PAUTAS DE DOSIFICACIÓN DE FARMACOS SEGÚN EL TIPO DE DIALISIS

Alberto Tejedor

LA INSUFICIENCIA RENAL OBLIGA A AJUSTAR LAS DOSIS DE LOS FARMACOS USADOS FÁRMACOS DE ESTRECHO MARGEN TERAPÉUTICO Insuficiencia Renal

Altera la FK -AT Arítmicos Digoxina

Acumulación de ciertos fármacos

- AT Bióticos Aminoglucósidos, Glicopéptidos Ajuste dosificación - AT Convulsivantes Fenitoina, Carbamacepina, Ácido Valproico Técnicas de depuración extrarrenal.

¿REDUCIR LA DOSIS? ¿AUMENTAR LA DOSIS?

-AT Neoplásicos Añaden una 3ª vía metabólica Metotrexato Clearance = Cl Renal + Cl NoRenal + Cl ExtraRenal

-AT Rechazo Ciclosporina, Tacrolimus

¿EN QUE ME DEBO FIJAR PARA SABER SI TENGO QUE REDUCIR LA DOSIS DE UN FARMACO EN INSUFICIENCIA RENAL?

1 En si es de excreción renal 2 En (el alargamiento de) la vida media

FK

3 En el volumen de distribución 4 En la unión a proteínas 5 En el peso molécular

¿EN QUE ME DEBO FIJAR PARA SABER SI TENGO QUE REDUCIR LA DOSIS DE UN FARMACO EN INSUFICIENCIA RENAL?

1 En si es de excreción renal 2 En (el alargamiento de) la vida media

FKt

1/2f

t1/2 aumenta… 3 En el volumen de distribución = 0.693 x Vd Cl +Cl NR 4 REn la unión a proteínas …si Cl R>>Cl NR al reducirse Cl R

5 En el peso molécular

% Excreción renal (CL R / CL Total) > 70% A mayor t1/2, mayor acumulación, y mayor reducción necesaria.

OK, TENGO QUE REDUCIR LA DOSIS ¿COMO LO HAGO?

1 ¿Ajustar la dosis de inicio?

2 Ajustar las dosis de mantenimiento

¿AJUSTAR LA DOSIS DE INICIO?

1

En general, la dosis inicial es la misma. ¡Siempre puedo salir del paso el primer día!

2

La dosis de inicio solo es necesario ajustarla: Cuando la t1/2 en Insuficiencia Renal es muy, muy larga Cuando se producen cambios muy grandes en el Vd, en un fármaco con un Vd basal pequeño (1

70 kg.

40 l.

14 l.

1

0.6

0.2

Vd Total = Vd . Peso = f% . Dosis / [F]p

3 l.

0.04

¿COMO INTERPRETO LOS VALORES DEL Vd?

< 0.7 l/kg

Vd

> 0.7 l/kg

Va a llegar al filtro una proporción importante del total.

No se va a eliminar o va tardar mucho. Muy unido a tejidos, grasa…

Se dializará o no según otros parámetros (UaP, PM, tecnica).

No se dializa. No hay que suplementarlo

Si < 0.2, y se dializa, se elimina “en un solo paso”

Si es un tóxico a eliminar… ¡¡paciencia!! (Si >2, ni Job)

OK, EL Vd < 0.7 ¿SE VA A ELIMINAR EL FÁRMACO CON LA DIÁLISIS?

Vd

< 0.7 l/kg

> 0.7 l/kg

Es posible que se dialice depende de su UaP

80%

La cantidad dializada es despreciable No se dializa. No hay que suplementarlo

La cantidad dializada es despreciable No se dializa. No hay que suplementarlo. Si la excreción era Renal, la t1/2 estará alargada, y requerirá ajuste de dosis a la baja.

OK, EL Vd < 0.7 Y LA UNION A PROTEINAS ES 50, 10-50, < 10 Algunas dan recomendaciones para HDI, DP, HFVVC. Por último,algunas dan factores, u ofrecen nomogramas. Y sobre todo, el número y tipo de fármacos listado varía mucho de una tabla a otra.

