Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida  respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados  por el virus de la inmunodeficiencia humana   (Actualización enero 2013)         

Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida                       

Panel:  Coordinadores:   Juan Berenguer1  Hospital Gregorio Marañón. Madrid  Pere Domingo Pedrol1  Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona  Rosa Polo2  Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Madrid 

Redactores:  Koldo Aguirrebengoa1  Hospital de Cruces. Bilbao 

Juan Berenguer1  Hospital Gregorio Marañón, Madrid 

Vicente Estrada1  Hospital Clínico, Madrid 

Félix Gutiérrez1  Hospital General Universitario. Elche 

Hernando Knobel2  Hospital del Mar, Barcelona 

Josep M. Llibre1  Hospital Univ.t Germans Trias i Pujol. Badalona 

Celia Miralles2  Hospital Xeral, Vigo 

José María Miró1  Hospital Clínic, Barcelona 

Antonio Rivero1  Hospital Reina Sofía, Córdoba 

Jesús Santos2  Hospital Univ. Virgen de la Victoria. Málaga 

Montserrat Tuset2  Hospital Clínic, Barcelona 

 

Consultores:  Antonio Antela1  Hospital Clínico Universitario. Santiago 

Victor Asensi1  Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo 

Jose R. Arribas1  Hospital La Paz, IdiPAZ. Madrid 

José Ramón Blanco2  Hospital San Pedro. Logroño 

Vicente Boix1  Hospital General Universitario, Alicante 

Esteban Martínez1  Hospital Clínic, Barcelona 

Federico García1  Hospital Universitario San Cecilio, Granada 

José M. Gatell1  Hospital Clínic, Barcelona 

Josep Mallolas1  Hospital Clínic, Barcelona  

Santiago Moreno1  Hospital Ramón y Cajal, Madrid 

Rosario Palacios2  Hospital Univ. Virgen de la Victoria. Málaga 

Maria Jesús Pérez‐Elías1  Hospital Ramón y Cajal, Madrid 

Juan Antonio Pineda1  Hospital Univ. Nuestra Señora de Valme, Sevilla 

Francesc Vidal1  Hospital Universitari Joan XXIII, Tarragona 

  Redactores  Generales  Fernando Lozano1,2  Hospital Universitario Nuestra Señora de Valme, Sevilla  José López Aldeguer1  Hospital Universitario La Fe, Valencia  1. Miembros del Panel propuestos por Gesida;  2. Ídem, propuestos por la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida 

    Agradecimiento:  La Junta Directiva de Gesida y la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida agradecen  las aportaciones y opiniones de:  ……………………………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………………………..,  que han contribuido a mejorar la redacción y enriquecer el contenido del documento     

   Abreviaturas usadas:    3TC 

Lamivudina 

ABC 

Abacavir 

APV 

Amprenavir 

ATV 

Atazanavir 

BID 

Pauta de tratamiento administrada dos veces al día 

COB 

Cobicistat 

CVP 

Carga viral plasmática 

d4T 

Estavudina 

ddI 

Didanosina 

DRV 

Darunavir 

DTG 

Dolutegravir 

EFV 

Efavirenz 

EMA 

European Medicines Agency 

ENF 

Enfuvirtida 

ERC 

Enfermedad renal crónica 

ETR 

Etravirina 

EVG 

Elvitegravir 

FAR 

Fármacos antirretrovirales 

FPV 

Fosamprenavir 

FTC 

Emtricitabina 

IDV 

Indinavir 

IF 

Inhibidores de la fusión 

InInt 

Inhibidores de la integrasa 

IP 

Inhibidores de la proteasa 

IP/r 

Inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir 

ITIAN 

Inhibidor/es transcriptasa inversa análogos nucleósido o nucleótido 

ITINN 

Inhibidor/es transcriptasa inversa no nucleósidos 

ITS 

Infecciones de transmisión sexual 

ITT 

Análisis por intención de tratamiento 

LPV 

Lopinavir 

MVC 

Maraviroc 

NFV 

Nelfinavir 

NVP 

Nevirapina 

OT 

Análisis “en tratamiento” 

PPE 

Profilaxis post‐exposición 

PrPE 

Profilaxis pre‐exposición 

QD 

Fármaco o pauta de tratamiento administrada una vez al día 

RHS 

Reacción de hipersensibilidad 

RAL 

Raltegravir 

RPV 

Rilpivirina 

RTV 

Ritonavir 

SIRI 

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune 

SQV 

Saquinavir 

TAMs 

Mutaciones asociadas con resistencia a los análogos de la timidina 

TAR 

Tratamiento antirretroviral; ídem. de alta eficacia 

TB 

Tuberculosis 

TDF 

Tenofovir (disoproxil fumarato) 

