden documentarse en cada paciente a través de biopsias de hueso para histología cuantitativa. Dado que el nivel sérico de la PTH representa el mayor regulador del turnover y de la formación del Dr. Isidro B. Salusky

Professor of Pediatrics Department of Pediatrics UCLA School of Medicine USA

hueso en pacientes con enfermedades renales, las alteraciones en la función de la glándula paratiroidea que presentan los niños con enfermedades renales crónicas juegan un rol central en la patogénesis y evolución de la osteodistrofia renal. En esta revisión se discutirá: • p a t o g é n e s i s; • clínica; • características radiológicas; • prevención y el tratamiento de la osteodistrofia renal.

PATOGENESIS DE LA ENFERMEDAD OSEA POR ALTO REMODELADO Varios factores contribuyen al aumento de la secreción de PTH y finalmente al desarrollo de las lesiones por alto remodelado en el hueso en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC). Los más importantes son la hipocalcemia, la disminución de la producción de calcitriol, la resistencia esquelética a la acción calcémica de la PTH, las alteraciones en la regulación de la transcripción génica de la pre-pro PTH, la reducción en la expresión del receptor renal de PTH/ PTrP (péptido relacionado con la PTH), la disminución de la expresión de los receptores de calcio y la hiperfosfatemia causada por la disminución en la excreción urinaria de fósforo. (5) El riñón es el responsable de la producción de 1.25(OH)2 D 3, el metabolito más activo de la vitamina D.(6-8) La generación de 1.25 (OH)2 D3 a partir de 25(OH)2 D 3 es estimulada normalmente por la PTH, por la hipocalcemia per se, o por la

Osteomalacia

s

Lesiones mixtas

Al+3

Mediana

Factor de crecimiento insulínico

Formación ósea normal

Hormona crecimiento

PTH

Calcio, Vitamina D

Alto Remodelado

Osteitis Fibrosa

s

s

s

Adinámico

Bajo Remodelado

s

Figura 1: ESPECTRO DE LA OSTEODISTROFIA RENAL

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reducción en el aporte alimentario de fósforo. En insuficiencia renal, la disminución de la capacidad del riñón para generar 1.25(OH) 2 D 3 es un factor muy importante para el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario. (9-11) Los niveles séricos disminuidos de 1.25 (OH) 2 D 3 reducen la absorción intestinal de calcio, provoca hipocalcemia y aumenta la tasa de transcripción génica de la pre-pro PTH. (12) Aunque la 1.25 (OH)2 D 3 ha sido reconocida por muchos años como la llave negativa en la regulación de la transcripción génica de la prepro PTH, evidencias recientes indican que los niveles séricos de calcio y fósforo influyen en los eventos post-transcripcionales que también afectan la síntesis de PTH. (13-14) Por lo tanto, la hipocalcemia aumenta mientras que la hipofosfatemia disminuye el tiempo de vida medio del ARNm de la pre-proPTH.(14) Los pacientes con IRC avanzada tienen disminuidos y aún son indetectables los niveles plasmáticos de 1.25 (OH) 2 D3. La deficiencia de este esterol juega un rol fundamental en el desarrollo del hiperpartiroidismo secundario y las alteraciones óseas en estos pacientes por acción directa sobre la transcripción génica de la pre-proPTH y modifica indirectamente la translación del mensaje. (9-11;15) En pacientes con depuración de creatinina sobre 50 ml/min/1.73 m2, sin embargo, la absorción intestinal de calcio es subnormal sólo en una pequeña fracción de pacientes. (16) Los niveles plasmáticos de 1,25 (OH)2 D 3 se reportan como normales o levemente disminuidos en adultos con insuficiencia renal moderada. (9,10) Portale y col (15) encuentran que los niveles plasmáticos de 1.25 (OH) 2 D 3 fueron menores en niños con fallo renal moderado comparados con los controles. Además la restricción de fósforo en la dieta aumenta el nivel de 1.25 (OH) 2 D 3 y reduce la concentración sérica de PTH en niños con fallo renal moderado. (17;18) Estos hallazgos proveen la evidencia de la relación entre el aporte alimentario de fósforo y el metabolismo alterado de la vitamina D en pacientes con fallo renal en etapas iniciales y los que presentan insuficiencia renal de grado moderados.