RECURSOS DISPONIBLES PARA AJUSTAR LAS DOSIS DE LOS FARMACOS USADOS EN INSUFICIENCIA RENAL, DIALISIS Y TECNICAS CONTINUAS

AMICACINA DIGOXINA LAMOTRIGINA TEICOPLANINA

BASES DE DATOS:

eDrugsRenal HBD

BMC Software Bloomberg University (John Hopkins University (requiere HandBase) 595 Fármacos, se pueden editar, añadir fármacos y exportar Freeware, open

BASES DE DATOS:

BASES DE DATOS:

GlobalRPh.com David F. McAuley, PharmD, R Ph 630 Fármacos, no se pueden editar, en su mayoría antibióticos Contiene una gran variedad de calculadoras médicas de acceso gratuito

http://www.gobalirph.com/index.htm

BASES DE DATOS:

BASES DE DATOS:

KidneyCalc Drug Database

Mc Cormack Actualizado a 1/3/2012 Canadian Pharmacists Association. Therapeutic Choices, 5th edition Canada 2007 Más de 500 fármacos con ajuste de dosis e intervalo en función del FG

0.79 euros

BASES DE DATOS:

Drug Prescribing in Renal FailureDosing Guidelines for Adults and Children

Aronoff, Bennett, Berns, Brier et al American College of Physicians, 2007 (5ª ed) Más de 1000 fármacos y sus dosis en adultos, y 500 fármacos y sus formulaciones pediátricas. 34 US$

BASES DE DATOS:

Drug Prescribing in Renal FailureDosing Guidelines for Adults and Children

Skyscape Aronoff, Bennett, Berns, Brier et al (5ª ed) 630 Fármacos, no se pueden editar, ni se pueden añadir 34 US$ para Windows mobile 55 US$ para iPhone

http://www.skyscape.com/estore/ProductDetail.aspx?ProductId=2296

BASES DE DATOS:

RECURSOS DISPONIBLES PARA AJUSTAR LAS DOSIS DE LOS FARMACOS USADOS EN INSUFICIENCIA RENAL, DIALISIS Y TECNICAS CONTINUAS

RECURSOS EN PAPEL: LIBROS MONOGRÁFICOS TABLAS EN CAPITULOS DE LIBROS AMICACINA DIGOXINA LAMOTRIGINA TEICOPLANINA

RECURSOS EN PAPEL:

La única monografía en español. No se ha reeditado. (1976)

Primera revisión exhaustiva del ajuste de dosis en Insuficiencia Renal. (1991)

Contiene tablas muy rudimentarias (acababa de salir al mercado la Ampicilina, y lo más avanzado en hipocolesterolemiantes era el clofibrato), aunque presenta algunos datos inestimables sobre concentraciones de fármacos en los líquidos de diálisis.

Presenta 1241 fármacos. De ellos, da la FK completa en el 65%, incompleta en el 21%, y no hay datos en el 14%.

Si lo tenéis, no lo tiréis.

57% son de excreción renal. No hay datos –o son incompletos- sobre la via de eliminación del 20%. Faltan datos de unión a proteínas en el 41%. Se dan datos contrastados de ajuste de dosis en IR en el 27%, datos de eliminación por HD en el 27.5%, en DP en el 22.6% y en CRRT en el 15%.

RECURSOS EN PAPEL:

Contiene un capítulo dedicado al ajuste de dosis de fármacos en IR:

“Utilización de fármacos en hemodiálisis y en técnicas de depuración extrarrenal contínua” E Junco, C Sanz, G Torres y A Tejedor

Aporta una tabla con ajustes de dosis según ClCr en 116 fármacos de uso común. Da una 2ª tabla interesante en la que se define un “factor de multiplicación” para dosificar en técnicas contínuas. Dicha información solo está disponible para 42 fármacos.

Ed JIMS, 2006

RECURSOS EN PAPEL:

Contiene el mejor capítulo de revisión escrito en castellano sobre dosificación de fármacos en IR y técnicas de depuración extrarrenal, con muchos de los conceptos actuales utilizados por Aronoff:

“MANEJO DE MEDICAMENTOS EN LOS ENFERMOS RENALES” R Pérez García.

