CAPÍTULO 11

PATOLOGÍA YATROGÉNICA DE LA CONJUNTIVA Y DE LA CÓRNEA Christophe Baudouin

1. INTRODUCCIÓN Los progresos de la farmacología ocular moderna han puesto a disposición de los oftalmólogos un gran número de medicamentos tópicos eficaces y bien tolerados, eliminando progresivamente los productos más tóxicos y alergénicos. Es cierto que, a excepción de algunos casos de alergia aguda que aparecen en las horas o días siguientes a la instauración de un tratamiento, la mayor parte de los medicamentos de la oftalmología moderna son aparentemente bien tolerados, incluso con un uso prolongado. Incidentes agudos pueden aparecer en cualquier paciente con cualquier producto. Incluso con el uso crónico, como es el caso en las sequedades oculares, las alergias o el glaucoma, los picores, ardores u otros signos de intolerancia que son frecuentemente atribuidos a la enfermedad inicial o juzgados demasiado secundarios para hacer reconsiderar el tratamiento. No obstante, a poco que le prestemos mayor atención o que utilicemos útiles de evaluación más finos, veremos que la superficie ocular y, por tanto, la comodidad de los pacientes, están frecuentemente mucho más afectadas por los tratamientos locales. Un estudio reciente (1) estima en un 24% la frecuencia de las enfermedades de la superficie ocular consecutivas a problemas yatrogénicos que necesitan valoración en medio especializado. En efecto, además de los simples problemas de comodidad, graves alteraciones pueden desarrollarse sin hacer ruido y no manifestarse hasta muy tarde, a veces de forma totalmente inesperada ¿Cómo establecer el vínculo entre una fibrosis progresiva de la superficie ocular y un tratamiento local banal y bien tolerado, iniciado quince años antes? ¿Qué es necesario pensar del papel de los tratamientos antiglaucomatosos en el desarrollo de los fracasos de la cirugía del glaucoma por fibrosis del punto de filtración? Estos pocos ejemplos plantean nuevos problemas farmacológicos, especialmente sobre la identificación de los componentes responsables (que no son obligatoriamente los propios medicamentos) y sobre el desarrollo de alternativas más seguras a largo plazo. En este capítulo, no abordaremos más que los problemas yatrogénicos planteados en la superficie ocular por la administración de productos tópicos, excluyendo los problemas ligados a lentes de contacto, las tesaurismosis corneales debidas a los tratamientos generales y las complicaciones

corneales de la inyección intraocular de medicamentos. Un breve recuerdo sobre los modos de defensa de la superficie ocular permitirá una mejor comprensión de los múltiples mecanismos de toxicidad córneo-conjuntival de los medicamentos, antes de considerar los aspectos clínicos, las técnicas de exploración y las especificidades farmacológicas. 2. PRINCIPALES MECANISMOS DE LAS INTOLERANCIAS MEDICAMENTOSAS 2.1. Mecanismos inmunológicos de intolerancia medicamentosa Las reacciones de intolerancia a medicamentos que tienen un sustrato inmunológico representan por término medio del 3 al 10% de las prescripciones, pero el mecanismo inmunológico es frecuentemente difícil de identificar, ya que puede ser primario o secundario y con frecuencia indiferenciable de una respuesta inflamatoria no específica. A pesar del término de alergia habitualmente utilizado, estas reacciones raramente responden a un mecanismo de hipersensibilidad inmediata de tipo I, sino más bien a una hipersensibilidad retardada de tipo IV, incluso aunque puedan existir combinaciones entre los diferentes mecanismos (3). La mayor parte de los medicamentos tienen un peso molecular bajo, comprendido entre 500 y 1.000 daltons, y no son inmunógenos directamente. Para llegar a serlo, deben formar con las proteínas del sujeto conjugados estables que serán entonces sensibilizantes: se comportan así como haptenos. A veces, es un metabolito o un producto de degradación del medicamento, incluso una impureza, los que constituyen el hapteno sensibilizante. La noción de sensibilización anterior da pocas indicaciones sobre el mecanismo puesto en juego. Éste puede pasar inadvertido, en caso de reacción cruzada, de disolvente común con otro medicamento o incluso de sensibilización por la alimentación. La administración previa de un medicamento, bien tolerado, incluso de manera repetida, no previene contra una reacción inmunológica ulterior. Además, el terreno inmunitario parece importar relativamente poco. Los sujetos atópicos constituyen clásicamente un grupo de riesgo, pero éste es de hecho muy relativo. Reaccionarían más