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El riñón es el órgano con mayor rol en la producción de la 24,25 (OH) 2 D 3 aunque este esterol se puede producir también en el intestino y en el hueso. (19) El papel fisiológico de los metabolitos de la vitamina D son inciertos y no han sido plenamente eficaces en la supresión del hiperparatiroidismo secundario al fallo renal. (20) El desarrollo y progresión de la hiperplasia de la glándula paratiroides es un factor importante para el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario. (21) Una vez establecida, la hipertrofia de la glándula no retrograda ya que los procesos de apoptosis son escasos y el tiempo medio de vida de las células de la glándula paratioidea se puede estimar en aproximadamente 30 años. (22) El exceso de la secreción de PTH se puede tornar clínicamente incontrolable cuando la glándula se agranda exageradamente ya que el componente no supresible de la liberación de PTH por un gran número de células paratiroideas es suficiente para producir hipercalcemia y daño óseo progresivo en niños con IRC terminal. Debido a que la 1.25 –dihidroxivitamina D es un potente inhibidor de la proliferación celular, los disturbios en la producción de calcitriol o los cambios en la expresión de los receptores de la vitamina D (VDR) pueden ser determinantes particularmente importantes en el grado de hiperplasia paratiroidea y del alargamiento glandular en el fallo renal crónico. (23) La expresión de los receptores de vitamina D está marcadamente reducido en el tejido paratiroideo que muestra una hiperplasia tisular de tipo nodular, mientras menores reducciones en la expresión de VDR se ven en glándulas con una hiperplasia de tipo difuso.(24) Llamativamente el grado de agrandamiento es mayor en la hiperplasia paratiroidea de tipo nodular. (25) La expansión clonal de la sub-población de células paratiroideas y algunas delecciones cromosómicas particulares selectas representan un mecanismo adicional que puede influir en el agrandamiento de la glándula paratiroides en el fallo renal terminal. (26 ) La expresión de los receptores renales de calcio esta reducido en un 30 a 70% evaluado por los métodos inmunohistoquímicos en los

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tejidos de paratiroides hiperplásicas obtenidos de sujetos con IRC. (27) Por lo tanto, el mecanismo primario por el cual las células de la paratiroides detectan y responden a los niveles plasmáticos del calcio iónico es anormal en el hiperparatiroidismo secundario avanzado posiblemente reflejando un tejido paratiroideo menos sensitivo a los efectos inhibitorios del calcio en la secreción de PTH. Al respecto, se reporta (28) que los niveles de ARNm de los receptores de calcio en la glándula paratiroidea aumentan en las ratas vitamino D deficientes a las que se administra 1.25-dihydroxivitamina D sugiriendo que las alteraciones en el metabolismo de la vitamina D en el fallo renal se pueden estimar por los cambios en los sensores del calcio en la paratiroides. (28) Sin embargo la reducción en la expresión de los receptores de calcio no ha sido un cambio trascendente en animales con fallo renal crónico, (29) y nuevos estudios se requerirán para clarificar el rol de la 1.25-dihydroxyvitamina D como un factor que modifique la expresión de los receptores de calcio en el tejido paratiroideo. La resistencia esquelética a la acción de la PTH contribuye a la hipocalcemia y al hiperparatiroidismo secundario de los niños en fallo renal crónico. La respuesta calcémica a una infusión estandarizada de extracto paratiroideo es subnormal en pacientes con fallo renal moderado, avanzado y en aquéllos que se encuentran en procedimientos dialíticos. ( 30) La recuperación de la calcemia en pacientes con insuficiencia renal aún moderada está muy retardada en relación a pacientes normales, (30) este fenómeno ocurre a pesar del marcado incremento de la concentración sérica de PTH. Estas observaciones indican que la resistencia esquelética a la acción de la PTH aparece precozmente en el curso del desarrollo del fallo renal, por lo que se requieren niveles elevados de la hormona para producir respuestas biológicas en pacientes con IRC. (31,32) Las anormalidades en el metabolismo de la vitamina D y las alteraciones en la expresión del VDR puede también contribuir en estos mecanismos.

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En adición, la expresión de los receptores para PTH/PTH rP está reducida en la insuficiencia renal. Esta anormalidad es probablemente atribuible al fallo renal per se más que a alteraciones en la regulación por la PTH de su propio receptor desde que la expresión del receptor está disminuido en animales urémicos respecto de los niveles séricos de PTH.(33) La disminución de la expresión PTH/PTH rP puede contribuir a la resistencia tisular a la acción de la PTH en el fallo renal. La retención de fósforo y la hiperfosfatemia han sido reconocidos por muchos años como un factor muy importante en la patogénesis del hiperparatiroidismo secundario. El desarrollo del hiperparatiroidismo secundario se previene en animales de experimentación con fallo renal crónico cuando el aporte dietético de fósforo se disminuye en proporción a la caída del FGR. (34) La restricción dietética de fósforo puede reducir los niveles previamente elevados de PTH en pacientes con fallo renal moderado.(17,18) En adición, recientes evidencias sugieren que el fósforo puede estimular la síntesis de PTH directamente en las células paratiroideas. La cantidad de PTH secretada de las glándulas paratiroideas en cultivo de tejidos aumenta cuando se eleva la concentración de fósforo en el medio. Este proceso parece estar mediado por un mecanismo post-transcripcional ya que la tasa de transcripción del gen pre-proPTH no está afectada por el nivel de fósforo del medio de cultivo. (35)

PATOGENESIS DE LA ENFERMEDAD OSEA POR BAJO REMODELADO (Hueso adinámico y osteomalacia) Actualmente el uso amplio de varios tipos de sales de calcio para el control de la hiperfosfatemia ha disminuido llamativamente la incidencia de enfermedad ósea relacionada al uso del aluminio. Por otra parte la prevalencia de osteodistrofia renal de tipo adinámico no asociada a la intoxicación por aluminio ha aumentado sustancialmente en los pacientes que reci-