Estudia 102 fármacos de los que presenta la información agrupada en dos tablas: - En la primera se dan valores FK útiles para predecir requerimientos de reducción de dosis en IR o suplementación en HD/CRRT Son datos además muy útiles para los programas de simulación farmacocinética que se presentan más adelante. -En la segunda se dan recomendaciones específicas de dosis por FG residual y se sugieren suplementaciones para tecnicas extrarrenales intermitentes. Ed Panamericana 2009

RECURSOS EN PAPEL:

RECURSOS EN PAPEL:

RECURSOS EN PAPEL:

Contiene el capítulo más extenso y completo escrito en inglés dentro de un libre de Nefrología general sobre ajuste de fármacos en IR, Diálisis y Técnicas Continuas:

“Drug Dosing in Dialysis Patients”

GR Aronoff, ME Brier, KM Erbeck, R Ouseph

Fue el ensayo general de Aronoff antes de escribir su monografía. Revisa 400 fármacos en una tabla que combina los principales parámetros FK con las recomendaciones de dosificación en IR, HD, DP y Técnicas continuas.

Ed Saunders, 2000

RECURSOS EN PAPEL:

PERO ¿Y SI LAS TABLAS NO SON SUFICIENTES…?

…porque el fármaco no figura en ellas …porque la info que figura no es la que necesitamos …porque el rango obtenido es demasiado vago …porque se dan circunstancias especiales: técnica de depuración inhabitual o cambiante elevado riesgo de dosificar en exceso o en defecto interacciones farmacológicas FK o FD alteradas de modo impredecible

PERO ¿Y SI LAS TABLAS NO SON SUFICIENTES…?

Enteral fluconazole population pharmacokinetics in patients in the surgical intensive care unit. Rajagopalan P et al Pharmacotherapy. 2003 May;23(5):592-602.

Imipenem levels are not predictable in the critically ill patient. Belzberg H et al. J Trauma. 2004 Jan; 56(1):111-7

PERO ¿Y SI LAS TABLAS NO SON SUFICIENTES…?

En estas circunstancias los fármacos se dividen en :  Los que se pueden medir fácilmente en plasma/suero/sangre/dializado SERVICIO DE BIOQUIMICA DE TU HOSPITAL

 Los que no se pueden medir facilmente UNIDAD DE ANALISIS QUIMICO: Iº de Toxicologia Facultad de Farmacia Laboratorio/Plataforma de Referencia Laboratorio Farmacéutico

PERO ¿Y SI LAS TABLAS NO SON SUFICIENTES…?

Los que no se pueden medir facilmente Obtener medición externa de niveles del farmaco/metabolitos Obtener de ellos los parametros FK requeridos

UTILIZACIÓN PRACTICA DE LA DETERMINACION DE NIVELES DE FARMACOS EN INSUFICIENCIA RENAL Y DEPURACION EXTRARRENAL

Si se tiene acceso al líquido de diálisis (técnicas continuas), medir la concentración del fármaco y el volumen filtrado, y reponer diariamente las pérdidas. Si la pérdida es > 25% de lo administrado, es relevante. Pérdida = CuF . VuF

UTILIZACIÓN PRACTICA DE LA DETERMINACION DE NIVELES DE FARMACOS EN INSUFICIENCIA RENAL Y DEPURACION EXTRARRENAL

Si se puede medir la concentración del fármaco en el plasma pero no en el liquido, pueden estimarse las pérdidas si se conoce el coeficiente de cribado (SC) de la membrana para ese fármaco.

Pérdida = CP . SC . VuF Habitualmente es más sencillo usar determinaciones secuenciales de la CP y obtener los ajustes de dosis con programas farmacocinéticos adecuados.