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violentamente, pero no más frecuentemente que los sujetos inmunológicamente normales. Las reacciones alérgicas inmediatas, resultantes de la degranulación de mastocitos, son relativamente raras. Se manifiestan por un prurito intenso, urticaria y quemosis, algunos segundos o minutos después de su instilación. Han sido descritas esencialmente con los anestésicos tópicos o los midriáticos, especialmente la fenilefrina. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata tienen también una fase tardía, 24 ó 48 h después, que, con la instilación repetida, puede cronificarse. Sin embargo, los mecanismos aún mal conocidos de activación del sistema TH2, con secreción de IgE, pueden igualmente aparecer con una cronología retardada, en todo comparable a la de las reacciones inmunológicas con mediación celular. La reacción de hipersensibilidad retardada pasa por un proceso de sensibilización de 10 a 14 días, pero a continuación se desencadena a partir de la octava hora con un máximo alrededor de la 48-72 horas. Este estadio está marcado por un importante edema epitelial y subepitelial y por infiltrados de células de Langerhans y linfocitos CD4, en ocasiones con algunos mastocitos y basófilos. Esta reacción tipo, que aparece con agentes altamente sensibilizantes, necesita en ocasiones largo tiempo de sensibilización, meses o incluso años, para los alergenos menos potentes. Una cronología así explica las dificultades diagnósticas frecuentemente encontradas. 2.2. Irritaciones y efectos tóxicos Ciertos medicamentos son solamente irritantes (2,3) por un efecto citotóxico puro, su pH, la osmolaridad de la solución o incluso por fotosensibilización. Ciertas sustancias pueden ser alergénicas en baja concentración e irritantes en dosis altas. La toxicidad del producto puede ocasionar la necrosis de las células córneo-conjuntivales o inducir una cascada de mecanismos activos que conducen a su degeneración por apoptosis. En ambos casos, los tejidos de la superficie ocular agredidos inducen una inflamación reactiva, con un modo de respuesta cicatricial más que inmunológico. Los mediadores de la inflamación son sin embargo muy similares, cualquiera que sea el modo de desencadenamiento, y los infiltrados inflamatorios difieren poco. No obstante, el modo con frecuencia crónico de esos efectos irritativos conduce a largo plazo a una infiltración permanente por células inflamatorias y fibroblastos. Teóricamente, a diferencia de las reacciones inmunológicas que requieren una sensibilización previa, los efectos tóxicos pueden manifestarse desde el primer contacto. Muy frecuentemente, sin embargo, no aparecen hasta una dosis acumulada, lo cual puede requerir varias semanas, meses o incluso años. 2.3. Mecanismos indirectos de toxicidad Ciertos medicamentos pueden ejercer su toxicidad de manera indirecta (3). Es el caso, por ejemplo, de los antibióticos, de los antivirales y de los corticoides, que generan una

modificación de la flora microbiana conjuntivo-palpebral. Dichos agentes favorecen así las infecciones bacterianas o micóticas al seleccionar los gérmenes resistentes y reducir (por los corticoides y ciertos antivirales) las defensas inmunitarias locales. De ello pueden resultar conjuntivitis o blefaritis crónicas. Ciertos efectos pasan por una alteración de la película lagrimal que perturba indirectamente la superficie ocular. Una toxicidad directa para las células caliciformes conjuntivales (sustancias citotóxicas, conservantes, antihistamínicos), una disminución de la secreción lagrimal acuosa principal (parasimpaticolíticos, vasoconstrictores) o un efecto detergente para la fase lipídica de la película (amonios cuaternarios), esencial para retrasar su evaporación, son otros tantos efectos tóxicos muy frecuentemente encontrados con numerosos medicamentos y sobre todo con sus conservantes. A la inversa, los corticoides y la pilocarpina pueden estimular las secreciones meibomianas e inducir una blefaritis seborreica. La obstrucción de las vías lagrimales por mecanismos inflamatorios y/o inmunológicos (antivirales, depósitos de adrenocromo) puede igualmente constituir un mecanismo perturbador importante para la superficie ocular, con modificaciones del drenaje lagrimal de la flora microbiana. En esas condiciones,la epífora inducida se vuelve muy difícil de interpretar. Retrasos en la cicatrización (corticoides) o los depósitos conjuntivo-corneales, menos frecuentemente observados por el abandono progresivo del mercurio y de la adrenalina, son por último elementos de toxicidad yatrógena nada despreciables. Los depósitos adrenocromos, producidos por la oxidación de la adrenalina, pueden aparecer tras un año de tratamiento sobre el conjunto de la superficie ocular e incluso de las vías lagrimales, a las que pueden en ocasiones obstruir. Sin peligro por ellos mismos, son sin embargo la prueba de profundas modificaciones en la superficie ocular. Por último, no hay que olvidar todas las combinaciones posibles entre diversos mecanismos, que convierten en extremadamente complejos los cuadros clínico-biológicos y en difíciles su diagnóstico y su tratamiento ¡Se han descrito incluso casos de conjuntivitis fibrosantes secundarias a la formación de complejos cáusticos al asociarse sales mercúricas liberadas por vía tópica con yodo o bromuro administrados por vía sistémica (2)! 3. ASPECTOS CLÍNICOS DE LAS INTOLERANCIAS MEDICAMENTOSAS 3.1. Los párpados El examen de los párpados es indisociable del de la conjuntiva, debido a su contigüidad y a su papel protector de la superficie ocular y a su participación en la calidad de la película lagrimal por intermedio de las secreciones meibomianas. La piel de los párpados puede incluso ser el asiento de anomalías que permitirán el diagnóstico de patologías oculares de superficie clínicamente inespecíficas.