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ben tratamientos dialíticos. La difusión del uso oral de grandes dosis de carbonato de calcio para el control de la hiperfosfatemia y el tratamiento con metabolitos activos de la vitamina D para disminuir los niveles séricos de PTH ha contribuido al aumento de la producción de hueso adinámico en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal. (38) Las concentraciones altas de calcio en las soluciones también tiene su rol. Aproximadamente el 40% de los tratados en hemodiálisis y más de la mitad de los pacientes que reciben diálisis peritoneal tienen niveles séricos de PTH que están levemente elevados o caen dentro de los límites normales, estos valores están asociados con tasas normales o reducidos de formación ósea y remodelado. (38) Las consecuencias a largo plazo de la osteodistrofia renal de tipo adinámico, cuando no es atribuible a la toxicidad por aluminio, debe ser evaluada, pero debe ser motivo de preocupación el mayor riesgo de que se produzcan fracturas esqueléticas y el retardo en la reparación de las mismas debidas a la baja tasa de reparación ósea. El desarrollo de calcificaciones vasculares y en los tejidos blandos puede facilitarse por los episodios reiterados de hipercalcemia. Trabajos recientes sugieren que la calcificación de las arterias coronarias y las válvulas cardíacas son frecuentes en niños sometidos a procedimientos de diálisis crónica (39,40) pero la relación entre estos cambios y la presencia de osteodistrofia renal de tipo adinámico es incierta, aunque debemos considerar el hecho que los pacientes con calcificaciones en las arterias coronarias recibieron dosis altas de carbonato de calcio. (40) En niños, la osteodistrofia renal adinámica se ha asociado a una reducción de la línea de crecimiento en pacientes prepub e r a l e s . (41) Los factores adicionales deben incluir el papel de la exposición a la vitamina D que indica que la deficiencia de vitamina D puede mejorarse cuando los niveles de calcio y fósforo lleguen a valores normales. (42,43) Por lo tanto las alteraciones en el metabolismo de la vitamina D y la disminución de la exposición al sol y del aporte de vitamina D predispone a la osteo-

malacia en pacientes con fallo renal avanzado. Otro factor a considerar es el tratamiento con fentoína, que puede contribuir al desarrollo de la osteomalacia en pacientes con fallo renal.

MANIFESTACIONES CLINICAS Los síntomas y signos de la osteodistrofia renal son inespecíficos, el laboratorio y los estudios radiológicos preceden a las manifestaciones clínicas. Sin embargo se pueden constatar algunas alteraciones que deben ser motivo de sospecha en etapas precoces de la enfermedad. El dolor óseo es una manifestación común en los pacientes con trastornos óseos severos por IRC avanzada. Es de aparición insidiosa y se ve agravada por los cambios en el peso o en la postura. Las alteraciones físicas usualmente están ausentes. El dolor es más frecuente en la zona lumbar, en las cadera y las piernas. Puede haber manifestaciones en todos los miembros. Ocasionalmente la súbita aparición del dolor en la rodilla, el talón o los tobillos sugiere la presencia de artritis aguda. El dolor usualmente no se alivia con masajes o calor local. El dolor en las rodillas puede ser el primer síntoma de desplazamiento de la cabeza femoral. La miopatía proximal puede ser severa en los niños con fallo renal avanzado. Los síntomas aparecen lentamente. El dolor y la debilidad progresivas pueden ser incapacitantes. Los niños pueden notar dificultades para subir escaleras, a sillas aun bajas e incluso en llevar sus brazos a la cabeza para peinarse. La debilidad de la musculatura proximal se asemeja a la que produce la deficiencia de vitamina D o el hiperparatiroidismo primario. Los niveles plasmáticos de las enzimas musculares son normales y los estudios electromiográficos no muestran alteraciones específicas. Sin embargo, la respuesta favorable en ciertos pacientes a la 25 (OH) D3 o 1,25 (OH)2 D 3 sugieren que este esquema terapéutico con metabolitos activos de la vitamina D es útil en pacientes urémicos con miopatía.

