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45.401

¿Por qué aumentan las fosfatasas alcalinas? J. Sánchez Rodríguez, E. Soriano Suárez, R. Girona Bastús, P. Pérez Muñoz y C. Viñets Gelada

– Precipitación del fosfato cálcico en los huesos. – Absorción de fosfatos por el intestino. – Síntesis de proteínas hísticas e hidrólisis de los ésteres fosfáticos del riñón y el hígado. En el suero humano existen las isoenzimas ósea, hepática, intestinal, placentaria, renal y leucocitaria (fosfatasa alcalina granulocítica)1-3. En condiciones normales y en ausencia de embarazo, se producen casi por partes iguales del sistema hepatobiliar y del sistema óseo. Algunos tumores pueden producir una isoenzima igual o similar a la placentaria (isoenzima de Regan)2,4-8, y TABLA

1

Valores normales de fosfatasas alcalinas en nuestro medio

Edad

Valor (U/l)

1 día

< 600

2-5 días

< 553

6 días-6 meses

< 1.076

7 meses-1 año

< 1.107

2-3 años

< 673

4-6 años

< 644

7-12 años

< 720

otros similar a la intestinal9-11. Será primordial localizar el origen de la hiperfosfatasemia para poder establecer el diagnóstico diferencial, ya que puede ser el primer hallazgo de patologías graves9. Disponemos de varios métodos para determinar las distintas isoenzimas, que aprovechan sus diferentes propiedades para identificarlas: la isoenzima hepática es termoestable y resiste el efecto de la urea, al contrario de lo que ocurre con la de origen óseo. La fracción ósea es termolábil. También la isoenzima placentaria y la tumoral son termoestables. La electroforesis suele ser el método más usado. Los valores normales de FA sanguínea en nuestro medio, con la muestra a 37 oC, se muestran en la tabla 1.

Etiología

Existen numerosas causas responsables de un incremento de la fosfatasemia. Expondremos las más habituales. Fisiológicas Edad. Durante el período de crecimiento las elevaciones deben considerarse normales hasta 3-4 veces por encima del valor de referencia. Este incremento es debido a la actividad osteoblástica en el hueso. En mayores de 60 años, elevaciones de la fracción ósea hasta el 30% pueden considerarse normales y se deben al proceso de involución ósea. Embarazo. Principalmente durante el tercer trimestre, la isoenzima responsable del aumento es de origen placentario.

ABS Girona-4. Girona. España.

13-17 años < 448

Varón

< 936

Correspondencia: Jesús Sánchez Rodríguez. C/ Roques Altes, 11, 3.o. 17007 Girona. España.

Mujer

< 240

Correo electrónico: [email protected]

Varón

< 270

> 18 años

109

LECTURA RÁPIDA

Introducción ▼

En el suero humano existen las isoenzimas ósea, hepática, intestinal, placentaria, renal y leucocitaria. En condiciones normales y en ausencia de embarazo, se producen casi por partes iguales del sistema hepatobiliar y del sistema óseo. Será primordial localizar el origen de la hiperfosfatasemia para poder establecer el diagnóstico diferencial, ya que puede ser el primer hallazgo de patologías graves. ■

Etiología ▼

Existen numerosas causas responsables de un incremento de la fosfatasemia. • Fisiológicas Edad Durante el período de crecimiento las elevaciones deben considerarse normales hasta 3-4 veces por encima del valor de referencia. ▲

Mujer

▲ ▲

Por muchas y variadas causas el hallazgo de una hiperfosfatasemia en una analítica es relativamente frecuente, y su trascendencia, muy variable. Suele ser el médico de atención primaria quien detecta y habitualmente diagnostica la causa. Por ello es conveniente conocer sus posibles orígenes. Las fosfatasas alcalinas (FA) son un grupo de enzimas situadas en la membrana celular que intervienen a diferentes niveles en situación fisiológica:

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TABLA

2 ▲ ▲

LECTURA RÁPIDA

Embarazo Principalmente durante el tercer trimestre. Hiperfosfatasemia benigna familiar. Aumento persistente de las FA en miembros de una misma familia en ausencia de patología o causa clara de hiperfosfatasemia. • Óseas Fracturas, tumores primarios y metastásicos, osteomielitis, enfermedad de Paget, osteomalacia, hiperparatiroidismo primario y secundario. • Neoplásicas Algunos tumores pueden producir isoenzimas tumorales: pulmonar, testicular (seminoma), ovárico (tumores mucinosos y mesonéfricos), prostático, laríngeo, pancreático, colon/recto, gástrico y linfoma intestinal. ■ Enfoque diagnóstico y actuación ▼

Una vez descartadas las causas fisiológicas y las más evidentes del aumento (fracturas, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto pulmonar), repetiremos la determinación analítica pasadas 3 semanas.