CASO 1 PROBLEMA DE AJUSTE DE DOSIS Insuficiencia renal aguda en un niño Paulo A. Cáceres Guido Hospital de Pediatría Garrahan Buenos Aires

• Paciente de 2 meses de edad y 3 kg de peso • Internado en UCI Garrahan para corrección de ATRV • Insuficiencia Renal ANOMALíA TOTAL DEL RETORNO VENOSO

Normal

ATRV

• Creatinina plasmática: 2.07 -> 1.60 -> 0.9 mg/dl • Cultivo positivos de Catéter y Sangre Periférica (Acinetobacter y Flavobacterium) • Sildenafil • Digoxina • Midazolam • Fentanilo • Cloruro de Ca • Cloruro de K • Furosemida • Hidroclorotiazida • Espironolactona • Dobutamina • Ciprofloxacina • Amikacina

• Grave estado general • Afebril • ARM • Hemodinamicamente labil, parcialmente compensado

AMIKACINA:

PICO DESEADO: 30 µg/ml VALLE DESEADO: 8 µg/ml

Dosis normal: 22.5 mg / 8h

Dosis ajustada: 22.5 mg / 48

HISTORIA INTERVENCIONES FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: AMIKACINA • día 0: HMCultivo positivo • días 1 a 4: DOSIS: 22.5mg/12hs. • día 4: HMCultivo positivo. Consulta y dosaje urgente • día 5: : NIVELES 2 horas post infusión. pico (10) y valle (4)

AMIKACINA:

PICO DESEADO: 30 µg/ml VALLE DESEADO: 8 µg/ml

HISTORIA INTERVENCIONES FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: AMIKACINA • día 0: HMCultivo positivo • días 1 a 4: DOSIS: 22.5mg/12hs. • día 4: HMCultivo positivo. Consulta y dosaje urgente • día 5: : NIVELES 2 horas post infusión. pico (10) y valle (4) • día 5: NUEVA DOSIS 60mg/12hs. • días 6 a 14: se mantiene dosis • día 11: HMCultivo negativo • día 14: NIVELES pico (28) y valle (13) •días 14 a 21: se ajusta a 40 mg/kg/día c/24hs.

PharmaCalc Version 1.0, November 1997 This is a pharmacokinetic simulation program which is as easy to use as a pocket calculator. PharmaCalc is FreeWare.

http://www.pharma.ethz.ch/institute_groups/biopharmacy/teaching/pharma_calc

CASO 2 PROBLEMA DE EFECTO DESCONOCIDO DE LA DIALISIS SOBRE UN FARMACO Dosificar Sorafenib en diálisis Alberto Tejedor Patrocinio Rodriguez-Benitez Rosa Melero

ES : Chemotherapy Drugs (ES) : Sorafenib MedicinasSORAFENIB de QuimioterapiaEN

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INSUFICIENCIA RENAL

A patient with metastatic renal carcinoma was treated with 200 mg bid sorafenib for Sorafenib about 6 months, showing stable disease during this time. The patient was also treated Nombre comercial: with hemodialysis three timesNexavar a week. As the patient now experienced progressive genérico: Sorafenib disease,Nombre the question arose whether or not it may be possible to increase the dose of sorafenib. In order to investigate the risk of accumulation of sorafenib and/or its active metabolites M-2, M-4 and M-5 under hemodialysis conditions in this patient, 15 plasma Tipo de fármaco: samples were collected as follows. sorafenib es un fármaco de terapia dirigida. sorafenib está clasificado como inhibidor de la tirosina quinasa, inhibidor de la angiogénesis o antiangiogénico, inhibidor del factor the patient still received 200(VEGF). mg bid sorafenib, one sample was collected justabajo deWhile crecimiento endotelial vascular (Para obtener más detalles, vea más starting hemodialysis and another sample directly at the end of hemodialysis la before sección "Cómothe actúa este sorafenib"). (Day 0). Immediately thereafter the next 200 mg dose of sorafenib was given. Further samples were collected at 1, 2, 4, 6, 6.5 and 8 hours after dosing. On the next day the Para quéstarted se utiliza sorafenib: patient to receive 400 mg bid sorafenib. One week later the same sampling schedule was before afterrenales hemodialysis and during the first dose interval Tratamiento de applied carcinoma de and células avanzado thereafter. Nota: si se ha aprobado un fármaco para un uso, los médicos pueden decidir utilizar este mismo fármaco para tratar otros problemas, si creen que podría ser útil. The following plasma concentrations of sorafenib and its metabolites M-2 (BAY 673472), M-4 (BAY 43-9007), and M-5 (BAY 68-7769) were determined.