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Asociadas a prurito tras la instilación de un colirio, la urticaria y el edema pueden ser las manifestaciones típicas de una hipersensibilidad de tipo I. Más frecuente es la hipersensibilidad de tipo IV, cuya manifestación cutánea más evocadora es el eczema. Éste puede ser muy característico, sobre todo cuando aparece en los días siguientes a la instauración del tratamiento y se extiende a toda la región periocular. Es en ocasiones mucho más discreto y difícil de reconocer cuando está retrasado o localizado en pequeñas placas, enmascaradas por las arrugas. En un paciente que presente una patología ocular de superficie, su búsqueda es esencial, ya que tiene un valor diagnóstico real. Lesiones de eczema cerca del borde palpebral pueden igualmente confundirse con una blefaritis seborreica. Cuando las costras y las escamas están separadas de las pestañas y de los orificios de las glándulas de Meibomio, pueden evocar una eczematización y hacer buscar una alergia de contacto, por un medicamento o por sustancias transportadas con las manos. El diagnóstico puede sin embargo ser difícil cuando, como hemos visto, el colirio provoca una dermitis tóxica o agrava una blefaritis por sus efectos sobre la flora microbiana local (figs. 1 y 2). 3.2. La conjuntiva Además del prurito y el lagrimeo, el signo conjuntival más típico de alergia es la quemosis, particularmente clara y limpia en las raras alergias de tipo I, más discreta y enmascarada por los signos inflamatorios y la afectación cutánea en el caso de hipersensibilidad retardada. En este último tipo de reacción, frecuentemente más crónica, sobretodo cuando es ignorada y se continúa el tratamiento, la conjuntiva es fácilmente el asiento de papilas y erosiones puntiformes superficiales, visibles con el test de fluoresceína o mejor aún con el rosa de Bengala o el verde de Lisamina, menos doloroso. La localización de la punctata es con frecuencia muy evocadora de un problema yatrogénico, cuando predomina en nasal o a lo largo del menisco lagrimal, ahí donde es máximo el tiempo de contacto con el medicamento, entre su instilación y su eliminación lagrimal. Incluso en el caso de queratoconjuntivitis tóxica difusa, dichas localizaciones continúan siendo predominantes. En esos casos, pueden incluir asimismo zonas enmascaradas por los párpados, lo que permite diferenciarlas de la sequedad ocular, donde las lesiones están esencialmente marcadas en el área de apertura de la hendidura palpebral. Sin embargo, estos signos no permiten por sí solos diferenciar una conjuntivitis inmunoalérgica de una forma puramente tóxica, por irritación crónica. El prurito, el eczema de contacto, la cronología de los acontecimientos pueden ser criterios diagnósticos valiosos, pero ninguno realmente específico, más aún cuando varios mecanismos pueden estar asociados. Conjuntivitis foliculares, poco o nada pruriginosas, asociadas o no a una queratitis superficial, son asimismo observadas con frecuencia. Son en ese caso más de origen tóxico que inmuno-alérgico.

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Figura 1: Pseudoblefaritis alérgica.