Causas de hiperfosfatasemia de origen hepático

Causas extrahepáticas

Causas intrahepáticas

Coledocolitiasis

Colestasis familiar:

Estenosis biliares postoperatorias

Síndrome de Alagille

Colangiocarcinoma

Enfermedad de Byler

Colangitis esclerosante primaria y secundaria

Síndrome de Aagenaes

Enfermedades pancreáticas

Colestasis neonatal

Neoplasia

Virus (rubéola, CMV, VHS)

Pancreatitis crónica

Toxoplasma gondii

Tumores ampulares

Enfermedades metabólicas (déficit de alfa-1-antitripsina, galactosemia, etc.)

Quistes del colédoco

Hepatopatías

Divertículo duodenal periampular

Cirrosis

Hemobilia

Cirrosis biliar primaria

Metástasis sobre hilio hepático

Hepatitis viral

Infecciones

Hepatitis alcohólica

Tuberculosis

Tumores primarios o metastásicos

Áscaris

Colangitis esclerosante primaria

Cándidas

Nutrición parenteral total Infecciones y sepsis Colestasis intrahepática del embarazo Colestasis intrahepática benigna recurrente Ductopenia idiopática del adulto Miscelánea (amiloidosis, sarcoidosis, trasplante hepático, Hodking)

Hiperfosfatasemia benigna familiar. Aumento persistente de las FA en miembros de una misma familia en ausencia de patología o causa clara de hiperfosfatasemia. Es poco frecuente y de naturaleza hereditaria (autosómica dominante). El aumento puede ser TABLA

3

Otros datos analíticos en diagnóstico diferencial de hiperfosfatasemia de origen óseo Paget OSMA

▲

HPTP

HPTS Tumor

No↑ No↑

Sangre Ca

N

↓

↑

P

N

↓

↑

Ca

↑

↓

P

N

↓

↑

↑

N

N

↑

N

No↑

↓

N

N

No↑

↑

↑

Orina

Hidroxiprolina orina

OSMA: osteomalacia; HPTP: hiperparatiroidismo primario; HPTS: hiperparatiroidismo secundario; Ca: calcio; P: fósforo; N: normal; ↑ : aumento, y : ↓ disminución.

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ocasionado tanto por la fracción ósea como por la intestinal12-15. Hepáticas Se resumen en la tabla 216. Óseas Fracturas, tumores primarios y metastásicos, osteomielitis, enfermedad de Paget, osteomalacia, hiperparatiroidismo primario y secundario. Los hallazgos analíticos, tanto en sangre como en orina, de estas entidades clínicas se señalan en la tabla 3. Fosfatasa alcalina granulocitaria Se resumen en la tabla 4. Neoplásicas Algunos tumores pueden producir isoenzimas tumorales: pulmonar, testicular (seminoma), ovárico (tumores mucinosos y mesonéfricos)5, prostático, laríngeo, pancreático, colon/recto, gástrico y linfoma intestinal2-4,10,11. 110

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TABLA

4

Etiologías de aumento de fosfatasas alcalinas granulocitarias

TABLA

5

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Otras causas de hiperfosfatasemia

▲ ▲

Aplasia medular

Mecanismo de acción

Etiología

Mielofibrosis idiopática

Invasión hepática

Leucemia Linfoma Sarcoidosis

Invasión ósea

Mieloma Gammapatía monoclonal Sarcoidosis

Hígado congestivo

Infarto agudo de miocardio Insuficiencia cardíaca congestiva Infarto pulmonar

Brote blástico de LMC Policitemia vera Leucemias agudas Enfermedad de Hodking Tricoleucemias Urticarias Infecciones (reacción leucemoide) Neoplasias

Hiperparatiroidismo secundario

Insuficiencia renal crónica

Embarazo Progestágenos Glucocorticoides LMC: leucemia mieloide crónica.

Miscelánea Los más importantes se presentan en la tabla 5.