TLOVR 

Tiempo hasta la pérdida de la eficacia virológica 

TPV 

Tipranavir 

VIH‐1 

Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 

VIH‐2 

Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 2 

ZDV, AZT 

Zidovudina 

Resumen  Objetivo:  Actualizar  las  recomendaciones  sobre  el  tratamiento  antirretroviral  (TAR)  para adultos infectados por el VIH‐1.  Métodos:  Estas  recomendaciones  se  han  consensuado  por  un  panel  de  expertos  de  GeSida y de la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida. Para ello se han revisado los  resultados de eficacia y seguridad de ensayos clínicos, estudios de cohortes y de far‐ macocinética publicados en revistas biomédicas (PubMed y Embase) o presentados en  congresos.  La  fuerza  de  cada  recomendación  (A,  B,  C)  y  la  gradación  de  la  evidencia  que la sustentan (I, II, III) se basan en una modificación de los criterios de la Infectious  Diseases Society of America.   Resultados: El TAR con combinaciones de tres fármacos constituye el tratamiento de  inicio de elección de la infección crónica por el VIH. El TAR se recomienda siempre en  los  pacientes  sintomáticos,  en  las  embarazadas,  en  las  parejas  serodiscordantes  con  alto riesgo de transmisión, en la hepatitis B que requiera tratamiento y en la nefropatía  relacionada con el VIH. Se incluyen directrices sobre el inicio del TAR en enfermos con  diagnóstico simultáneo de infección por el VIH y un evento definitorio de sida. En los  pacientes asintomáticos el inicio de TAR se basará en la cifra de linfocitos CD4+, la car‐ ga viral plasmática, la edad y las comorbilidades del paciente: 1) Si el número de linfo‐ citos CD4+ es inferior a 500 células/µL se recomienda TAR;  2) Si el número de linfocitos  CD4+ es superior a 500 células/µL se puede diferir el tratamiento, pero puede conside‐ rarse en los pacientes con cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, riesgo cardio‐ vascular elevado, CVP superior a 105 copias/mL, proporción de linfocitos CD4+ inferior  a 14%, trastornos neurocognitivos o  edad superior a 55 años. El esquema terapéutico  debe  incluir  dos  inhibidores  de  la  transcriptasa  inversa  análogos  de  nucleósido  o  nu‐ cleótido  y  un  tercer  fármaco  (inhibidor  de  la  transcriptasa  inversa  no  nucleósido,  in‐ hibidor de la proteasa potenciado o inhibidor de la integrasa). Se han seleccionado por  consenso combinaciones concretas de fármacos, algunas de ellas coformuladas. El ob‐ jetivo  del  TAR  es  conseguir  una  carga  viral  plasmática  indetectable.  La  adherencia  al  TAR juega un papel fundamental en la duración de la respuesta antiviral. Las opciones  terapéuticas  tras  el  fracaso  virológico  son  limitadas,  pero  actualmente  puede  conse‐ guirse el objetivo de CVP indetectable. La toxicidad es un factor cada vez menos limi‐ tante  del  tratamiento.  Se  comentan  igualmente  los  criterios  de  TAR  en  la  infección  aguda, en la mujer, el embarazo y prevención de la transmisión materno‐fetal, así co‐ mo la profilaxis pre y postexposición (laboral o no), el manejo de la coinfección con los  virus de la hepatitis B y C , la tuberculosis y otras comorbilidades. Se indican las carac‐ terísticas del TAR en la infección por el VIH‐2.  Conclusiones: El TAR se recomendará siempre en los pacientes sintomáticos, en la ges‐ tante, en las parejas serodiscordantes con alto riesgo de transmisión, en la hepatitis B  que  requiera  tratamiento  y  en  la  nefropatía  asociada  al  VIH.  En  los  asintomáticos  la  cifra de linfocitos CD4+, la carga viral plasmática, la edad y las comorbilidades son los  factores que determinan el inicio. Las estrategias terapéuticas deben ser individualiza‐ das para conseguir en cualquier circunstancia una carga viral plasmática indetectable,  para lo cual la adherencia es fundamental.   Objective.  This  consensus  document  is  an  update  of  combined  antiretroviral  therapy  (cARV) guidelines for adult patients with human immunodeficiency virus infection. 