3.3. La córnea Las afecciones corneales de origen medicamentoso son habitualmente queratitis punctatas superficiales cuya localización preferentemente inferior y/o nasal es con frecuencia sugestiva. Las úlceras marginales inmuno-alérgicas son menos frecuentes. Pueden responder favorablemente a los corticoides, contrariamente a las ulceraciones tóxicas, que pueden ser muy extensas o adoptar formas engañosas, pseudodendríticas. En ocasiones la última fase es una queratinización, cuando el tratamiento se prolonga. En caso de ulceración corneal en un ojo tratado de manera crónica con ciertos colirios, pueden aparecer retrasos en la cicatrización corneal o incluso agravarse con la utilización de ciertos colirios supuestamente «cicatrizantes», pero en realidad frecuentemente tóxicos especialmente por sus conservantes (figs. 3 y 4). Se han descrito asimismo queratitis tóxicas en banda, en particular con tratamientos crónicos con colirios conservados con derivados mercuriales (4). Se trataría de un efecto tóxico del mercurio, que, al desnaturalizar las proteínas corneales, produciría depósitos cálcicos. Estos depósitos son la mayoría de las veces cercanos al limbo y raramente ocupan el área pupilar.

Figura 2: Dermatitis de contacto inducida por colirio.

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Figura 3: Alteración del tiempo de ruptura de la película lagrimal en un paciente tratado a largo plazo.

Figura 4: Toxicidad corneal por conservante.

3.4. Pseudopenfigoides oculares y conjuntivitis cicatrizantes autoinmunes

La prescripción de un anestésico local por una patología dolorosa conduce a una automedicación peligrosa, durante varios días o a veces incluso semanas, y constituye una falta grave que ha provocado complicaciones corneales serias, a veces irremediables (7). El anestésico de contacto, cuando se instila de manera repetida, ejerce sus efectos tóxicos, provoca una hipoestesia corneal y retrasa la cicatrización de las lesiones epiteliales iniciales o secundarias. De ello resulta rápidamente una verdadera queratitis neuroparalítica, con lesiones corneales profundas, que pueden conducir a una opacificación definitiva, a veces neovascularizada. El efecto anestésico se reduce conforme más se utiliza, el dolor reaparece cada vez más rápido y cada vez más violento y se establece un círculo vicioso con empeoramiento de las lesiones corneales e intensificación de la automedicación. Siendo muy fácil cuando el uso de anestésico es reconocido, el diagnóstico puede ser mucho más delicado si el paciente lo oculta, tanto más cuanto que aparece progresivamente una reacción inflamatoria que hace muy complejo el cuadro clínico. Un signo precoz bastante característico es la existencia de un anillo estromal envolviendo la lesión inicial. Su mecanismo no está claro: se ha propuesto un origen inmuno-alérgico, en la medida en que esta opacidad asemeja un anillo de Wessely, pero no ha sido confirmado. La gravedad de estas lesiones, que pueden necesitar una queratoplastia, justifica la regla absoluta de no prescribir jamás (ni dar) un colirio anestésico, incluso cuando el paciente, que ha notado su efecto beneficioso durante el examen oftalmológico, lo reclame con insistencia.

Las afecciones graves de la superficie ocular pueden aparecer tras tratamientos a largo plazo, especialmente con colirios antiglaucomatosos (en el 25-30% de los casos) o con los antivirales locales. Estas complicaciones comprenden una obstrucción lagrimal, fibrosis subconjuntival, simbléfaron, neovascularización corneal y finalmente queratinización de toda la superficie ocular, en todo similar a los penfigoides oculares de origen inmunitario. El retraso en la aparición puede ser muy largo, de media 15 años tras la instauración del tratamiento, lo que explica las dificultades diagnósticas (5). La biopsia no encuentra más que una reacción inflamatoria inespecífica, sin los depósitos de autoanticuerpos característicos de las conjuntivitis autoinmunes (figs. 5A y 5B). 4. PRINCIPALES CATEGORÍAS TERAPÉUTICAS 4.1. Anestésicos tópicos Teniendo en cuenta el gran número de pacientes que recibe al menos una vez en su vida una instilación de anestésico local, el porcentaje de reacciones tóxicas permanece extremadamente bajo. Ello es debido esencialmente a las escasas cantidades de colirio utilizadas. No podemos decir lo mismo en caso de uso repetido, sea por error, en el caso de patología ocular dolorosa automedicada, sea por el desarrollo de los anestésicos tópicos en la cirugía del segmento anterior. En el primer caso y más incidentalmente en el segundo pueden observarse reacciones tóxicas, especialmente en el epitelio corneal. Las queratitis punctatas superficiales son muy frecuentes, incluso tras una sola instilación. Son, al menos en parte, debidas a la disminución del parpadeo, a una inestabilidad de la película lagrimal ligada a la pérdida de las microvellosidades epiteliales y a la desecación corneal (6). Pueden si embargo aparecer queratopatías más profundas, sobretodo en caso de patología preexistente o de utilización abusiva.