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Las deformaciones óseas son comunes en niños urémicos porque los huesos sufren en su crecimiento, modelación y remodelación. En los pacientes adultos las deformidades esqueléticas también se producen por remodelamientos anormales o fracturas recurrentes. (44) En el niño las deformidades del fémur y las muñecas se producen por el desplazamiento de las epífisis.(45) En base a que el remodelado y la formación ósea son anormales, el extremo epifisario se separa del hueso metafisiario. En niños pequeños se comprometen las epífisis femorales proximal y distal y la tibial distal y en los mayores la proximal femoral y la distal del antebrazo que provoca una desviación ulnar. Este problema es más común en el período preadolescente y es más frecuente en pacientes con enfermedades congénitas de larga evolución. El retardo de crecimiento es común en niños con IRC. Los factores que contribuyen para estos trastornos de crecimiento incluyen malnutrición calórica y proteica, acidosis metabólica, resistencia a la hormona del crecimiento, anemia y trastornos óseos propios de la insuficiencia renal. (46-48) Por otra parte el crecimiento es influenciado por la etapa en la que la enfermedad renal se inicia y el tipo de enfermedad renal. Los niños que comienzan su enfermedad en etapas precoces de la vida, tienen más trastornos que aquéllos que adquieren la enfermedad renal cuando son mayores. La corrección de algunas anormalidades se asocia a un aumento en la velocidad de crecimiento, aunque esto no ocurre en todos los casos. Mejoría y hasta catch-up se ha observado en un escaso numero de niños con tratamiento con calcitriol, (49) pero el numero de pacientes fue pequeño, y estudios posteriores no confirmaron los hallazgos originales. (50) Por otra parte, se ha probado una crecimiento lineal disminuido en niños con tratamientos con calcitriol intermitente, en los que se había comprobado hiperparatirodismo secundario en las biopsias óseas. Se ha comprobado mayores reducciones en la talla en los niños que desarrollaron lesiones

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de tipo adinámico luego del tratamiento intermitente con calcitriol. (41) Estos hallazgos sugieren que la administración terapéutica de calcitriol puede afectar directamente el cartílago de crecimiento epifisario. Una asociación entre calcificaciones extraesqueléticas y uremia ha sido reconocido por muchos años, pero este problema se ha agravado en forma significativa a partir de la institución de procedimientos de diálisis crónica. (51) Existen tres variedades distintas de calcificación: 1) visceral; 2) tumoral o periarticular; y, 3) vascular. Dolor, rigidez articular, edema de las partes blandas puede ocurrir con la calcificación periartrítica, como se describe más adelante. En la composición química y cristalográfica de las calcificaciones viscerales predomina un material amorfo o microcristalino, siendo el pirofosfato el mayor constituyente. Las calcificaciones viscerales más comunes comprometen al pulmón corazón, riñón, músculo esquelético y estómago y ha sido descripto en niños y adultos. Las calcificaciones pulmonares pueden causar enfermedad pulmonar restrictiva.(51) La forma más característica de calcificación vascular en pacientes con fallo renal es la calcificación medial.(52) Muchos pacientes son asintomáticos; sin embargo, debido a la rigidez de la pared de los vasos, el pulso y la tensión arterial pueden ser difíciles de palpar o escuchar o puede ocurrir que los valores de tensión arterial sean falsamente elevados. Las calcificaciones vasculares son mejor detectadas en las radiografías laterales del tobillo o en una vista anteroposterior de pies y manos. (53) Se ha destacado la importancia de un producto Calcio/ Fósforo elevado en el desarrollo de las calcificaciones vasculares (54) por lo que se deben efectuar todos los esfuerzos necesarios para evitar valores superiores a 60-70. (55) Las nuevas técnicas como la tomografía computada por emisión de electrones detecta fácilmente las calcificaciones en las arterias coronarias y las válvulas cardíacas y estos méto-

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dos pueden ser útiles en el futuro para valorar las calcificaciones vasculares en pacientes con insuficiencia renal crónica. (39)

CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS DE LA OSTEODISTROFIA RENAL La hiperfosfatemia es frecuente cuando el FGR disminuye bajo el 30% del normal, sin embargo en pacientes con fallo renal precoz, el fósforo sérico puede ser normal o aun disminuido. (56-58) Con la insuficiencia renal avanzada, el aporte dietético de fósforo contribuye significativamente al aumento de la fosfatemia. La hiperfosfatemia se considera un factor de riesgo independiente en la mortalidad de pacientes tratados con diálisis crónica. (54) Sin embargo la restricción dietética de fósforo y el uso de agentes quelantes son requeridos para controlar los niveles de fósforo.(59) La hemodiálisis y la diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) remueven cantidades sustanciales de fosfatos, pero la restricción dietética de fósforo y los agentes quelantes son requeridos por el 90 al 95% de los pacientes en diálisis. Se debe tratar de mantener los niveles de fósforo lo más aproximado a lo normal de acuerdo a la edad. Los niveles séricos de calcio están disminuidos en la mayoría de los niños con insuficiencia renal avanzada, pero el rango es muy amplio entre los diversos grupos de pacientes. Con la iniciación de una terapia regular con hemodiálisis los niveles séricos de calcio se normalizan en la mayoría de ellos. El grado de elevación del calcio sérico inmediatamente después de iniciar la hemodiálisis se relacionan con la concentración de calcio de las soluciones de diálisis. El desarrollo de hipercalcemia en pacientes sometidos a diálisis requiere una rápida y exhaustiva investigación. Las condiciones asociadas con hipercalcemia incluyen una marcada hiperplasia de las paratiroides debido al severo hiperparatiroidismo secundario, a las lesiones óseas asociadas al uso de aluminio, a la osteodistrofia renal adiná-