Methods. To formulate these recommendations a panel composed of members of the  Grupo de Estudio de Sida (GESIDA) and the Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida  (SPNS) reviewed the efficacy and safety advances in clinical trials, cohort and pharma‐ cokinetic studies published in medical journals (PubMed and Embase) or presented in  medical scientific meetings. Recommendations strength (A, B, C) and the evidence in  which they are supported (I, II,  III)  are based on a modification of the Infectious  Dis‐ eases Society of America criteria.   Results. The current treatment of choice for chronic HIV infection is the combination  of  three  drugs.  cART  is  recommended  in  patients  with  symptomatic  HIV  infection,  in  pregnancy, in serodiscordant couples with high transmission risk, hepatitis B fulfilling  treatment criteria and HIV nephropathy. Guidelines about cART treatment in patients  with  concurrent  diagnosis  of  HIV  infection  and  an  opportunistic  type  C  infection  are  included.  In  asymptomatic  patients  cART  is  recommended  on  the  basis  of  CD4+  lym‐ phocyte  counts,  plasma  viral  load  and  patient  co‐morbidities,  as  follows:  1)  therapy  should be started in patients with CD4+ counts 100,000 cop‐ ies/mL,  proportion  of  CD4+  cells  55  years. cART should include two reverse transcriptase inhibitors nucleoside analogs and  a third drug (non‐analogue reverse transcriptase inhibitor, ritonavir boosted protease  inhibitor  or  integrase  inhibitor).  The  panel  has  consensually  selected  and  prioritized  some  drug  combinations,  some  of  them  co‐formulated.  The  objective  of  cART  is  to  achieve  an  undetectable  viral  load.  Adherence  to  therapy  plays  an  essential  role  in  maintaining antiviral response. Therapeutic options are limited after cART failures but  undetectable viral load may be possible nowadays. Adverse events are a fading prob‐ lem  of  cART.  Guidelines  in  acute  HIV  infection,  in  the  woman,  in  pregnancy,  and  to  prevent  mother‐to‐child  transmission  and  pre‐  and  post‐exposition  prophylaxis  are  commented.    Management  of  hepatitis  B  or  C  co‐infection,  tuberculosis,  other  co‐ morbidities, and the characteristics of cART in HIV‐2 infection are included.   Conclusions.  cART  will  be  recommended  in  symptomatic  patients,  in  pregnancy,  in  serodiscordant couples with high transmission risk, in hepatitis B requiring treatment  and  in  HIV  nephropathy.  In  asymptomatic  patients  CD4+  cells  counts,  viral  load  and  patient  co‐morbidities  are  the  most  reference  factors  to  consider  cART.  Therapy  should be individualized in order to obtain undetectable viral load in any circumstance.      

 