4.2. Midriáticos y ciclopléjicos Además de sus frecuentes efectos sensibilizantes, la fenilefrina es tóxica para la córnea, particularmente en caso de denudación epitelial, lo cual supone riesgo de lesión endotelial. La fenilefrina produce además un potente efecto vasoconstrictor y provoca la liberación de pigmentos de melanina en la cámara anterior. Las propiedades vasoconstrictoras

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Figuras 5A y B: Pseudopenfigoide yatrogénico.

son responsables de una hipoxia conjuntival marcada. Se ha constatado una reducción de la PO2 de 46% después de una sola gota de fenilefrina al 2,5% (8). En caso de utilización prolongada, este efecto se atenúa para dar paso a una vasodilatación secundaria que tiende a convertirse en más o menos permanente. Los otros colirios midriáticos o ciclopléjicos pueden producir, además del riesgo de oclusión del ángulo irido-corneal, reacciones de irritación o de alergia locales sin particularidades. 4.3. Antibióticos Todas las reacciones alérgicas ya descritas pueden ser desencadenadas por la instilación de un antibiótico local. En algunos casos, es el conservante el causante directo. Sin embargo, la mayor parte de los antibióticos locales presenta una toxicidad propia, que puede afectar a la conjuntiva, especialmente en caso de inyección subconjuntival o de utilización a alta concentración (colirios reforzados), a la córnea, bajo la forma de queratitis punctatas superficiales, o a la retina en caso de inyección intraocular (9). Los aminoglucósidos son los antibióticos más frecuentemente responsables de fenómenos tóxicos. Se han descrito casos de necrosis conjuntivales con colirios reforzados de gentamicina (10). Se han observado depósitos blanquecinos tras administración repetida de ciprofloxacino sobre úlceras corneales, pero en conjunto la tolerancia local a las fluoroquinolonas es muy buena (11). El isotionato de propamidina (Brolene®), comercializado en Gran Bretaña como un simple antiséptico, es un tratamiento muy específico de las queratitis amebianas. En uso prolongado induce queratitis tóxicas, a veces con inclusiones intraepitaliales, que pueden hacer muy difícil la distinción con la infección amebiana inicial. En caso de duda, no se debe vacilar en interrumpir el tratamiento, pero se han descrito recidivas amebianas varios meses después de la suspensión del tratamiento, insuficientemente eficaz.

4.4. Antivirales Además de las habituales reacciones de hipersensibilidad, los antivirales pueden producir efectos tóxicos tanto más marcados cuanto que la molécula es poco específica para las células infectadas por el virus. Es el caso particularmente de los antivíricos de primeras generaciones, como la idoxuridina (IDU), la vidarabina o, en menor medida, la trifluorotimidina, que pueden provocar queratitis estromales importantes, retrasos en la cicatrización o incluso oclusiones de los puntos lagrimales. Las lesiones corneales tóxicas pueden ser difíciles de diferenciar de la enfermedad inicial y la persistencia de una queratitis dendrítica o la aparición de opacidades estromales son difíciles de interpretar. También se han descrito fibrosis conjuntivales debidas a antivirales. 4.5. Corticoides y antiinflamatorios Los corticoides producen esencialmente efectos secundarios intraoculares, con frecuencia graves, dominados por el aumento de la presión intraocular y una cataratogénesis discutida. Las complicaciones córneo-conjuntivales son en general mucho menores. No obstante, los corticoides pueden agravar las infecciones herpéticas y fúngicas superficiales y retrasar significativamente (hasta un 30%) la cicatrización epitelial corneal (12). Han sido descritos algunos casos de queratitis crónica, hasta depósitos cálcicos y queratitis en banda, con los corticoides locales. Por último, es frecuente un efecto rebote con los corticoides en uso tópico para una patología inflamatoria. Este efecto puede conducir a una cronificación de la enfermedad, a veces difícil de diferenciar de la recidiva de la enfermedad inicial. Los antiinflamatorios no esteroideos no tienen todos esos inconvenientes, pero pueden provocar queratitis punctatas superficiales con su uso prolongado. Estas queratitis, a veces graves, son reversibles con la suspensión del tratamiento.