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mica, la terapia con calcitriol u otros derivados de la vitamina D, la administración de grandes dosis de carbonato de calcio u otros componentes conteniendo calcio, inmovilización, procesos malignos y granulomatosos como la sarcoidosis o la tuberculosis, en los cuales existe producción extrarenal de 1.25 –dihidroxivitamina D. (5) Los niveles basales de calcio sérico son mayores en pacientes con hueso adinámico que en los sujetos con otras lesiones de osteodistrofia renal, y los episodios de hipercalcemia son c o m u n e s . (60) Dado que la captación del calcio por el esqueleto está limitado en las lesiones adinámicas, el calcio que entra al fluido extracelular desde el dializado o siguiendo la absorción intestinal no puede ser adecuadamente neutralizado por el hueso, por lo que el nivel de calcio sérico se eleva. (61) Disminuyendo la dosis de calcio, de los quelantes del fósforo y la concentración de calcio del liquido de diálisis, se corrige la hipercalcemia. La absorción neta intestinal de magnesio es normal o levemente reducida en pacientes con fallo renal (59) mientras que el magnesio sérico está elevado en niños con fallo renal avanzado. Durante la hemodiálisis los niveles séricos de magnesio aumentan si la concentración en el dializado es de 1.75 mEq/l, sin embargo los niveles de magnesio permanecen en el rango superior del normal cuando la concentración de magnesio en el líquido de diálisis es de 0.5 mEq/l. El uso de laxantes o antiácidos que contengan magnesio puede elevar abruptamente los niveles séricos de magnesio en los pacientes con insuficiencia renal crónica (62) por lo que estas medicaciones deben ser evitadas. Si se utilizan medicamentos conteniendo magnesio, sus niveles séricos deben ser controlados frecuentemente. Por otra parte, estos niños pueden desarrollar hipomagnesemia, cuando se asocia mala absorción o diarrea. (59) Los valores séricos de fosfatasa alcalina son marcadores de la severidad del hiperparatiroidismo secundario en niños con IRC. Sus niveles séricos se elevan cuando aumentan la actividad osteoblástica y la tasa de formación de hueso.

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Los niveles altos reflejan la extensión de los cambios histológicos en pacientes con osteodistrofia renal con lesiones de alto remodelado, y sus valores se correlacionan frecuentemente con los niveles séricos de PTH.(63) Los niveles séricos de la fosfatasa alcalina total son muy útiles para monitorear la respuesta esquelética al tratamiento con derivados de la vitamina D en pacientes con osteítis fibrosa. Cuando los valores disminuyen luego de varios meses de tratamiento, indican mejoría histológica. Además los niveles de fosfatasa alcalina sérica aumentan durante la terapia con hormona de crecimiento recombinante en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. (64) Nuevas métodos para determinar fosfatasa alcalina especifica para el hueso así como la medida de la osteocalcina sérica proveen una información adicional limitada sobre los niveles de actividad osteoblástica en pacientes con insuficiencia renal crónica. (65) Los niveles séricos de PTH están sustancialmente elevados en la mayoría de los pacientes con fallo renal avanzado, y pueden también estar elevados durante las primeras etapas de la insuficiencia renal. (1,66,67) La medición de la PTH intacta por métodos inmunoradiométricos (IRMA) es mejor que otros métodos para separar los pacientes con hiperparatirodismo secundario de aquéllos con lesiones adinámicas del hueso. (31,60,68) En pacientes en diálisis, no tratados y aquéllos que reciben dosis bajas de calcitriol la biopsia ósea muestra evidencias del hiperparatiroidismo secundario cuando los niveles séricos de PTH intacta son superiores a 250-300 pg/ml o 25-30 pM. Contrariamente, los pacientes con lesiones óseas adinámicas muestran valores menores a 150 pg/ml o 15 pM y los niveles frecuentemente caen debajo de 100 pg/ml o 10 pM. En los niños con fallo renal terminal tratados con diálisis, los niveles séricos de PTH son 2 a 3 veces sobre el límite normal, esto se corresponde con el ritmo normal de formación del hueso documentado con la biopsia ósea (31,68) . Los niveles de PTH sérico han sido utilizados como marcadores para el diagnóstico de los diferentes subtipos de osteodistrofia renal y para monitorear la respuesta a la terapia con vitamina D.

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Por lo tanto los niveles séricos de PTH, medidos por métodos inmunoradiométricos, sobre 80 pg/ml son asociados con lesiones esqueléticas de hiperparatiroidismo secundario en niños con insuficiencia renal crónica estable, FGR menor de 50 ml/min/1.73 m2 .Contrariamente, estos valores corresponden a lesiones de bajo remodelado en pacientes que reciben tratamientos dialíticos. (60) A pesar de su superioridad sobre los antiguos métodos de radioinmunoensayo, existen evidencias que los métodos inmunoradiométricos para determinar PTH detectan fragmentos peptídicos que no corresponden a los 84 aminoácidos de la hormona. (69,70) Estos fragmentos son retenidos en el plasma de los pacientes con IRC y su relativa abundancia puede ser afectada por los niveles de calcio sérico que no sólo influencia la degradación intracelular de PTH ya que también modifica la secreción de péptido por la células paratiroideas.(71) Estos fragmentos pueden sobreestimar las determinaciones séricas de PTH en un 40 a 60%,(72) pero el valor de dicha determinación en el diagnóstico y tratamiento de la osteodistrofia deben todavía definirse.