1. INTRODUCCION    1.1. Justificación, objetivo y alcance  El tratamiento antirretroviral (TAR) evoluciona con tal rapidez que exige una frecuente  actualización  de  sus  recomendaciones.  Desde  que  en  1995  la  Secretaría  del  Plan  Na‐ cional  Sobre  el  Sida  (SPNS)  y  su  Consejo  Asesor  Clínico  editaran  las  primeras  “Reco‐ mendaciones  de  tratamiento  antirretroviral  en  el  adulto”1,  este  organismo  junto  al  Grupo de Estudio de Sida (Gesida) de la Sociedad Española de Enfermedades Infeccio‐ sas y Microbiología Clínica (SEIMC) han actualizado estas recomendaciones con perio‐ dicidad  anual,  publicándolas  en  la  revista  Enfermedades  Infecciosas  y  Microbiología  Clínica o en sus respectivas páginas web2. Otras instituciones y sociedades científicas  elaboran  y  actualizan  sus  propias  recomendaciones  sobre  el  empleo  de  los  fármacos  antirretrovirales (FAR)3, 4.   El objetivo de este documento es dar a conocer a la comunidad científica y a los profe‐ sionales que tratan a pacientes adultos infectados por el VIH el estado del arte del TAR  para  que  puedan  ajustar  sus  actuaciones  terapéuticas.  Se  incluyen  algunos  aspectos  del  tratamiento  y  prevención  que  tanto  Gesida  como  la  SPNS,  en  colaboración  con  otras sociedades científicas han elaborado in extenso, a las que se remite al lector inte‐ resado en el tema.       1.2. Metodología  El Panel lo integran un grupo de clínicos expertos en el tratamiento de pacientes infec‐ tados por el VIH y en el uso de los FAR. Estos profesionales han sido seleccionados por  la  Junta  Directiva  de  Gesida  tras  una  convocatoria  pública  entre  sus  socios  y  por  la  SPNS y han aceptado participar voluntariamente. Cada miembro del panel ha emitido  una declaración de conflicto de intereses. Los componentes del Panel se han dividido  en grupos formados por un redactor y dos consultores para actualizar cada capítulo de  las recomendaciones. Tres miembros del panel actúan como coordinadores y dos co‐ mo redactores generales.  Para la actualización de estas guías cada redactor ha revisado los datos más relevantes  de las publicaciones científicas (PubMed y  Embase; idiomas: español, inglés y francés) o las comunicaciones de los congresos recientes de la materia (hasta 30 octubre  2012).  Con  esta  recopilación  el  redactor  de  cada  grupo  actualiza  su  capítulo,  somete  sus  aportaciones  a  los  consultores  consensuando  las  aportaciones.  Cada  capítulo  se  remite a los coordinadores y finalmente se ensamblan en el documento en el que se  resaltan  en  amarillo  las  novedades.  El  documento  se  consensúa  en  una  reunión  pre‐ sencial de los coordinadores y redactores. Si con posterioridad publicara información  considerada relevante se incluiría.  Tras ello, el documento se expone durante un periodo de tiempo en la web de las en‐ tidades promotoras (Gesida y SPNS) para que los profesionales, los pacientes o quien  esté  interesado  pueda  sugerir  matices  o  cambios  que  el  Panel  puede  o  no  aceptar  a  posteriori. 

En este documento la fuerza de la recomendación y gradación de las pruebas que la  sustentan se basan en una modificación de los criterios de la Infectious Diseases Socie‐ ty of America (IDSA)5. Según estos criterios cada recomendación debe ofrecerse siem‐ pre (A), en general (B) u opcionalmente (C) y ello basado en la calidad de los datos ob‐ tenidos a partir de uno o más ensayos clínicos aleatorizados con resultados clínicos o  de laboratorio (I), de uno o más ensayos no aleatorizados o datos observacionales de  cohortes (II) o de la opinión de expertos (III).  Se  debe  recordar  que  los  datos  sobre  TAR  cambian  frecuentemente,  por  lo  que  los  lectores  deben  consultar  con  regularidad  otras  fuentes  de  información.  Gesida  y  la  SPNS actualizarán estas recomendaciones periódicamente en función de la evolución  de los conocimientos.    1.3. Principios generales  Tras más de 20 años de estudios clínicos con FAR efectuados en todos los estadios evo‐ lutivos de la infección por el VIH y utilizando los fármacos en distintas combinaciones  pueden establecerse los siguientes principios:  1. El TAR se basa en combinaciones de al menos tres fármacos lo que retrasa la progre‐ sión  clínica  (morbilidad e  ingresos  hospitalarios),  reduce    los  costes  y  aumenta  la  su‐ pervivencia6.  Se  han  establecido  pautas  eficaces  con  menos  número  de  fármacos  en  esquemas  de  simplificación  y  rescate  que  no  están  autorizadas  por  las  autoridades  sanitarias como tratamiento de inicio.  2. La adherencia al TAR desempeña un papel primordial en el grado y duración de la  respuesta antiviral7. Por ello es imprescindible que cada centro hospitalario tenga una  estrategia para mejorar el cumplimiento del TAR mediante una estrecha colaboración  entre todos los profesionales implicados.  3. La situación clínica, la cifra de linfocitos CD4 y la CVP son los elementos básicos para  establecer las decisiones terapéuticas y monitorizar la efectividad del TAR. Los linfoci‐ tos CD4 y la CVP son los parámetros imprescindibles para la toma de decisiones. Am‐ bos son factores predictores independientes de la progresión de la enfermedad y de la  aparición  de  otras  entidades  que  en  principio  no  se  creían  relacionados  con  el  VIH.  Además, el nivel de CD4 indica el riesgo de padecer eventos oportunistas y señala el  momento de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas. Existe una buena co‐ rrelación entre las respuestas virológica, inmunológica y clínica (restauración de la in‐ munidad celular, retraso en la progresión y aumento de supervivencia)8.  4. El objetivo del tratamiento es reducir la CVP por debajo de los límites de detección  (1 log 10  a las 4 semanas de TAR y CVP