Table 1:

Plasma concentrations of sorafenib and its metabolites M-2 (BAY 67-3472), M-4 (BAY 43-9007), and M-5 (BAY 68-7769) [mg/L]

Sample

Clock time

Sorafenib

M-2

M-4

M-5

0.098 0.128 0.160 0.082 0.084 0.068 0.091 0.050

0.125 0.161 0.177 0.104 0.108 0.092 0.118 0.069

0.110 0.149 0.315 0.305 0.116 0.142 0.131

0.152 0.192 0.348 0.371 0.169 0.207 0.174

Dose: 200 mg bid (Day 0) Before HD

After HD

0h 1h 2h 4h 6h 6.5 h 8h

09:00 13:00 14:00 15:00 17:00 19:00 19:30 21:00

4.90 5.34 6.83 4.23 4.35 3.47 4.87 2.20

0.573 0.632 0.758 0.503 0.521 0.480 0.587 0.346

Dose: 400 mg bid (Day 10) Before HD

After HD

0h 1h 2h 4h 6h 8h

09:05 13:10 14:15 15:00 17:00 19:00 21:00

4.05 5.38 10.1 9.95 4.63 5.56 5.22

0.661 0.783 1.45 1.53 0.710 0.830 0.753

Eight pharmacokinetic (PK) functions which will simplify routine pharmacokinetic calculations in Microsoft Excel worksheets: Cmax, tmax, ElimRateConstant, Half_life AUC0_t, AUC0_inf, AUMC0_t AUMC0_inf,. These eight PK Functions allow users to perform PK calculations on any Microsoft Excel worksheet. Users don’t have to remember the mathematical formulae used to calculate these values and hence calculations will be less error-prone. In addition, since Microsoft Excel performs dynamic recalculation, users will get immediate feedback of results, providing efficient use of computer equipment and overall time savings.

Table 2: Pharmacokinetic parameters of sorafenib and its metabolites M-2 (BAY 67-3472), M-4 (BAY 43-9007), and M-5 (BAY 68-7769) after hemodialysis

Parameter

Sorafenib

200mg bid Cmax AUC(0-8)

[mg*h/L]

Cmax

[mg/L]

tmax

[h]

Tmax 35.0

[mg*h/L]

Cte eliminacion 6.83 AUC 0_t

0,09 35,40

1.0 AUC =_inf

59,57

Tmax Cmax

[mg/L]

tmax

[h]

1 7,61

Cmax 52.6

M-4

M-5

4.29

0.721

0.907

0.758

0.160

0.177

1.0

1.0

1.0

7.87

1.46

1.90

1.53

0.315

0.371

2.0

1.0

2.0

Dose: 200 mg bid (Day 0) 6,83

Half life

400mg bid AUC(0-8)

M-2

Dose: 400 mg bid (Day 10) 10,1 1

Half life 10.1 Cte eliminacion

12,54

AUC 0_t1.0

53,32

AUC =_inf

147,75

0,06

Farmacocinética del Sorafenib 12 10 mg/L

8

DIALISIS

200 mg bid (Day 0)

6

400 mg bid (Day 10)

4 2

dosis

0 8:30 10:30 12:30 14:30 16:30 18:30 20:30 22:30 Tiempo (horas)

SUMMARY

The results for both AUC(0-8) and Cmax are well comparable with those observed in subjects with normal renal function. Comparing the AUC(0-8) values for each compound with the sum of AUC(0-8) values from all four compounds, the AUC(08) of sorafenib represents 86% of the sum, the AUC(0-8) of M-2 10%, the AUC(08) of M-4 2%, and the AUC(0-8) of M-5 also 2%, respectively, following 200 mg bid sorafenib. Similar results were observed following 400 mg bid sorafenib with 82%, 12%, 2%, and 3%, respectively.

In conclusion, there are no indications towards a distinct accumulation of sorafenib or its metabolites in this patient independent of the dose administered.