CARACTERISTICAS RADIOLOGICAS DE LA OSTEODISTROFIA RENAL La alteración más característica del hiperparatiroidismo secundario es la presencia de lesiones que se traducen como erosiones subperiósticas. (44,63,73) El grado de erosiones subperiósticas se correlaciona con los niveles séricos de PTH y de fosfatasa alcalina, aunque las imágenes radiográficas pueden ser normales en pacientes con cambios histológicos moderados o severos de osteitis fibrosa en la biopsia ósea.(74) Los cambios metafisiarios son comunes. Las lesiones en el cartílago de crecimiento son similares a las que se encuentran en el raquitismo por deficiencia de vitamina D (44) y se caracterizan por ensanchamiento, imagen en copa, desgaste del cartílago de crecimiento epifisiario y ocurre en niños con epífisis abiertas. Estas anor-

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malidades juegan un importante papel en el desarrollo del desplazamiento epifisario. Varias técnicas se han utilizado para mejorar la sensibilidad de las radiografías de mano. Los cambios radiográficos que provoca hiperparatiroidismo secundario son difíciles de diferenciar de los producidos por el raquitismo verdadero. Mehls (45) demostró que los cambios histológicos del desplazamiento epifisiario en los niños urémicos son los que provoca la osteitis fibrosa quística y las cambios radiológicos difieren de los producidos en el raquitismo causado por el déficit de vitamina D. Las erosiones subperiósticas también ocurren en el extremo distal de las clavículas, la superficie del isquión y el pubis, la articulación sacroilíaca y la unión metáfisis-diáfisis de los huesos largos. (73,74) Las erosiones subperiósticas también pueden encontrarse en pacientes con lesiones óseas provocadas por el aluminio. (75) Las anormalidades en el cráneo en el hiperparatiroidismo secundario incluyen: 1) apariencia en “sal y pimienta”; 2) apariencia granular o moteado difuso; 3) radiolucencia focal; 4) esclerosis focal. Los cambios radiológicos de la osteomalacia son ambos menos específicos y menos comunes que los del hiperparatiroidismo secundario. (44) Zonas “sueltas” del hueso o pseudofracturas, los únicos hallazgos patognómonico de osteomalacia en adultos, son raros en niños, aparecen como bandas anchas radiolucentes, frecuentemente perpendiculares al eje perpendicular del hueso. (76) Fracturas, especialmente de las costillas, cuerpos vertebrales y cadera son más comunes en pacientes con osteomalacia que en aquellos con osteitis quística fibrosa u osteodistrofia mixta. (77)

TRATAMIENTO DE LA OSTEODISTROFIA RENAL Los objetivos específicos del manejo de la osteodistrofia son: 1) Mantener los niveles sanguíneos de calcio y fósforo lo más cercano a los límites normales. 2) Prevenir la hiperplasia de las paratiroides y

mantener el nivel sérico de la PTH de acuerdo a los correspondientes índices del remodelado óseo. 3) Evitar el desarrollo de calcificaciones extraesqueléticas. 4) Prevenir o revertir la acumulación de substancias tóxicas como el aluminio, y tratar de optimizar la velocidad de crecimiento óseo.

MANEJO DIETETICO DEL CALCIO Y EL FOSFORO En pacientes con fallo renal avanzado, un aumento sustancial del aporte de sales de calcio en la dieta es útil por dos razones. Primero, la sales de calcio, usualmente acetato o carbonato son efectivos como quelantes del fósforo en niños con fallo renal avanzado. (78) Segundo, los suplementos de calcio se indican porque su absorción está alterada y el contenido en la dieta de los niños es baja. El aporte de calcio debe ser cuidadoso cuando los niveles de fósforo están por encima de 7.5 a 8 mg /dl. Esto es particularmente cierto cuando los niveles de calcio sérico están en rango normal y se quiere evitar la hipercalcemia para no incrementar el producto Ca x P y predisponer a las calcificaciones extraesqueléticas y vasculares. Block demostró que el producto Ca x P esta asociado a un aumento del riesgo de la mortalidad de los pacientes en diálisis crónica. (54) Millner (79) ha demostrado que las calcificaciones extravasculares y de tejidos blandos están asociadas a un producto Ca x P elevado y a tratamientos con altas dosis de vitamina D en niños con IRC terminal. El control de la hiperfosfatemia es importante para prevenir la calcificación de los tejidos blandos y el hiperparatiroidismo secundario, así como para disminuir la mortalidad. (54) El fósforo en la dieta proviene principalmente de la carne y los productos lácteos, por lo que la restricción del aporte de fósforo en la dieta (< de 600 mg diarios) es muy útil, aunque ésta se torna poco atractiva para el niño. Es por esto que los quelantes del fósforo deben indicarse en los niños con IRC y en aquéllos tratados con diálisis.