Enfoque diagnóstico y actuación

Tras el hallazgo casual de hiperfosfatasemia, y una vez descartadas las causas fisiológicas y las más evidentes del aumento (fracturas, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto pulmonar), repetiremos la determinación analítica pasadas 3 semanas. Paralelamente haremos hincapié en la historia clínica y la exploración física. TABLA

6

Se realizará una historia clínica detallada, investigando especialmente: sospecha de gestación, toma de medicamentos y/o tóxicos (tabla 6), presencia de fiebre, astenia, anorexia, dolores óseos, alteraciones digestivas, respiratorias, genitourinarias, y síntomas paraneoplásicos. De igual manera es importante recoger los antecedentes personales, caso de hábitos tóxicos, ritmo deposicional, existencia de metrorragias, y antecedentes patológicos como hepatopatía, dislipemia, fracturas óseas, enfermedad intestinal, nefropatía, cardiopatía, enfermedades neoplásicas, prostatismo, patología genital masculina y femenina. La exploración física será similar a la exploración habitual, pero se pondrá especial atención a signos de hepatopatía, hepatosplenomegalia, dolores óseos, deformida-

Fármacos potencialmente causantes de hiperfosfatasemia Eritromicina

Levodopa

Papaverina

Albumina

Etilfenacemida

Lincomicina

Pemolina

Alopurinol

Felbamato

Mefenitoína

Penicilamina

Amitriptilina

Fenacetina

Mercaptopurina

Primidona

Amfotericina b

Fenazopiridina

Metildopa

Probenecid

Azatioprina

Fenilbutazona

Metotrexato

Procainamida

Carbamacepina

Fenitoína

Morfina

Propacetamol

Carbimazol

Fenobarbital

Nafarelina

Quinidina

Clorpromazina

Fenoximetilpenicilina

Nalidíxico, ácido

Retinol

Clorpropamida

Gentamicina

Nicotínico, ácido

Rifampicina

Clortetraciclina

Griseofulvina

Nitrofurantoína

Sulfametizol

Clotrimazol

Halofantrina

Novobiocina

Sulfametoxazol

Colchicina

Ibuprofeno

Orótico, ácido

Tacrina

Dextropropoxifeno

Imipramina

Oxacilina

Tetraciclina

Disulfiramo

Isoniazida

Oxifenbutazona

Tolbutamida

Docetaxel

Kanamicina

Oximetolona

Warfarina

Se realizará una historia clínica detallada, investigando especialmente: sospecha de gestación, toma de medicamentos y/o tóxicos, presencia de fiebre, astenia, anorexia, dolores óseos, alteraciones digestivas, respiratorias, genitourinarias, y síntomas paraneoplásicos. ▼

La exploración física será similar a la exploración habitual, pero se pondrá especial atención a signos de hepatopatía, hepatosplenomegalia, dolores óseos, deformidades, fracturas, adenopatías, signos de insuficiencia cardíaca, tacto rectal en varones, inspección genital masculina, revisión ginecológica en mujeres, y signos paraneoplásicos. En la segunda analítica sanguínea se debe incluir las isoenzimas de FA, hemograma, función hepática completa y función renal. ▲

Acetoheximida

LECTURA RÁPIDA

Tomada de http://pfarmals.portalfarma.com (web del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España).

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FIGURA

▲ ▲

1

LECTURA RÁPIDA

Algoritmo de actuación ante una hiperfosfatasemia.

Aumento de fosfatasas alcalinas asintomático

Anamnesis dirigida Exploración física Repetir analítica isoenzimas

Una vez obtenidas las isoenzimas se actuará según el diagnóstico de sospecha:

Iniciar estudio

• Origen hepático: completar analítica sanguínea (lipidograma, serologías para hepatitis), ecografía y/o tomografía axial computarizada. • Origen óseo: completar analítica sanguínea (calcio, fósforo, paratohormona, proteinograma). • Si la sospecha es de origen diferente y/o no hallamos etiología hepática u ósea deberemos pensar en otras causas ■

Patología hepática

Patología ósea

Otras causas

Véase tabla 2

Véase tabla 3

Véase tablas 4-6 y neoplasias

des, fracturas, adenopatías, signos de insuficiencia cardíaca, tacto rectal en varones, inspección genital masculina, revisión ginecológica en mujeres, y signos paraneoplásicos. En la segunda analítica sanguínea se debe incluir las isoenzimas de FA, hemograma, función hepática completa y función renal. Una vez obtenidas las isoenzimas y conocida la función hepática, se actuará según el diagnóstico de sospecha: – Origen hepático: completar analítica sanguínea (lipidograma, serologías para hepatitis), ecografía y/o tomografía axial computarizada. El aumento de gammaglutamil-transpeptidasa o 5-nucleotidasa establece el origen hepático por colestasis. – Origen óseo: completar analítica sanguínea (calcio, fósforo, paratohormona, proteinograma). En orina determinaremos calcio, fósforo, hidroxiprolina, 1,25-dihidroxivitamina D3, proteínas (incluida la proteína de Bence-Jones), radiografía y/o gammagrafía ósea. – Si la sospecha es de origen diferente y/o no hallamos etiología hepática u ósea (causas más frecuentes de hiperfosfatasemia), deberemos pensar en otras causas (neoplásicas, etc.).

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