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4.6. Medicamentos antiglaucomatosos Se han descrito numerosas manifestaciones oculares de superficie con la utilización de medicamentos a largo plazo (tabla 1). El ámbito mejor estudiado es sin duda alguna el del tratamiento del glaucoma crónico de ángulo abierto puesto que necesita tratamientos frecuentemente múltiples, prolongados a lo largo de numerosos años, y puede provocar, sobre conjuntivitis inicialmente vírgenes y normales, manifestaciones inflamatorias graves cuyo término será a veces una complicación grave, totalmente inesperada (5,13,14). Como cualquier colirio, los medicamentos del glaucoma pueden desencadenar reacciones alérgicas rápidas, algunos días después de la instilación, con manifestaciones a veces muy violentas. La suspensión del tratamiento es indispensable, pero el pronóstico es generalmente bueno. Estos accidentes se producen en el 3-5% de los casos y su reconocimiento es con frecuencia fácil. No obstante, existen ciertas manifestaciones subagudas o retrasadas que, por razones aún mal conocidas, no aparecen más que al cabo de varios meses de tratamiento. Estas reacciones subagudas son frecuentemente menos violentas, su cronología poco sugestiva de una causa yatrógena, y es esencial conocerlas bien para evitar prolongar un tratamiento local cada vez más tóxico. Extremadamente frecuentes son los síndromes de irritación local (15): picores en el momento de la instilación, sensación de cuerpo extraño, discreta hiperemia conjuntival, acortamiento del tiempo de rotura lagrimal y coloración superficial con la fluoresceína, el rosa de Bengala o el verde de Lisamina. Esos pequeños signos son con frecuencia explicados por un síndrome seco asociado o agravado por los medicamentos. Su pronóstico es evidentemente menos grave que el de la enfermedad glaucomatosa, lo que hace que generalmente se ignore. Un simple tratamiento con betabloqueante, en monoterapia, induce una alteración importante de la secreción mucosa de la película lagrimal, en particular con una reducción significativa de la densidad de las células secretoras de moco que aparece desde los primeros meses de tratamiento (16). La microscopía electrónica reveTabla 1. Complicaciones locales de los colirios — ALERGIAS • Agudas, subagudas o crónicas • Inmediatas o retardadas — PSEUDOPENFIGOIDES — FIBROSIS SUBCONJUNTIVAL — FRACASO DE LA CIRUGÍA FILTRANTE — IRRITACIÓN CRÓNICA — RUPTURA DE LA PELÍCULA LAGRIMAL — SEQUEDAD OCULAR CUANTITATIVA O CUALITATIVA (acortamiento del tiempo de ruptura lagrimal, alteraciones epiteliales) — INFILTRADOS INFLAMATORIOS CORNEO-CONJUNTIVALES — MODIFICACIOÓN DE LA FLORA MICROBIANA — ESTENOSIS DE LAS VÍAS LAGRIMALES — TESAURISMOSIS Y DEPÓSITOS CORNEO-CONJUNTIVALES