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AGENTES QUELANTES DEL FOSFORO En el pasado, los agentes quelantes del fósforo contenían aluminio en forma de hidróxido y carbonato y eran los agentes utilizados en niños con IRC y en los sometidos a diálisis. (1) Actualmente está comprobado que la intoxicación por aluminio se favorece con el aporte de agentes que lo contengan, siendo un factor de riesgo para el desarrollo de osteomalacia y alteraciones óseas de bajo remodelado. (80-84) Si estos agentes son usados, debe ser por poco tiempo y con precaución de no combinarlos con otros que contengan aluminio y con aquellos gels que aumenten su absorción. Entre estos los más importantes son los citratos, como el ácido cítrico o las sales de citrato variadas. (85) También deben ser evitadas otras fuentes de citrato cuando el fallo renal es avanzado. Por lo tanto, aunque el citrato de calcio es un buen quelante del fósforo, (86) su uso debe ser evitado por el potencial riesgo de la intoxicación por aluminio si se administran gels de aluminio concomitantemente. Otras drogas que contienen citratos utilizadas especialmente en aquellos pacientes con trastornos gástricos (por ejemplo, Alka-Seltzer) aumentan el riesgo de intoxicación alumínica. El carbonato de calcio es una de los productos más utilizados y debe ser administrado con las comidas, para maximizar el efecto quelante y minimizar la absorción de calcio. La dosis es variable para cada paciente, pero se puede comenzar con dosis de 4 a 7 g/día y debe ser ajustada de acuerdo a la edad y el nivel del fósforo sérico.(87,89) Las otras formas de sales de calcio como el acetato o el citrato han demostrado ser quelantes efectivos. Schaefer y col (90) compararon la eficacia y los efectos secundarios del acetato de calcio con el carbonato de calcio en pacientes en hemodiálisis no encontrando diferencias significativas entre ambos componentes. La hipercalcemia es el mayor efecto secundario debido al uso de calcio oral con o sin el aporte de vitamina D. La reducción de los nive-

les de calcio en los líquidos de diálisis ha resultado útil en pacientes en hemodiálisis (91) y en aquellos en diálisis peritoneal. (92) Sin embargo, el uso prolongado de agentes quelantes del fósforo conteniendo calcio se asocia al desarrollo de calcificaciones de las arterias coronarias en pacientes jóvenes (menores de 30 años) tratados con diálisis, así como endurecimiento arterial. (93) Un agente muy efectivo que no contiene aluminio ni calcio (Renagel) ha sido introducido.(94,95) Su eficacia ha sido demostrada en estudios a corto y largo plazo en pacientes sometidos a hemodiálisis. Este nuevo agente ha mostrado su efectividad como agente quelante, con reducción de los niveles de PTH y sin cambios en el calcio sérico. En adición el colesterol sérico y los niveles de la fracción LDL disminuyeron durante la terapia. (95) Por lo tanto, la disminución de la carga de calcio y los cambio en los lípidos tienen importantes implicancias en la prevención de las calcificaciones vasculares y de los tejidos blandos en pacientes con diálisis crónica.

METABOLITOS ACTIVOS DE LA VITAMINA D Un tratamiento adecuado con los metabolitos activos de la vitamina D puede controlar el desarrollo de las lesiones óseas provocadas por el hiperparatiroidismo secundario. Aunque el calcifediol, o 25-hidroxivitamina D, 1 alfa hidroxivitamina D y el dihidrotaquisterol probaron su efectividad en el manejo del hiperparatiroidismo secundario, el calcitriol es, por lejos, el agente más utilizado. La eficacia de dosis orales de calcitriol en el tratamiento de pacientes con ósteo distrofia renal sintomática ha sido demostrada en numerosos estudios de investigación clinica. (96,97) El dolor óseo disminuye, la contracción muscular y la marcha mejoran y la osteitis fibrosa se resuelve parcial o totalmente. (98) Cuando se utilizan métodos confiables para determinación de PTH, los niveles de la hormona disminuyen, en concordancia con la respues-

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ta clínica al tratamiento. Se ha reportado aumento de la velocidad de crecimiento durante la terapia con calcitriol en niños con enfermedad ósea severa, (49) aunque otros autores no confirmaron estos hallazgos. (50) En la mayoría de los ensayos clínicos la dosis de calcitriol utilizada es de 0.25 a 1.5 ug/ día. La dosis debe ajustarse de acuerdo al grado de hiperparatiroidismo secundario, a la función renal y de acuerdo a si reciban o no tratamientos dialíticos. La hipercalcemia es su principal efecto secundario y es más frecuente cuando se utilizan sales de calcio como agentes quelantes del fósforo. Debido al corto tiempo de vida medio del calcitriol, los efectos secundarios se resuelven en pocos días con la suspensión de la droga. El tratamiento se inicia usando dosis pequeñas de 0.25 a 0,50 ug/día en pacientes con función renal estable y niveles de PTH superiores a 80 pg/ml. Al iniciar la terapia, los niveles séricos de calcio y fósforo deben ser medidos mensualmente. En niños en diálisis crónica la terapia con calcitriol debe iniciarse con niveles de PTH superiores a 300 pg/ml y con una dosis inicial de 0.50 ug diarios que debe ser ajustada mensualmente de acuerdo a los niveles de calcio y fósforo. Los niveles de calcio deben mantenerse entre 9.5 y 10 mg/dl y el fósforo debe mantenerse de acuerdo a la edad en niveles apropiados. Con esto se logra la disminución de los niveles de la PTH en una buena proporción de pacient e s . (99) El desarrollo de hipercalcemia durante la terapia con calcitriol puede predecir el tipo de lesión ósea. Cuando la hipercalcemia ocurre luego de varios meses de iniciada la terapia y la niveles de PTH y fosfatasa alcalina que previamente estaban elevadas retornan a valores normales es lógico pensar que la osteítis fibrosa ha mejorado sustancialmente. Contrariamente cuando la hipercalcemia se produce en las primeras semanas del tratamiento sugiere la presencia de lesiones óseas de bajo remodelado que son debidas en algunos casos a depósitos de aluminio o a hiperparatiroidismo severo. (98) Sin embargo, a pesar del uso de calcitriol

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diariamente, el hiperparatiroidismo secundario continua siendo la lesión predominante en niños en diálisis crónica.(60) En adultos en hemodiálisis, la administración de calcitriol tres veces por semana disminuyó los niveles séricos de PTH. (100) Sin embargo cuando fueron comparados los resultados de la administración endovenosa y la oral administradas en forma intermitente la reducción en los niveles de PTH fueron similares.(101) Igual que con la terapia oral intermitente con calcitriol oral, la elevación del calcio sérico durante la administración tres veces por semana de calcitriol endovenoso parece ser menor que la elevación que produce la vía oral diaria, por lo tanto grandes dosis de 1.25 dihidroxivitamina D deben administrarse cada semana. Esto mejora la liberación de calcitriol por parte de la glándula paratiroidea y promueve el efecto supresivo de la 1.25 dihidroxivitamina D en la secreción de PTH. (102) El uso de calcitriol por vía endovenosa es impracticable en niños en diálisis peritoneal por lo que se deben administrar grandes dosis de calcitriol en forma intermitente para tratar el hiperparatiroidismo secundario de estos pacientes. (103,104) Cuando se administran dos o tres veces por semana la dosis semanal acumulativa del calcitriol es mayor. Por lo tanto grandes dosis de calcitriol administradas en forma intermitente pueden ser más efectivas que dosis diarias menores para disminuir la transcripción del gen de la PTH y los niveles séricos de la PTH en niños con hiperparatiroidismo secundario. Las dosis van desde 0.5 a 1 ug a 3.5 a 4 ug tres veces por semana o 2 a 5 ug 2 veces por semana. Inicialmente se deben usar dosis menores, y ajustarlas de acuerdo a los niveles de calcio y fósforo. Las dosis intermitentes de calcitriol administradas oralmente o por vía peritoneal disminuyen marcadamente la formación ósea y la actividad condrocítica y una considerable cantidad de pacientes desarrollan lesiones adinámicas de osteodistrofia renal. (105) Por lo tanto el grado de retardo de crecimiento fue más significativo en aquellos pacientes que desarrollaron lesiones óseas de tipo adinámico en relación a las otras formas de osteodistrofia.(41)

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Recientemente se han utilizados análogos de la vitamina D que se mostraron efectivos en disminuir los valores de la PTH con elevaciones mínimas de la concentración sérica de calcio en pacientes con hiperparatiroidismo secundario.(106) Así como la 1 alfa-dihidroxivitamina D2 y la 19-nor-1alfa 25-dihidroxivitamina D 2 pueden proveer mayores márgenes de seguridad que el calcitriol cuando se tratan pacientes con hiperparatiroidismo secundario evidente. Sin embargo no hay publicaciones con esto nuevos derivados de la vitamina D en pacientes pediátricos con insuficiencia renal terminal. La caracterización y clonación de los receptores de superficie celular para el calcio en las paratiroides y en las células C parafoliculares tiroideas han conducido al desarrollo de agentes agonistas del receptor del calcio, llamados “calciomiméticos”. (107) Estos compuestos activan los receptores de calcio resultando en una rápida reducción de la liberación de PTH por la glándula. El nivel sérico de PTH cae entre la primer y segunda hora de administrada la drog a . (108,109) En contraste con las otras drogas derivadas de la vitamina D el calcio sérico declina en lugar de aumentar ya que la PTH mediada por la liberación del calcio óseo disminuye. Aunque todavía no están disponibles para uso clínico, los agentes calciomiméticos pueden permitir en un futuro una más confiable disminución de la secreción de PTH y una regulación más precisa de sus niveles en el hiperparatiroidismo consecutivo al fallo renal crónico.

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