la, con el mismo tratamiento, fenómenos de citotoxicidad nada despreciables. La manifestación más grave es la pseudopenfigoide, que se manifiesta por reacciones inflamatorias crónicas que conducen a una verdadera fibrosis de toda la superficie córneoconjuntival, comparable a la observada en las enfermedades bullosas de origen autoinmune (5). Esta complicación, muy grave pero afortunadamente infrecuente, sobreviene en un escaso porcentaje de casos, incluso con una simple monoterapia, y con una cronología muy retrasada. El plazo medio de aparición después del inicio del tratamiento puede sobrepasar los quince años, lo cual convierte en extremadamente difícil de reconocer el nexo con un tratamiento local hasta entonces perfectamente tolerado por el paciente. La patogenia del pseudopenfigoide es aún desconocida, inmunoalérgica o tóxica. Sin alcanzar esa gravedad, frecuentemente se observan efectos de fibrosis conjuntival. Es sabido que pacientes tratados a largo plazo, cualquiera que sean el o los colirios utilizados, presentan un acortamiento significativo del fondo de saco conjuntival inferior, lo que traduce una importante fibrosis subepitelial (17). Una de las formas de manifestación de dicha fibrosis puede ser el fracaso de la cirugía filtrante, por bloqueo del lugar de filtración. Varios estudios concordantes han denunciado el papel directo de la utilización a largo plazo de colirios antiglaucomatosos (14,18,19). Parece que una biterapia de más de un año, sobretodo si comprende un derivado de la adrenalina, o una monoterapia de más de tres años constituyen factores de riesgo significativos de fracaso quirúrgico (14). Este fracaso, debido a la fibrosis de la bulla de filtración, es favorizado por las reacciones inflamatorias y fibroblásticas preexistentes a la cirugía. Todavía más, varios estudios han denunciado de forma precisa el papel de los colirios antiglaucomatosos en su desarrollo. En efecto, utilizando medios diagnósticos muy finos, como la inmunohistología sobre biopsia o impresión conjuntival para detectar signos de inflamación, se pueden encontrar importantes infiltrados inflamatorios de la conjuntiva (20) e incluso del trabeculum, sobretodo después de varios años de tratamiento o en caso de multiterapias (20,21). Gracias a las citologías de impresión conjuntivales, se han detectado igualmente reacciones citotóxicas (16,22), anomalías inflamatorias (23) o una producción local de radicales libres del oxígeno (24) en cerca de dos tercios de pacientes glaucomatosos tratados a largo plazo y/o multitratados (fig. 6). Pocos estudios se han llevado a cabo en el hombre para comparar la toxicidad de los colirios con y sin conservante. Todos tienden sin embargo a probar que el colirio antiglaucomatoso sin su conservante es significativamente menos tóxico que la forma con conservante (25,26). Un gran estudio epidemiológico que investigaba las anomalías clínicas de la superficie ocular en los pacientes glaucomatosos tratados a largo plazo ha confirmado su alta frecuencia general, su frecuencia significativamente más baja en caso de tratamiento sin conservante y su disminución altamente significativa al pasar de un tratamiento con conservante a su homólogo sin conservante (15). Estos resultados confirman todo un conjunto de datos experimentales sobre cultivos celulares

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Figura 6: Citología de impresión. A: En un ojo sano, pocas células inflamatorias (en verde). B: En un ojo glaucomatoso, densos infiltrados inflamatorios.

(27) o sobre modelos de cirugía en animales, ampliamente a favor de las formas sin conservante (28). No obstante, es necesario recordar que existen auténticas alergias a los principios activos, más frecuentes con los derivados de la adrenalina o de la pilocarpina que con los betabloqueantes y que ciertos colirios como la adrenalina presentan una toxicidad propia, independiente del conservante, aun cuando éste probablemente la amplifique. 4.7. Los conservantes Los conservantes son sustancias antisépticas asociadas al principio activo de los colirios para retrasar la contaminación después de la apertura del frasco. Aunque utilizados a bajas concentraciones, los conservantes no son anodinos, ni para el medicamento, cuyas características químicas o estabilidad pueden modificar, ni para la superficie ocular. Todos los conservantes muestran un grado significativo de toxicidad, señalado desde hace mucho tiempo (desde 1941 para el cloruro de benzalconio). Son, sin embargo, frecuentemente ignorados, hasta el punto de que las fichas técnicas de los medicamentos no siempre mencionan la concentración, aunque ésta sea determinante para sustancias cuyo poder irritativo es dosis-dependiente. Las dos grandes clases de conservantes son los derivados mercuriales y los amonios cuaternarios. Secundariamente están la clorhexidina, el parahidroxibenzoato de metilo (paraben) o los derivados alcohólicos (tabla 2). Los derivados mercuriales, frecuentemente utilizados en los colirios más antiguos, están siendo progresivamente abandonados debido a una frecuencia mayor de alergias y sobretodo de problemas ecológicos ligados a la industria del mercurio. El cloruro de benzalconio entra en la composición de la casi totalidad de los colirios antiglaucomatosos, a una concentración que varía

entre 0,004 y 0,02%. Es una molécula tóxica no solamente para los gérmenes contra los que está encargado de luchar, sino también para la superficie ocular (31,32). Es directamente citotóxico para las células epiteliales, incluso a muy baja concentración (la de los colirios actualmente comercializados), pero posee igualmente propiedades surfactantes, por las que disuelve la fase lipídica de la película lagrimal e induce pues una sequedad ocular cualitativa. La utilización de productos con conservantes en las sequedades oculares induce una pérdida suplementaria de células secretoras de moco y amplifica la reacción inflamatoria local (33). A una concentración tan débil como 0,004%, reduce significativamente el tiempo de rotura lagrimal. Al 0,005%, provoca una toxicidad directa en las células superficiales, con erosiones epiteliales (32) ¡A una concentración de 0,007%, el tiempo necesario para producir la lisis del 50% de las células de un cultivo de epitelio conjuntival no es más que 90 a 100 segundos (34)! A una concentración de 0,01%, que es la de la mayoría de los colirios, el cloruro de benzalconio altera de manera importante el epitelio (35), provoca Tabla 2. Principales conservantes AMONIO CUATERNARIO • Cloruro de benzalconio • Cetrimida AMIDINAS • Digluconato de clorhexidina ALCOHOLES • Clorobutanol DERIVADOS MERCURIALES • Sales de fenilmercurio QUELANTES DEL CALCIO (potenciadores de los amonios cuaternarios) • EDTA

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una destrucción de las células productoras de moco (36), estimula la infiltración del limbo y de la conjuntiva por células inflamatorias y, al 0,02%, retrasa la cicatrización corneal. Por vía intracamerular o en instilación a una concentración de 0,1%, destruye el endotelio y causa un edema corneal irreversible (37). Esto ha sido observado igualmente en clínica en las instilaciones múltiples en los pacientes que presentan úlceras corneales. En animales, a concentraciones aún mayores (1 a 2%), el benzalconio destruye totalmente el segmento anterior en menos de una semana (30). En el hombre, la toxicidad del benzalconio tiene el riesgo de verse potenciada por el uso de lentes de contacto, especialmente de HEMA, material por el que posee una fuerte afinidad. Perfectamente conocida desde hace tiempo, la citotoxicidad del cloruro de benzalconio ha sido sin embargo usada voluntariamente para mejorar la penetración del principio activo en la cámara anterior. Aunque en un plano farmacocinético sea cierto que la presencia de benzalconio tiene un efecto positivo en la penetración del producto, los estudios de eficacia de los colirios antiglaucomatosos que comparan las formas con y sin conservante han concluido sin embargo la ausencia de diferencia significativa (25,38). El temor a una menor eficacia de los colirios antiglaucomatosos sin benzalconio no parece pues fundada (fig. 7). 5. CONCLUSIÓN En resumen, la toxicología ocular vive un profundo desarrollo, tanto en el plano fisiopatológico como en el terapéutico. Un mejor conocimiento de los mecanismos de la alergia medicamentosa, la puesta en evidencia de efectos

tóxicos, a veces muy discretos pero susceptibles de provocar complicaciones tardías graves, y sobretodo el desarrollo progresivo de colirios sin conservante son progresos innegables en un campo hasta ahora marginado a algunos casos de alergia de contacto. La utilización de colirios realmente no tóxicos se ha convertido en una tendencia farmacológica esencial, especialmente con el desarrollo de moléculas cada vez más eficaces, susceptibles de ser instiladas durante años sobre superficies oculares muy sensibles, pero también temiblemente reactivas. BIBLIOGRAFÍA 1. Bernauer W. Ocular surface problems following topical medication. Klin Monatsbl Augenheilkd 2002; 219: 240-2. 2. Wilson FM. Adverse external ocular effects of topical ophthalmic medications. Surv Ophthalmol 1979; 24: 57-88. 3. Bartlett JD, Jaanus SD. Clinical Ocular Pharmacology. Washington, Elsevier, 1995. 4. Kennedy RE, Roca PD, Landers PH. Atypical band keratopathy in glaucomatous patients. Am J Ophthalmol 1971; 72: 917-22. 5. Anders N, Wollensak J. Ocular pseudopemphigoid after topical drug administration. Klin Monatsbl Augenheilkd 1994; 205: 61-4. 6. Rosenwasser GOD. Complications of topical ocular anesthetics. Int Ophthalmol Clin 1989; 29: 153-8. 7. Pouliquen Y, Beaumont CC. Anesthésiques de contact et cornée. Un perpétuel danger malgré les mises en garde réitérées. Bull Soc Ophtalmol 1980; 80: 6-7. 8. Palkanis VA, Wolbarscht ML, Landers MB. Phenylephrineinduced anterior chamber hypoxia. Ann Ophthalmol 1988; 20: 267-70.

Figura 7: Toxicidad por cloruro de benzalconio. A: Línea celular conjuntival en condiciones normales de cultivo. B: Las mismas células 15 minutos después de contacto con cloruro de benzalconio 0,01%.

Capítulo 11.

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Patología yatrogénica de la conjuntiva y de la córnea

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